CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Enarenal, 5 mg, tabletkiEnarenal, 10 mg, tabletkiEnarenal, 20 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka 5 mg zawiera 5 mg enalaprylu maleinianu (Enalaprili maleas).Każda tabletka 10 mg zawiera 10 mg enalaprylu maleinianu (Enalaprili maleas).Każda tabletka 20 mg zawiera 20 mg enalaprylu maleinianu (Enalaprili maleas).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i sód.

Każda tabletka 5 mg zawiera 42,81 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 10 mg zawiera 85,62 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 20 mg zawiera 171,25 mg laktozy jednowodnej.Każda tabletka 5 mg, 10 mg i 20 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lekuznaje się za „wolny od sodu”.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Enarenal 5 mg: tabletki podłużne, obustronnie wypukłe, z kreskami dzielącymi, barwy białej.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Enarenal 10 mg i 20 mg: tabletki okrągłe, płaskie, barwy białej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Zapobieganie objawowej niewydolności serca u pacjentów z bezobjawowym zaburzeniem czynności (dysfunkcją) lewej komory serca (frakcja wyrzutowa 35%).

(Patrz punkt 5.1)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę produktu leczniczego należy dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta (patrz punkt 4.4)oraz zależnie od uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

W zależności od stopnia nadciśnienia tętniczego oraz stanu pacjenta (patrz poniżej) dawkapoczątkowa produktu leczniczego wynosi od 5 do maksymalnie 20 mg. Produkt podaje się raz nadobę. W nadciśnieniu tętniczym łagodnym, zalecana dawka początkowa wynosi od 5 do 10 mg.U pacjentów ze zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenciz nadciśnieniem tętniczym naczyniowo-nerkowym, niedoborem soli i (lub) płynów, niewyrównaną

1

niewydolnością serca lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) może wystąpić nasilone obniżenieciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. U tych pacjentów zaleca się zastosowanie dawkipoczątkowej 5 mg lub mniejszej, a leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza.

Wcześniejsze stosowanie dużych dawek leków moczopędnych może powodować niedobór płynówi ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego na początku leczenia enalaprylem. U tych pacjentówzaleca się dawkę początkową 5 mg lub mniejszą. Jeżeli jest to możliwe należy przerwać stosowanieleku moczopędnego 2 - 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Enarenal. Należy kontrolowaćczynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

Zazwyczaj stosowana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę. Maksymalna dawka podtrzymująca wynosi 40 mg na dobę.

Niewydolność serca / bezobjawowe zaburzenia czynności (dysfunkcja) lewej komory serca

W leczeniu objawowej niewydolności serca, Enarenal stosuje się w skojarzeniu z lekamimoczopędnymi oraz, w razie potrzeby, z glikozydami naparstnicy lub β-adrenolitykami.Dawka początkowa produktu Enarenal u pacjentów z objawową niewydolnością serca lubbezobjawowymi zaburzeniami czynności lewej komory serca wynosi 2,5 mg; należy ją podawać podścisłym nadzorem lekarza w celu ustalenia wpływu na ciśnienie tętnicze na początku leczenia. Jeśli porozpoczęciu leczenia niewydolności serca produktem Enarenal nie występuje objawoweniedociśnienie lub gdy zostało ono wyrównane, dawkę enalaprylu należy zwiększać stopniowo dozazwyczaj stosowanej dawki podtrzymującej 20 mg, podawanej w dawce pojedynczej lub w dwóchdawkach podzielonych, w zależności od tolerancji produktu przez pacjenta. Zaleca się, abydostosowywanie dawki odbywało się w okresie 2 do 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 40 mg nadobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Tydzień Dawka

mg/dobę Tydzień 1 1 – 3 dzień: 2,5 mg/dobę* w dawce pojedynczej

4 – 7 dzień: 5 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych

Tydzień 2 10 mg/dobę w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonychTydzień 3 i 4 20 mg/dobę w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych

* Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub przyjmujących lekimoczopędne (patrz punkt 4.4).

