CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Egistrozol, 1 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 1 mg anastrozolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 93 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Białe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane oznakowane „ANA” i „1” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Egistrozol jest wskazany w:

• leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora dla hormonu;

• leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora dla hormonu;

• leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora dla hormonu, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Egistrozol u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłymwieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie, raz na dobę.

U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecnośćreceptora dla hormonu, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Egistrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczającedane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

1

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby. Zalecasię zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Egistrozol jest przeznaczony do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Egistrozol jest przeciwwskazany:

• u pacjentek w okresie ciąży i karmienia piersią,

• u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Egistrozol nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. W przypadku wątpliwościdotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczenie stężenia hormonów:hormonu luteinizującego (ang. luteinizing hormone – LH), hormonu folikulotropowego (ang.follicle stimulating hormone – FSH) i estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie madanych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Egistrozol z analogamiLHRH.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny zproduktem leczniczym Egistrozol, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrzpunkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na gęstość mineralną kości

Egistrozol powoduje zmniejszenie stężeń estrogenów we krwi i może powodowaćzmniejszenie gęstości mineralnej kości. Dlatego u niektórych pacjentek może się zwiększyćryzyko złamań kości (patrz punkt 4.8).

Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny miećwykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należyregularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lubprofilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyćzastosowanie swoistych leków, np. bisfosfonianów, które mogą zahamować utratę substancjimineralnych spowodowaną przez stosowanie produktu leczniczego Egistrozol u pacjentek pomenopauzie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Egistrozol nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyćekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2). Podczas stosowania produktu leczniczego Egistrozol upacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachowaćostrożność (patrz punkt 4.2). Leczenie powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka uokreślonej pacjentki.

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Egistrozol nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niezwiększa się ekspozycja na anastrozol (GFR <30 ml/min., patrz punkt 5.2.). U pacjentek zciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy Egistrozol należy stosować ostrożnie(patrz punkt 4.2).

2

Dzieci i młodzież

Egistrozol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające danedotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Egistrozol nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniu zterapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nieustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenieestradiolu, produktu leczniczego Egistrozol nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonuwzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczącebezpieczeństwa u dzieci i młodzieży są niedostępne.

Nadwrażliwość na laktozę

Egistrozol zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Anastrozol hamuje in vitro aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne zfenazonem i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmufenazonu oraz R- i S-warfaryny, co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu leczniczegoEgistrozol z innymi produktami leczniczymi prawdopodobnie nie spowoduje klinicznie istotnychinterakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP.

Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane.Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP, nie ma wpływu nastężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP.

W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku nie stwierdzonowystępowania interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie Egistrozol i inne, często stosowaneprodukty lecznicze. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt

5.1).

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny zproduktem leczniczym Egistrozol, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrzpunkty 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych na temat stosowania anastrozolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Egistrozol jestprzeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Egistrozol w okresie karmienia piersią.Produkt Egistrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Wpływ stosowania anastrozolu na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Egistrozol nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U kobiet przyjmujących produkt leczniczy

3

Egistrozol może wystąpić osłabienie i senność. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należyzachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych, powprowadzeniu do obrotu lub raportów spontanicznych. Wyszczególnione kategorieczęstości występowania obliczono według działań niepożądanych zaobserwowanych wdużym badaniu 3 fazy (Anastrozole, Tamoxifen Alone or in Combination – ATAC),prowadzonym z udziałem 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi,leczonych uzupełniająco przez 5 lat (Egistrozol, tamoksyfen w monoterapii lub stosowanejednocześnie).

Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacjąukładów i narządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowanąnastępująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do

<1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Najczęściej

zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności,pokrzywka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie.

Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstościwystępowania

Działania niepożądane według SOC i częstości występowaniaZaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Anoreksja, hipercholesterolemia Niezbyt często Hiperkalcemia (z towarzyszącym zwiększeniem Stężenia parathormonu lub bez)

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Senność,

zespół cieśni nadgarstka*

Zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smaku i zaburzeń smaku)

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorącaZaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Biegunka, wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,

aminotransferazy alaninowej (AlAT) iaminotransferazy asparaginowej (AspAT) wsurowicy

Niezbyt często Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (gamma-GT) i stężenia bilirubiny w surowicy, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Często Przerzedzenie włosów (łysienie), reakcje alergiczne

Niezbyt często Pokrzywka

Rzadko Rumień wielopostaciowy, reakcje anafilaktoidalne,

zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadkiplamicy Henocha i Schönleina**

Bardzo rzadko Zespół Stevensa i Johnsona, obrzęk naczynioruchowy

4

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

tkanki łącznej

Bardzo często Bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów,

osteoporoza

Często Bóle kości Bóle mięśni

Niezbyt często Palec trzaskający

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Suchość pochwy, krwawienia z pochwy***

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

Bardzo często Osłabienie

* Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek przyjmującychanastrozol w trakcie badań klinicznych niż u tych przyjmujących tamoksyfen. Jednak większość tychzdarzeń występowała u pacjentek z możliwymi do zidentyfikowania czynnikami ryzyka tegoschorzenia.

** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha i Schönleina nie były obserwowane upacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako „rzadko” (> 0,01%,

<0,1%) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej.

*** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi,podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii wcześniejszej z hormonalnej na terapięanastrozolem. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia.

Poniższa tabela przedstawia częstość występowania określonych z góry zdarzeń niepożądanych wbadaniu ATAC, po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 68 miesięcy, niezależnie odzależności przyczynowej, zgłaszanych u pacjentek przyjmujących lek badany oraz w okresie do 14 dnipo zakończeniu przyjmowania leku badanego.

Tabela 2 Określone z góry działania niepożądane w badaniu ATAC

Działania niepożądane anastrozol (N=3 092) tamoksyfen (N=3 094)

Uderzenia gorąca 1 104 (35,7%) 1 264 (40,9%)Bóle i sztywność stawów 1 100 (35,6%) 911 (29,4%)Zaburzenia nastroju 597 (19,3%) 554 (17,9%)Zmęczenie/osłabienie 575 (18,6%) 544 (17,6%)Nudności i wymioty 393 (12,7%) 384 (12,4%)Złamania kości 315 (10,2%) 209 (6,8%)Złamania kręgosłupa, w okolicy biodrowej lub 133 (4,3%) 91 (2,9%)nadgarstka

Złamania nadgarstka lub typu Collesa 67 (2,2%) 50 (1,6%)Złamania kręgosłupa 43 (1,4%) 22 (0,7%)Złamania w okolicy biodrowej 28 (0,9%) 26 (0,8%)Zaćma 182 (5,9%) 213 (6,9%)Krwawienia z dróg rodnych 167 (5,4%) 317 (10,2%)Choroba niedokrwienna serca i naczyń 127 (4,1%) 104 (3,4%)Dławica piersiowa 71 (2,3%) 51 (1,6%)Zawał mięśnia sercowego 37 (1,2%) 34 (1,1%)Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych 25 (0,8%) 23 (0,7%)Niedokrwienie mięśnia sercowego 22 (0,7%) 14 (0,5%)Wydzielina z dróg rodnych 109 (3,5%) 408 (13,2%)Zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 87 (2,8%) 140 (4,5%)Powikłania zakrzepowo-zatorowe dotyczące żył 48 (1,6%) 74 (2,4%)głębokich w tym zatorowość płucna

Zdarzenia niedokrwienne mózgu 62 (2,0%) 88 (2,8%)Rak endometrium 4 (0,2%) 13 (0,6%)

5

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 68 miesięcy, częstość złamań w grupieotrzymującej anastrozol i odpowiednio w grupie otrzymującej tamoksyfen wynosiła 22 na 1000 pacjento-lat i 15 na 1 000 pacjento-lat. Częstość złamań obserwowana w grupieprzyjmującej anastrozol była zbliżona do częstości obserwowanej w populacji pacjentek pomenopauzie o podobnym rozkładzie grup wiekowych. Częstość występowania osteoporozywynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolem oraz 7,3% u pacjentek leczonychtamoksyfenem.