Ponieważ opisywano występowanie niedociśnienia oraz (rzadziej) niewydolności nerek w jegonastępstwie, przed rozpoczęciem jak i w trakcie leczenia produktem Enarenal, należy monitorowaćciśnienie tętnicze oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). O ile to możliwe, przed rozpoczęciemleczenia produktem Enarenal należy zmniejszyć dawkę stosowanych leków moczopędnych.Wystąpienie niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki produktu Enarenal nie przesądza, że wystąpiono ponownie podczas przewlekłego stosowania i nie wyklucza dalszego stosowania produktu. W tymprzypadku również należy kontrolować stężenie potasu w surowicy oraz czynność nerek.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Zazwyczaj należy wydłużyć odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami i (lub) zmniejszyć dawkę.

Klirens kreatyniny (KK) Dawka początkowa ml/min mg/dobę

30<KK<80 ml/min 5 – 10 mg10<KK30 ml/min 2,5 mg KK10 ml/min 2,5 mg w dniach dializy*

* patrz punkt 4.4

Enalaprylat jest usuwany podczas dializy. Dawkę produktu w dniach pomiędzy zabiegami dializynależy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego.

2

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dawkę należy dostosować w zależności od stopnia wydolności nerek pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Doświadczenie z badań klinicznych dotyczących stosowania enalaprylu u dzieci z nadciśnieniemtętniczym jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

W przypadku dzieci, które mogą połykać tabletki, dawkę należy określić indywidualnie w zależnościod stanu pacjenta oraz uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego. Zalecana dawka początkowa u dziecio masie ciała od 20 kg do <50 kg wynosi 2,5 mg, a u pacjentów z masą ciała ≥50 kg – 5 mg. Enarenalstosuje się raz na dobę. W zależności od potrzeb można zwiększyć stosowaną dawkę maksymalnie do20 mg na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 kg do <50 kg oraz 40 mg u pacjentów o masie ciała≥50 kg (patrz punkt 4.4).

Ze względu na brak odpowiednich danych nie zaleca się podawania enalaprylu noworodkom oraz dzieciom i młodzieży z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m2.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie enalaprylu.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną, inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Enarenal z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE.

- Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie tętnicze objawowe

U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym objawowe niedociśnienie występuje rzadko.U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, otrzymujących produkt leczniczy Enarenal, ryzykowystąpienia niedociśnienia objawowego jest większe w przypadku niedoboru płynów, np. na skutekstosowania leków moczopędnych, diety z ograniczeniem soli, dializoterapii, występowania biegunkilub wymiotów (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Objawowe niedociśnienie obserwowano również u pacjentów z niewydolnością serca, z lub bezwspółistniejącej niewydolności nerek. Jego wystąpienie jest najbardziej prawdopodobneu pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością serca, stosujących duże dawki diuretykówpętlowych, w przypadku hiponatremii lub zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów leczenienależy rozpoczynać pod nadzorem oraz zapewnić ścisłą kontrolę podczas każdej zmiany dawkienalaprylu i (lub) leku moczopędnego. Jeżeli to możliwe zaleca się tymczasowe przerwaniestosowania leku moczopędnego. Powyższe uwagi dotyczą również pacjentów z chorobąniedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego może spowodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia, należy ułożyć pacjenta w pozycji poziomej z uniesionymi nogami i w razie konieczności podać dożylnie sól fizjologiczną. Przemijające niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do podawania kolejnych dawek produktu po uzyskaniu normalizacji ciśnienia tętniczego poprzez zwiększenie objętości płynów.

3

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym,Enarenal może nadmiernie obniżyć ciśnienie tętnicze. Działanie to można przewidzieć i zazwyczaj niestanowi przeciwwskazania do kontynuowania leczenia. Jeżeli wystąpią objawy niedociśnieniatętniczego, może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie leku moczopędnego i (lub)produktu Enarenal.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej / kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćostrożność podczas stosowania enalaprylu u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub innymzwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory. Nie należy stosować enalaprylu w przypadkuwstrząsu kardiogennego oraz zwężenia istotnego pod względem hemodynamicznym.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) dawkę początkową należydostosować według klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2), a następnie w zależności od reakcji pacjentana lek. U tych pacjentów należy rutynowo oznaczać stężenie potasu oraz kreatyniny w osoczu.

Podczas stosowania enalaprylu zgłaszano występowanie niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentówz ciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującą chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicynerkowej. W przypadku szybkiego rozpoznania i odpowiedniego leczenia, niewydolność nerekzwiązana ze stosowaniem enalaprylu jest zazwyczaj przemijająca.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez uprzednio rozpoznanej choroby nerek,obserwowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, jeśli enalapryl był stosowanyjednocześnie z lekiem moczopędnym. Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Enarenali (lub) przerwanie stosowania leku moczopędnego. W takim przypadku istnieje zwiększoneprawdopodobieństwo występowania zwężenia tętnicy nerkowej (patrz punkt 4.4 - Nadciśnienienaczyniowo-nerkowe).

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejczynnej nerki, leczonych inhibitorami ACE, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnieniatętniczego i niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności nerek mogą wyrażać się tylko niewielkimi zmianami stężenia kreatyninyw surowicy. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską, od bardzomałych dawek, bardzo ostrożnie zwiększać dawki i kontrolować czynność nerek.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania enalaprylu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania enalaprylu.

Niewydolność wątroby

W rzadkich przypadkach stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z występowaniem zespołu, któryrozpoczyna się od żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby i postępuje do piorunującejmartwicy wątroby i (niekiedy) do zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. U pacjentów

4

leczonych inhibitorami ACE, u których wystąpi żółtaczka lub znacznie zwiększona aktywnośćenzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz rozpocząć odpowiednieleczenie.

Neutropenia / agranulocytoza

Neutropenia lub agranulocytoza, małopłytkowość i niedokrwistość były obserwowane u pacjentówleczonych inhibitorami ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynnikówryzyka, neutropenia występowała rzadko. Enalapryl należy stosować ze szczególną ostrożnościąu pacjentów z kolagenozami, otrzymujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamidbądź w przypadku współistnienia tych czynników, szczególnie, gdy wcześniej występowałozaburzenie czynności nerek. U niektórych pacjentów z tej grupy rozwijały się ciężkie zakażenia, którew nielicznych przypadkach nie reagowały na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli enalapryl jeststosowany u tych pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinek białych, a pacjentów należypoinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

Obserwowano przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka,głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem. Obrzęknaczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W razie wystąpienia powyższychobjawów należy natychmiast przerwać stosowanie enalaprylu i odpowiednio monitorować pacjenta, ażdo całkowitego ustąpienia objawów.

Nawet w przypadkach, gdy obrzęk dotyczy jedynie języka, bez towarzyszących zaburzeń oddychania,konieczna może być dłuższa obserwacja, ponieważ podanie leków przeciwhistaminowychi kortykosteroidów może nie być wystarczające.

Bardzo rzadko opisywano zgony spowodowane obrzękiem naczynioruchowym krtani lub języka.U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani częściej stwierdza się niedrożność drógoddechowych, szczególnie, gdy wcześniej przebyli zabieg chirurgiczny w obrębie dróg oddechowych.Jeśli wystąpi obrzęk języka, głośni lub krtani, mogący spowodować niedrożność dróg oddechowych,należy niezwłocznie rozpocząć właściwe leczenie, polegające m.in. na podskórnym podaniu roztworuadrenaliny 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i (lub) utrzymaniu drożności dróg oddechowych.

Obrzęk naczynioruchowy częściej występuje u pacjentów rasy czarnej stosujących inhibitory ACE niż u przedstawicieli innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z leczeniem inhibitoremACE, występuje zwiększone ryzyko pojawienia się obrzęku naczynioruchowego podczas stosowaniainhibitora ACE (patrz także punkt 4.3).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas odczulania jadem owadów błonkoskrzydłych

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych inhibitorami ACE dochodziło do groźnych dla życiareakcji rzekomoanafilaktycznych podczas odczulania jadem owadów błonkoskrzydłych (np. jadpszczół i os). Reakcji tych można uniknąć poprzez czasowe przerwanie stosowania inhibitora ACEprzed każdym odczulaniem.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL

W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE dochodziło do groźnych dlażycia reakcji rzekomoanafilaktycznych podczas aferezy LDL (lipoprotein o małej gęstości)z zastosowaniem siarczanu dekstranu. Reakcji tych można uniknąć, poprzez czasowe przerwaniestosowania inhibitorów ACE przed każdą aferezą.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, poddawanych dializoterapii z zastosowaniem błon o dużejprzepuszczalności (np. AN 69®), występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentównależy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innejgrupy.

Hipoglikemia

5

Należy poinformować pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lubinsuliną, u których rozpoczyna się podawanie inhibitora ACE, o konieczności ścisłej kontroli stężeniaglukozy we krwi, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.5).