Nie ma danych określających, czy częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowana wprzeprowadzonym badaniu ATAC wśród pacjentek przyjmujących anastrozol wskazuje naochronne działanie tamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Dane kliniczne dotyczące przypadkowego przedawkowania anastrozolu są ograniczone. Wbadaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką ostrą toksyczność. W badaniachklinicznych stosowano różne dawki leku. U mężczyzn, zdrowych ochotników, podawano do 60 mgjednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi 10 mg na dobę. Dawki tebyły dobrze tolerowane. Nie ustalono jednorazowej dawki anastrozolu, która może wywołaćzagrożenie życia. Nie istnieje specyficzna odtrutka dla anastrozolu. W razie przedawkowanianależy stosować leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami.U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania sięanastrozolu z białkami skutecznym sposobem leczenia przedawkowania może być dializa. Należystosować ogólne leczenie objawowe, w tym często monitorować istotne parametry fizjologiczne istarannie obserwować pacjentkę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści hormonów i leki pokrewne, inhibitory aromatazy, kodATC: L02B G03

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego

Anastrozol jest silnie działającym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy.U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie wytwarzany w tkankach obwodowych na drodzeprzekształcenia androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy.Estron ulega następnie przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersizmniejszenie stężenia estradiolu we krwi wywołuje poprawę. Stosując bardzo czułe testystwierdzono, że u kobiet po menopauzie stosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powodujezahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80%.

Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej.

6

Anastrozol podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu lubaldosteronu zarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH. Dlatego w czasie leczeniaanastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi

Leczenie zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie jako leczenie pierwszego rzutuDwa podobne badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, (badanie 1033IL/0030i badanie 1033IL/0027) prowadzono w celu zbadania skuteczności anastrozolu w porównaniu ztamoksyfenem w leczeniu pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lub zprzerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dlahormonów płciowych. Wszystkie 1 021 pacjentek randomizowano do grupy otrzymującej 1 mganastrozolu raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktamikońcowymi w obu badaniach były: czas do nawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guzai bezpieczeństwo stosowania.

Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, żeanastrozol miał znaczącą statystycznie przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotuguza (wskaźnik hazardu [ang. hazard ratio – HR]) 1,42; 95% przedział ufności (ang. confidenceinterval – CI) [1,11, 1,82]. Mediana czasu do wznowy wynosiła 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio wgrupie anastrozolu i tamoksyfenu , (p=0,006), odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobnydla anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że w grupach anastrozolu itamoksyfenu uzyskano podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do nawrotu guza.Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktówkońcowych. Nieliczne zgony podczas leczenia w obu grupach badanych nie pozwalają wyciągnąćwniosków na temat różnic w całkowitym przeżyciu.

Leczenie drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzieAnastrozol był badany w dwóch badaniach klinicznych z grupą kontrolną (badanie 0004 i badanie0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót poleczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego, jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie 764pacjentek randomizowano do otrzymania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg anastrozolulub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymiskuteczności były czas do nawrotu i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Odsetek dłuższych (więcejniż 24 tygodnie) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów i przeżyć również podlegały analizie. Wobu badaniach nie było znaczących różnic między sposobami leczenia w odniesieniu doparametrów skuteczności.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów

dla hormonów płciowych

W dużym badaniu fazy III z udziałem 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersileczonych przez 5 lat wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającegoanastrozolem nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby.Jeszcze większą korzyść u chorych otrzymujących anastrozol w porównaniu z tamoksyfenemobserwowano dla tego parametru w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z potwierdzonąobecnością receptorów dla hormonów płciowych.

Tabela 3 Zestawienie punktów końcowych w badaniu ATAC: analiza po zakończeniu 5-letniego okresu leczenia

Wartość p 0,2850 0,2838

Czas do nawrotu c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Wskaźnik hazardu 0,79 0,74

7

Dwustronny 95% 0,70 do 0,90 0,64 do 0,87przedział ufności

Wartość p 0,0005 0,0002

Czas do wznowy

odległej d

324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)

Wskaźnik hazardu 0,86 0,84Dwustronny 95% 0,74 do 0,99 0,70 do 1,00przedział ufności

Wartość p 0,0427 0,0559 Pierwotny rak drugiej 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) piersi

Iloraz szans 0,59 0,47

Dwustronny 95% 0,39 do 0,89 0,30 do 0,76przedział ufności

Wartość p 0,0131 0,0018

Całkowite przeżycie e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)

Współczynnik ryzyka 0,97 0,97

Dwustronny 95% 0,85 do 1,12 0,83 do 1,14przedział ufności

Wartość p 0,7142 0,7339

a Przeżycie wolne od choroby dotyczy wszystkich przypadków nawrotu choroby w postaci wznowymiejscowej lub regionalnej, nowego guza drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu (niezależnie odprzyczyny).

b Przeżycie wolne od wznowy dotyczy wystąpienia wznowy odległej lub zgonu (niezależnie odprzyczyny).

c Czas do nawrotu choroby jest definiowany jako czas do wystąpienia wznowy miejscowej lubregionalnej, nowego raka drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi.d Czas do wznowy odległej jest definiowany jako czas do wystąpienia wznowy odległej lub zgonu zpowodu raka piersi.

e Liczba chorych (%), które zmarły.