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE może wystąpić suchy, uporczywy kaszel, który ustępuje pozaprzestaniu leczenia. W rozpoznaniu różnicowym kaszlu należy brać pod uwagę kaszel wywołanystosowaniem inhibitorów ACE.

Zabiegi chirurgiczne i znieczulenie

U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu za pomocą produktówpowodujących niedociśnienie tętnicze, enalapryl hamuje wytwarzanie angiotensyny II, w odpowiedzina kompensacyjne uwalnianie reniny. Niedociśnienie tętnicze spowodowane tym mechanizmemmożna skorygować przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, obserwowano zwiększeniestężenia potasu w surowicy. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek,pogorszenie czynności nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, współistniejące zaburzenia, zwłaszczaodwodnienie, ostre niewyrównanie niewydolności serca, kwasica metaboliczna, jednoczesnestosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lubamiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli zawierających potas, a także przyjmowanieinnych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyny).Stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników solizawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek może prowadzić doznacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy.

Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasem zakończone zgonem, zaburzenia rytmu serca.Jeżeli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania enalaprylu z którymkolwiek z powyżejwymienionych produktów, należy zachować ostrożność i często oznaczać stężenie potasu w surowicy(patrz punkt 4.5).

Lit

Stosowanie soli litu jednocześnie z enalaprylem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Laktoza

Enarenal zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Enarenal zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny odsodu”.

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku powyżej 6 latz nadciśnieniem tętniczym jest ograniczone, natomiast brak doświadczenia ze stosowaniem lekuw innych wskazaniach. Są dostępne nieliczne dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci w wiekupowyżej 2 miesięcy (patrz także punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu Enarenal u dzieciw innych wskazaniach niż nadciśnienie tętnicze.

Ze względu na brak odpowiednich danych nie zaleca się podawania produktu Enarenal noworodkomoraz dzieciom i młodzieży ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 ml/min/1,73 m2(patrz punkt 4.2).

Ciąża i karmienie piersią

Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążęnależy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa

6

stosowania w ciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważa się za niezbędne.W przypadku rozpoznania ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE orazzastosować leczenie alternatywne, jeżeli jest to konieczne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Nie zaleca się podawania enalaprylu w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Różnice etniczne

Podobnie jak inne inhibitory ACE, enalapryl jest wyraźnie mniej skuteczny w obniżeniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszegowystępowania małej aktywności reniny w osoczu w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniemtętniczym.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Leki moczopędne oszczędzające potas lub suplementy potasu

Inhibitory ACE zmniejszają utratę potasu wywołaną przez leki moczopędne. Leki moczopędneoszczędzające potas (takie jak: spironolakton, eplerenon, triamteren czy amiloryd), suplementy potasulub zamienniki soli zawierające potas mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasuw surowicy. Jeżeli jednoczesne podawanie tych produktów i enalaprylu jest konieczne z powoduwystępowania hipokaliemii, należy zachować szczególną ostrożność oraz często kontrolować stężeniepotasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe leki moczopędne)

Wcześniejsze podawanie dużych dawek leków moczopędnych może powodować zmniejszenieobjętości krwi krążącej i ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego podczas rozpoczynanialeczenia enalaprylem (patrz punkt 4.4). Działanie hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienieleków moczopędnych, zwiększenie objętości płynów lub spożycia soli albo rozpoczęcie leczenia odmałej dawki enalaprylu.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie tych produktów może nasilić hipotensyjne działanie enalaprylu.Jednoczesne stosowanie z glicerolu triazotanem, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającyminaczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu obserwowano przemijające zwiększeniestężenia litu w surowicy oraz nasilenie jego toksycznego działania. Jednoczesne stosowaniediuretyków tiazydowych może dodatkowo zwiększyć stężenie litu i tym samym toksyczne działanialitu podawanego z inhibitorami ACE.

Nie zaleca się stosowania enalaprylu z litem. Jeśli jednak takie połączenie leków jest konieczne,należy często kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / leki znieczulające / opioidy

Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych lekówprzeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodowaćdodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Długotrwałe stosowanie NLPZ może osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.

7

NLPZ (w tym inhibitory COX-2) i inhibitory ACE wykazują addytywne działanie zwiększającestężenie potasu w surowicy, co może skutkować pogorszeniem czynności nerek. Działanie to jestzazwyczaj odwracalne. W rzadkich przypadkach może wystąpić ostra niewydolność nerek,szczególnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci w podeszłymwieku lub pacjenci odwodnieni, w tym leczeni lekami moczopędnymi). Pacjentów należyodpowiednio nawodnić i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczeniaskojarzonego i następnie okresowo.

Sole złota

U pacjentów otrzymujących jednocześnie sole złota we wstrzyknięciach (aurotiojabłczan sodu) orazinhibitory ACE, w tym enalapryl, obserwowano rzadkie przypadki reakcji jak po podaniu azotanów(objawy to: nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie).

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Dane epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insuliny, doustnych leków przeciwcukrzycowych) może nasilać działaniezmniejszające stężenie glukozy we krwi, z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Wystąpienie tegozjawiska jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego orazu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Alkohol

Alkohol nasila hipotensyjne działanie inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, β-adrenolityki

Enalapryl może być bezpiecznie stosowany z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi i β-adrenolitykami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży

(patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne nie dostarczyły wystarczających dowodów na ryzyko teratogennego wpływuinhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostutego ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba, że dalszeleczenie inhibitorami ACE jest niezbędne.

Opisywano małowodzie, będące przypuszczalnie wynikiem zaburzenia czynności nerek płodu. Możeono prowadzić do powstania przykurczy kończyn, deformacji twarzoczaszki oraz hipoplazji płuc.

W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w raziepotrzeby zastosować leczenie alternatywne.

Ekspozycja na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzyko fetotoksyczności(pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksycznego wpływu nanoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadkunarażenia na działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanieultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki. Noworodki, których matki stosowałyinhibitory ACE należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia(patrz punkty 4.3 i 4.4).

8

Karmienie piersią

Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo małe stężenie w mleku kobiecym (patrzpunkt 5.2). Chociaż stężenie to wydaje się być klinicznie nieistotne, nie zaleca się stosowaniaEnarenalu podczas karmienia piersią niemowląt urodzonych przed terminem oraz w czasie pierwszychkilku tygodni od urodzenia, ze względu na ryzyko wpływu na układ sercowo - naczyniowy i nerki, jakrównież ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne. W przypadku starszych niemowlątmożna rozważyć stosowanie Enarenalu podczas karmienia piersią, jeśli leczenie jest konieczne dlamatki, a dziecko jest obserwowane ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćsporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub znużenia.

4.8 Działania niepożądane

Następujące działania niepożądane obserwowano podczas stosowania enalaprylu z przedstawionąponiżej częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: niedokrwistość (w tym niedokrwistość aplastyczna i hemolityczna)Rzadko: neutropenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu,małopłytkowość, agranulocytoza, zahamowanie czynności szpiku kostnego, pancytopenia, uogólnionepowiększenie węzłów chłonnych, choroby autoimmunologiczne

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznana: zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt

często: hipoglikemia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu nerwowego i zaburzenia psychiczne:

Często: bóle głowy, depresja

Niezbyt często: dezorientacja, senność, bezsenność, nerwowość, parestezje, zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Rzadko: niezwykłe marzenia senne, zaburzenia snu

Zaburzenia oka:

Bardzo często: nieostre widzenie

Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe:

Bardzo często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Często: niedociśnienie (w tym niedociśnienie ortostatyczne), omdlenie, ból w klatce piersiowej,zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, tachykardia

Niezbyt często: niedociśnienie ortostatyczne, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub incydentnaczyniowo-mózgowy*, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczegou pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

Rzadko: objaw Raynauda

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: kaszel Często: duszność

Niezbyt często: wydzielina z nosa, ból gardła i chrypka, skurcz oskrzeli / astmaRzadko: nacieki w płucach, zapalenie błony śluzowej nosa, alergiczne zapalenie pęcherzykówpłucnych / eozynofilowe zapalenie płuc

9

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: biegunka, ból brzucha, zaburzenia smaku

Niezbyt często: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, niestrawność, zaparcie, brak łaknienia,podrażnienie żołądka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wrzód trawiennyRzadko: zapalenie / owrzodzenie (afty) jamy ustnej, zapalenie językaBardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby (wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne), zapalenie wątroby, w tym martwica, zastój żółci (w tym żółtaczka)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy: obserwowano obrzęk naczynioruchowytwarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4)