Jednoczesne podawanie anastrozolu i tamoksyfenu nie wykazało zwiększenia skuteczności wporównaniu z samym tamoksyfenem, zarówno u wszystkich pacjentek, jak i u pacjentek z obecnościąreceptora dla hormonu w guzie. Grupa leczona w ten sposób została wyłączona z badania.

W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 10 lat w wyniku długotrwałej obserwacjiporównawczej skutków leczenia anastrozolem i tamoksyfenem wykazano zgodność wyników zpoprzednimi analizami.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla

hormonów płciowych, które wcześniej były leczone tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym

W badaniu fazy III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group – ABCSG 8) z udziałem2579 pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecnośćreceptora dla hormonu, i które zostały poddane zabiegowi chirurgicznemu z następczymnapromienianiem lub bez napromieniania, oraz które nie otrzymywały chemioterapii, zmiana leczeniana anastrozol po wcześniejszym, 2-letnim leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem wykazałastatystycznie znamienną przewagę pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby, wporównaniu z leczeniem tamoksyfenem, przy medianie okresu obserwacji 24 miesiące.

Tabela 4 Zestawienie punktów końcowych w badaniu ABCSG 8: analiza danych

Liczba zdarzeń (częstość)

8

Punkty końcowe anastrozol (N=1 297) tamoksyfen (N=1 282) dotyczące skuteczności terapii

Przeżycie wolne od 65 (5,0) 93 (7,3) choroby

Wskaźnik hazardu 0,67

Dwustronny 95% 0,49 do 0,92przedział ufności

Wartość p 0,014

Czas do nawrotu 36 (2,8) 66 (5,1) choroby

Wskaźnik hazardu 0,53

Dwustronny 95% 0,35 do 0,79przedział ufności

Wartość p 0,002

Czas do wznowy 22 (1,7) 41 (3,2) odległej

Wskaźnik hazardu 0,52

Dwustronny 95% 0,31 do 0,88przedział ufności

Wartość p 0,015

Pierwotny rak 7 (0,5) 15 (1,2) drugiej piersi

Iloraz szans 0,46 Dwustronny 95% 0,19 do 1,13przedział ufności

Wartość p 0,090

Przeżycie całkowite 43 (3,3) 45 (3,5)

Wskaźnik hazardu 0,96

Dwustronny 95% 0,63 do 1,46przedział ufności

Wartość p 0,840

Dwa kolejne, podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), z których w jednym pacjentki byłypoddawane zarówno zabiegowi chirurgicznemu jak i chemioterapii, a także łączna analiza badańABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdziły te wyniki.

Profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych trzech badaniach był zgodny z obserwowanymwcześniej u pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono wguzie obecność receptora dla hormonu.

Gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density – BMD)

W badaniu klinicznym III/IV fazy (Badanie nad zastosowaniem anastrozolu z bisfosfonianami -ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate SABRE]), 234kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z obecnością receptora dla hormonu w guzie, uktórych zaplanowano leczenie anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, zostały zakwalifikowane dogrupy małego, umiarkowanego lub dużego ryzyka, według występującego u nich ryzyka złamańniskoenergetycznych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masykostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, przeprowadzona metodą DEXA. Wszystkie pacjentkiotrzymywały witaminę D i wapń. Pacjentki w grupie małego ryzyka otrzymywały wyłącznieanastrozol (N=42), pacjentki z grupy umiarkowanego ryzyka były randomizowane do leczenia

9

anastrozolem i ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień (N=77) lub anastrozolem i placebo(N=77), a pacjentki z grupy dużego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg,raz na tydzień (N=38). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana gęstości kości wodcinku lędźwiowym kręgosłupa, po 12 miesiącach w stosunku do wartości w chwili rozpoczęciabadania.

Główna analiza po 12 miesiącach wykazała, że u pacjentek ze stwierdzonym wcześniejumiarkowanym do dużego ryzykiem złamań niskoenergetycznych, otrzymujących anastrozol wdawce 1 mg na dobę w połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg, raz na tydzień, niewystąpiło zmniejszenie gęstości masy kostnej (oceniane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa,metodą DEXA).