Niezbyt często: nadmierne pocenie się, świąd, pokrzywka, wypadanie włosówRzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry, toksycznemartwicze oddzielanie się naskórka, pęcherzyca, erytrodermia

Opisano również zespół, który może obejmować niektóre lub wszystkie spośród następującychobjawów: gorączka, zapalenie błon surowiczych, zapalenie naczyń, ból / zapalenie mięśni,ból / zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, przyspieszone OB, eozynofiliai leukocytoza. Może wystąpić wysypka, nadwrażliwość na światło i inne objawy skórne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: zaburzenia nerek, niewydolność nerek, białkomoczRzadko: skąpomocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: impotencjaRzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: osłabienie Często: uczucie zmęczenia

Niezbyt często: kurcze mięśni, zaczerwienienie twarzy, szum uszny, złe samopoczucie, gorączka

Badania diagnostyczne

Często: hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicyNiezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, hiponatremiaRzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubinyw surowicy.

*Częstości występowania w badaniach klinicznych były porównywalne zarówno w grupie placebo jak i grupie otrzymującej substancję czynną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

10

Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Istnieją ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi.

W zależności od stopnia przedawkowania można spodziewać się następujących objawów: ciężkieniedociśnienie tętnicze po ok. 6 godzinach po przyjęciu tabletek, ze współistniejącym zahamowaniemukładu renina-angiotesyna i stanem osłupienia. Innymi objawami mogą być: wstrząs krążeniowy,zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanieserca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Po przyjęciu enalaprylu w dawkach 300 mg i 440 mg, stężenie enalaprylatu w osoczu byłoodpowiednio 100- i 200- krotnie większe niż po przyjęciu stosowanych dawek terapeutycznych.Jeżeli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze należy ułożyć pacjenta w pozycji jak we wstrząsie,podać dożylnie roztwór soli fizjologicznej. Należy rozważyć podanie angiotensyny II w postaci wlewudożylnego i (lub) podanie dożylnie katecholamin. Jeśli spożycie leku wystąpiło niedawno należyzastosować środki służące eliminacji enalaprylu maleinianu (np. wywołanie wymiotów, płukanieżołądka, podanie środków adsorbujących i siarczanu sodu).

Enalaprylat może być usunięty z krążenia za pomocą hemodializy (patrz także punkt 4.4).W przypadku bradykardii nie poddającej się leczeniu farmakologicznemu, należy zastosowaćrozrusznik serca. Należy kontrolować parametry życiowe, często oznaczać stężenie kreatyninyi elektrolitów w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C09A A02

Enalaprylu maleinian jest prolekiem (pochodną dwóch aminokwasów, L-alaniny i L-proliny). Enzymkonwertujący angiotensynę (ACE) jest dipeptydazą peptydylu katalizującą przekształcanieangiotensyny I do substancji wywołującej skurcz naczyń krwionośnych - angiotensyny II. Powchłonięciu, enalapryl jest hydrolizowany do enalaprylatu, który hamuje ACE. W wyniku hamowaniaACE następuje zmniejszenie angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywnościreniny w osoczu (w następstwie zahamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny),a w konsekwencji do zmniejszonego wydzielania aldosteronu.

ACE jest identyczny z kinazą II. W ten sposób enalapryl może także hamować rozkład bradykininy -peptydu silnie rozszerzającego naczynia krwionośne. Jednakże, znaczenie tego w działaniuterapeutycznym enalaprylu nie zostało wyjaśnione.

Wprawdzie mechanizmem, dzięki któremu enalapryl obniża ciśnienie krwi, jest pierwotne hamowanieukładu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak enalapryl działa hipotensyjnie u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym i małym stężeniem reniny.

Podanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodowało obniżenie ciśnienia krwizarówno w pozycji leżącej jak i stojącej bez znacznego zwiększenia częstości akcji serca.

Niedociśnienie ortostatyczne występuje niezbyt często. U niektórych pacjentów osiągnięcieoptymalnego zmniejszenia ciśnienia krwi może wystąpić po kilku tygodniach leczenia. Nagłeprzerwanie stosowania enalaprylu nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia krwi.

Skuteczne hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje po 2 do4 godzinach po doustnym podaniu pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania hipotensyjnegowystępuje w pierwszej godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi uzyskiwano po upływie 4 do

11

6 godzin po podaniu leku. Czas trwania działania jest zależny od dawki. Jednakże działanieprzeciwnadciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymywało się przez 24 godziny po podaniu zalecanychdawek.

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, zmniejszeniuciśnienia krwi towarzyszyło zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego ze wzrostem pojemnościminutowej serca oraz brakiem lub niewielkim przyspieszeniem częstości akcji serca. Po podaniuenalaprylu występowało zwiększenie przepływu nerkowego, natomiast szybkość przesączaniakłębuszkowego nie ulegała zmianie. Nie obserwowano zatrzymania sodu lub wody. Jednakżeu pacjentów, u których szybkość przesączania kłębuszkowego przed rozpoczęciem leczenia była mała,obserwowano jej wzrost w wyniku podawania enalaprylu.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych przeprowadzonych na pacjentach z chorobą nerekwspółistniejącą z cukrzycą lub bez, obserwowano po podaniu enalaprylu zmniejszenie albuminuriii wydalania IgG z moczem oraz całkowitego białka w moczu.

Podczas jednoczesnego stosowania z diuretykami tiazydowymi, działanie obniżające ciśnienie krwienalaprylu sumuje się. Enalapryl może zmniejszyć lub zapobiec rozwojowi hipokaliemii indukowanejtiazydami.

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi,enalapryl podawany doustnie lub w postaci iniekcji zmniejszał opór obwodowy i ciśnienie krwi.Pojemność minutowa serca zwiększała się, natomiast częstość akcji serca (zwykle przyspieszonau pacjentów z niewydolnością serca) ulegała zmniejszeniu.

Zmniejszało się także ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc. Tolerancja wysiłkowai objawy niewydolności serca, oceniane wg kryteriów NYHA ulegały poprawie. Działania teobserwowano podczas długotrwałego leczenia.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca enalapryl opóźniał przerost sercai wystąpienie niewydolności, czego dowodem było zmniejszenie końcowej objętości rozkurczoweji skurczowej lewej komory oraz poprawa frakcji wyrzutowej.

W wieloośrodkowym, randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą(SOLVD Prevention trial) ocenie poddano populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF<35%). 4228 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (n=2117) lub enalapryl(n=2111). W grupie placebo niewydolność serca lub zgon wystąpiły u 818 (38,6%) pacjentóww porównaniu do 630 (29,8%) w grupie enalaprylu (zmniejszenie ryzyka 29%; 95% CI: 21-36%;p<0,001). 518 (24,5%) pacjentów w grupie placebo i 434 (20,6%) w grupie enalaprylu zmarło lubbyło hospitalizowanych z powodu wystąpienia lub pogorszenia objawów niewydolności serca(redukcja ryzyka 20%; 95% CI: 9-30%; p<0,001).

W wieloośrodkowym, randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą(o akronimie SOLVD) ocenie poddano populację z objawową zastoinową niewydolnością serca,wynikającą z dysfunkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa <35%). 2569 pacjentów leczonych w sposóbkonwencjonalny z powodu niewydolności serca przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo(n=1284) lub enalapryl (n=1285). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 510 zgonów (39,7%)w porównaniu do 452 (35,2%) w grupie otrzymującej enalapryl (zmniejszenie ryzyka 16%;95% CI: 5-26%; p=0,0036). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 461 zgonów z przyczynsercowo-naczyniowych w porównaniu do 399 w grupie otrzymującej enalapryl (redukcja ryzyka 18%;95% CI: 6-28%, p<0,002), głównie w wyniku spadku liczby zgonów spowodowanych postępującąniewydolnością serca (251 w grupie placebo wobec 209 w grupie enalaprylu, redukcja ryzyka 22%;95% CI: 6-35%). Również mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu pogorszenianiewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo wobec 613 w grupie otrzymującej enalapryl,redukcja ryzyka 26%; 95% CI: 18-34%, p<0,0001). W ogólnym wyniku badania SOLVD u pacjentówz dysfunkcją lewej komory enalapryl redukował ryzyko wystąpienia zawału serca o 23% (95% CI,11-34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnejo 20% (95% CI: 9-29%, p<0,001).