Dodatkowo, nieznamienne statystycznie zmniejszenie BMD obserwowano w grupie małegoryzyka otrzymującej tylko anastrozol w dawce 1 mg na dobę. Wyniki te były jednakowe dlazmiany od początku badania BMD dla całej okolicy biodrowej, po 12 miesiącach, tj. drugiejzmiennej służącej do oceny skuteczności.

Wyniki badania dowodzą, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć u kobiet po menopauzie,z wczesnym rakiem piersi, u których planowane jest leczenie anastrozolem, w leczeniu możliwejdemineralizacji kości.

Dzieci i młodzież

Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności wbadanej populacji dzieci i młodzieży (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, abymożna było wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danychdotyczących możliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci i młodzieży (patrztakże punkt 5.3).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem wjednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanymniedoborem hormonu wzrostu (ang. growth hormone deficiency – GHD), testotoksykozą,ginekomastią i zespołem McCune'a i Albrighta (patrz punkt 4.2).

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, oceniono 52chłopców z GHD, w okresie pokwitania (w wieku 11–16 lat włącznie) leczonych przez 12 do 36miesięcy anastrozolem, w dawce 1 mg na dobę lub placebo jednocześnie z hormonem wzrostu.Tylko 14 pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania.

Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie w porównaniu do placebo dla takichparametrów wzrostu, jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost w odniesieniu dowskaźnika odchylenia standardowego (ang. Standard Deviation Score) i szybkość wzrostu. Brakdanych o końcowym wzroście. Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąćwiarygodne wnioski o bezpieczeństwie, w grupie anastrozolu w porównaniu do placebo odsetekzłamań był zwiększony i występował trend zmniejszenia gęstości mineralnej kości.

Testotoksykoza

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej(w wieku 2–9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, nazywanym takżetestotoksykozą, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowymbadania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia skojarzonego, wokresie 12 miesięcy. Trzynastu na 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczeniaskojarzonego (jeden z pacjentów nie zgłosił się na wizytę kontrolną po zakończeniu badania). Niestwierdzono znaczącej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniudo wartości z okresu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania.

Badania nad ginekomastią

10

Badanie 0006 to randomizowane, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą, z udziałem82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku od 11 do 18 lat włącznie) z ginekomastią trwającądłużej niż 12 miesięcy, leczonych anastrozolem przez okres do 6 miesięcy, w dawce 1 mg na dobęlub otrzymujących codziennie placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy międzyliczbą pacjentów, u których zmniejszenie całkowitej masy piersi wyniosło 50% lub więcej po 6miesiącach leczenia, pomiędzy grupą leczoną anastrozolem i otrzymującą placebo.

Badanie 0001 to otwarte badanie nad właściwościami farmakokinetycznymi anastrozolu w dawce1 mg na dobę, podawanej wielokrotnie, przeprowadzone z udziałem 36 chłopców w wiekudojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowym celem byłozbadanie odsetka pacjentów, u których doszło do zmniejszenia wyliczonej łącznej objętości obupiersi przynajmniej o 50% a także tolerancja przez pacjentów i bezpieczeństwo. U 56% (20/36)chłopców, którzy ukończyli 6 miesięcy, zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersio 50% lub więcej.

Badanie zespołu McCune'a i Albrighta

Badanie 0046 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, poznawcze badanie z udziałem 28dziewcząt (w wieku od 2 do <10 lat) z zespołem McCune'a i Albrighta (ang. McCune-Albright

syndrome – MAS). Pierwszorzędowym celem było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwaanastrozolu w dawce 1 mg na dobę u pacjentów z MAS. Skuteczność badanego leczenia ocenianona podstawie odsetka pacjentek spełniających wcześniej określone kryteria odnoszące się dokrwawień z dróg rodnych, wieku kostnego i szybkości wzrostu.

Nie stwierdzono znamiennej statystycznie zmiany częstości występowania krwawień w czasieleczenia. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajnikówlub średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej zmiany wskaźnikazwiększenia wieku kostnego w czasie leczenia w porównaniu do wartości tego wskaźnika wmomencie rozpoczęcia badania. Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) był znacząco zmniejszony (p<0,05)w 12. miesiącu w porównaniu okresu sprzed leczenia i w miesiącu 0, a także w okresie drugich 6miesięcy (miesiące 7. do 12.).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet po menopauzie właściwości farmakokinetyczne anastrozolu nie zależą od wieku.