12

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Około 60% podanej dawki enalaprylu maleinianu wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężeniemaksymalne w surowicy występuje zwykle po około 1 godzinie od doustnego podania leku. Obecnośćpokarmu nie wpływa na wchłanianie enalaprylu z przewodu pokarmowego.

Enalapryl ulega hydrolizie w wątrobie do czynnego biologicznie metabolitu - enalaprylatu.Stężenie maksymalne aktywnego metabolitu - enalaprylatu w surowicy występuje zwykle po około4 godzinach od podania dawki doustnej.

Średni okres półtrwania enalaprylatu wynosi 11 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek,stan stacjonarny stężeń enalaprylatu w surowicy występuje po 4 dniach przyjmowania leku.Około 60% enalaprylatu wiąże się z białkami osocza.

Eliminacja leku następuje głównie przez nerki. Około 60% przyjętej dawki doustnej leku (enalaprylu maleinianu) wydalane jest z moczem (40% w formie enalaprylatu i 20% w formie enalaprylu).

Niewydolność nerek

Stężenie enalaprylu i enalaprylatu jest zwiększone u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentówz łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (KK 40 do 60 ml/min), wartość AUC enalaprylatuw stanie stacjonarnym była około 2-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerekpo podaniu dawki 5 mg jeden raz na dobę. W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny30 ml/min), wartość AUC zwiększyła się około 8-krotnie. Po wielokrotnym podaniu enalapryluokres półtrwania enalaprylatu jest wydłużony, a stan stacjonarny uzyskuje się z opóźnieniem (patrzpunkt 4.2).

Enalaprylat może być usunięty z krwi metodą hemodializy. Klirens dializy wynosi 64 ml/min.

Karmienie piersią

13

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg leku pięciu kobietom po porodzie średnie maksymalnestężenie enalaprylu w mleku wynosiło 1,7 μg/l (przedział od 0,54 do 5,9 μg/l) po upływie 4 do6 godzin od przyjęcia leku. Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu w mleku wynosiło 1,7 μg/l(przedział od 1,2 do 2,3 μg/l); maksymalne stężenia odnotowywano w różnych porach w okresie24 godzin. Przy zastosowaniu danych dotyczących maksymalnych stężeń leku w mleku kobiecymszacuje się, że dziecko karmione wyłącznie piersią otrzymałoby maksymalnie około 0,16% dawkidostosowanej do masy ciała matki. U kobiety przyjmującej doustnie enalapryl 10 mg na dobę przez11 miesięcy maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wynosiło 2 μg/l po upływie 4 godzin odprzyjęcia leku, a maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 0,75 μg/l około 9 godzin po przyjęciuleku. Całkowita ilość enalaprylu i enalaprylatu w mleku kobiety mierzona w okresie 24 godzinwynosiła odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l. Stężenie enalaprylatu w mleku było niewykrywalne(<0,2 μg/l) po upływie 4 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki 5 mg enalaprylu u jednej z kobieti dawki 10 mg u dwóch kobiet; nie określono poziomu stężenia enalaprylu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych obejmujących bezpieczeństwo farmakologiczne, toksyczność powielokrotnym podaniu, genotoksyczność i potencjalne działanie rakotwórcze, nie wykazanoszczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie wykazano wpływu enalaprylu na płodność i zdolnośćreprodukcyjną u szczurów oraz działania teratogennego. W badaniu, w którym podawano enalaprylsamicom szczura przed zapłodnieniem i podczas ciąży, obserwowano zwiększenie częstości zgonówpotomstwa w okresie laktacji. Wykazano, że enalapryl przenika przez łożysko i jest wydzielany domleka. Inhibitory ACE, jako klasa leków, wykazywały działanie fetotoksyczne (powodującuszkodzenia i (lub) śmierć płodu) podczas podawania w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana modyfikowanaKarmeloza sodowa usieciowanaSodu wodorowęglan Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC wraz z ulotką w tekturowym pudełku. 30 lub 60 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

14

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Enarenal 5 mg tabletki

Pozwolenie nr R/0149

Enarenal 10 mg tabletki

Pozwolenie nr R/0150

Enarenal 20 mg tabletki

Pozwolenie nr R/0208

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Enarenal 5 mg tabletki

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.06.1993 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.11.2012 r.

Enarenal 10 mg tabletki

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.06.1993 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.11.2012 r.

Enarenal 20 mg tabletki

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.05.1993 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13.11.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15