Wchłanianie

Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczuwystępuje zwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo).

Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Niewydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały znaczący klinicznie wpływ nastężenie anastrozolu w stanie stacjonarnym po podawaniu raz na dobę. Po siedmiu dawkachdobowych stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90%–95% stężenia w stanie stacjonarnym ikumulacja jest trzy- do czterokrotna. Brak danych świadczących, że właściwościfarmakokinetyczne anastrozolu zależą od dawki lub czasu podawania leku.

Dystrybucja

Anastrozol wiąże się z białkami osocza w 40%.

Metabolizm

U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10%dawki jest wydalanie z moczem w postaci nie zmienionej w ciągu 72 godzin od zażycia.Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronidacji.Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitemwystępującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy.

Eliminacja

11

Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30%mniejszą u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż w grupie kontrolnej (badanie1033IL/0014). Jednak, w innych badaniach, u ochotników z marskością wątroby stężeniaanastrozolu w osoczu były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężeniaanastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby były nieporównywalne z obserwowanymi u pacjentów bezzaburzeń czynności wątroby.

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężkąniewydolnością nerek (GFR<30 ml/min) w badaniu 1033IL/0018 zgodnie z faktem, że anastrozoljest eliminowany głównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane upacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności były podobnedo obserwowanych u zdrowych ochotników. Produkt leczniczy Egistrozol powinien byćstosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

U chłopców w okresie pokwitania (10 do 17 lat) z ginekomastią , anastrozol był szybkowchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirensanastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycjawiększa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniająszczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność ostra

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek.W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanegodoustnie wynosiła ponad 100 mg/kg mc. na dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc. nadobę. W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki wynosiłaponad 45 mg/kg mc. na dobę.

Toksyczność przewlekła

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek.Badanie toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurachi psach. Nie ustalono granicznego poziomu nie powodującego działań toksycznych. Objawywystępujące po dawkach małych (1 mg/kg mc. na dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc. na dobę, uszczurów 5 mg/kg mc. na dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolulub indukowaniem enzymów. Po podaniu produktu w podanych wyżej dawkach nie obserwowanoistotnej toksyczności i zmian zwyrodnieniowych.

Mutagenność

W badaniach toksycznego wpływu na materiał genetyczny wykazano, że anastrozol nie działamutagennie lub klastogennie.

Wpływ na rozród

W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice,podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l anastrozolu przez 10 tygodni. Średniezmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml.Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszeniepłodności było wyraźne tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było

12

przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jakwartości w grupie kontrolnej po okresie 9 tygodni od zakończenia podawania anastrozolu.Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce do 1,0 mg/kg mc. na dobępowodowało znaczącą niepłodność a po dawce przynajmniej 0,02 mg/kg mc. na dobęzwiększoną utratę zarodków. Działania te obserwowano po dawkach istotnych klinicznie. Niemożna wykluczyć wpływu u ludzi. Działania te były zależne od farmakologicznychwłaściwości leku i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od przerwania stosowaniaanastrozolu.

Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym szczurom w dawce do 1,0 mg/kg mc. na dobę ikrólikom w dawce do 0,2 mg/kg mc. na dobę nie wywoływało zmian teratogennych.Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie ukrólików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu leczniczego.

Przeżycie u potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc.na dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z działaniemfarmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu.

W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, niezaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolnościrozrodczych.

Rakotwórczość

Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazują zwiększenie częstościwystępowania nowotworów wątroby i polipów śluzówki macicy u samic oraz gruczolakówtarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc. na dobę). Zmiany tewystąpiły po dawkach 100-krotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlategouważa się, że nie mają one znaczenia klinicznego u ludzi.

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcję łagodnych nowotworówjajnika i zmianę częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowanou samic mięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powoduchłoniaków). Uznano, że zmiany te są specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy inie mają znaczenia klinicznego dla stosowania produktu leczniczego u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Powidon (K31) (E1201) Magnezu stearynian (E572)

Otoczka Makrogol 400

Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

13

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tekturowe pudełka zawierające blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,84, 90, 98, 100 i 300 tabletek oraz blistry z przeznaczeniem szpitalnym (PVC/PE/PVDC/Aluminium)zawierające 28, 50, 84, 98, 300 i 500 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Keresztúri út 30-38.Budapest Węgry

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 14251

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.12.2007Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9.01.2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10.06.2015

14