CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Epitoram, 25 mg, tabletki powlekane Epitoram, 50 mg, tabletki powlekane Epitoram, 100 mg, tabletki powlekaneEpitoram, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

25 mg: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg topiramatu (Topiramatum). 50 mg: każda tabletka powlekana zawiera 50 mg topiramatu (Topiramatum). 100 mg: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg topiramatu (Topiramatum).200 mg: każda tabletka powlekana zawiera 200 mg topiramatu (Topiramatum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

25 mg: białe, okrągłe tabletki powlekane, z napisem ,,APO” po jednej stronie i ,,TP 25” po drugiej stronie.

50 mg: jasnożółte, okrągłe tabletki powlekane, z napisem ,,APO” po jednej stronie i ,,TP 50” po

drugiej stronie.

100 mg: tabletki powlekane koloru musztardowego, okrągłe, z napisem ,,APO” po jednej stronie i ,,TP 100” po drugiej stronie.

200 mg: czerwonawo-brązowe, okrągłe tabletki powlekane, z napisem ,,APO” po jednej stronie i ,,TP 200” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnie uogólnionych napadów kloniczno-tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowyminapadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadamipadaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych zzespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenie u dorosłych po dokładnym rozważeniu innychalternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać doosiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinno być dostosowane doodpowiedzi klinicznej na leczenie.

Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia produktem Epitoram. W rzadkich przypadkach dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Jeśli Epitoram stosowany jest jako uzupełniający, dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny, może powodować konieczność dostosowania dawki produktu Epitoram.

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie, leki przeciwdrgawkowe, w tym topiramat,należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądźzwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszanew tygodniowych odstępach, o 50 do 100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25 do 50 mg u dorosłychprzyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniachklinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmianyleczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią, w odstępach dwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowego zakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężeniatopiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania produktu Epitoram (topiramatu) może być wskazaneze względów klinicznych.

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Stopniowezwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie dawkęnależy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 lub 50 mg na dobę,podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematustopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępachczasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi od 100 mg nadobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowawynosi 500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczeniepostaciami padaczki tolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę.Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wiekupodeszłym, u których nie występują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masy

ciała podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kgmasy ciała na dobę, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkachpodzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki,można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 latwynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masyciała na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego

uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe

związane z zespołem Lennoxa-Gastauta).

Dorośli

Stosowanie topiramatu należy rozpocząć od dawki 25 do 50 mg na noc przez jeden tydzień.Odnotowano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznychbadań z użyciem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, wodstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 do 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniającaw badaniach klinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200 do 400 mg, podawana wdwóch dawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku podeszłym, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa produktu Epitoram (topiramat) w terapii uzupełniającej wynosi około 5 do 9 mg/kg masy ciała na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej - w zakresie od 1 do 3 mg/kg masy ciała nadobę) podawanych na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać wodstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano również stosowanie topiramatu w dawkach dziennych do 30 mg/kg masy ciała na dobę i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki25 mg podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg nadobę, w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększaniadawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu. Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyśćze stosowania produktu w całkowitej dawce dziennej rzędu 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywaliprodukt w całkowitej dawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż u niektórych pacjentów dawka tamoże być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócić szczególną uwagę na zwiększone ryzykowystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Epitoram

(topiramat) nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Epitoram w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤70 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci zestwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dlakażdej dawki. Zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramatjest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania dializ powinna zostać podanadodatkowa dawka produktu Epitoram, równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkęproduktu leczniczego należy podać (w dawkach podzielonych) na początku i po ukończeniu proceduryhemodializy. Wielkość dawki dodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzeniado hemodializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniamiczynności wątroby, ze względu na zmniejszony kilrens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Epitoram jest dostępny w postaci tabletek powlekanych i należy go przyjmowaćdoustnie. Tabletek powlekanych nie należy dzielić. Epitoram może być podawany niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zapobieganie migrenie u kobiet w ciąży oraz kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują

skutecznych metod antykoncepcyjnych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (w celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.2).

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść do zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych,stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektuparadoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej temperaturze może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem(patrz punkt 4.8).

Nawodnienie

Nawodnienie (zmniejszone pocenie) zgłaszano w związku ze stosowaniem topiramatu. Zmniejszonepocenie się i hipertermia (zwiększenie temperatury ciała) może wystąpić, zwłaszcza u młodszych dzieci narażonych na wysoką temperaturę otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych odnotowano u pacjentów występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych zkontrolą placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka zachowań i myśli samobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związanez przyjmowaniem produktu leczniczego (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywistesamobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którympodawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów w celu wykrycia myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, może wystąpićzwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów podmiotowych i przedmiotowych, jak: kolka nerkowa, bóle w okolicy lędźwiowej czy w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica w wywiadzie rodzinnym i nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Jednak żaden z tych czynników nie pozwalajednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem. Ponadto,ryzyko to może być zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjającepowstawaniu kamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens CLCR ≤ 70 mL/min), należy zachowaćostrożność podczas podawania topiramatu, ponieważ klirens osoczowy i nerkowy topiramatu jestzmniejszony. W celu uzyskania dalszych informacji co do zalecanego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłejkrótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych można stwierdzić: krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienie) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym) powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie zmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej. Działania te zwykle prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.

Utrata części pola widzenia

U pacjentów stosujących topiramat zgłaszano utratę części pola widzenia niezależnie odpodwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. W badaniach klinicznych większość z tych zdarzeńustępowała po odstawieniu topiramatu. Jeśli wystąpi utrata części pola widzenia podczas leczenia topiramatem, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Epitoram.

Kwasica metaboliczna

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową luką anionową (tzn. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach. Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić zarówno na początku podawania produktu leczniczego, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego (średnio wynosi ono 4 mmol/l po dawkach topiramatu 100 mg na dobę lub większych u dorosłych oraz około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężenie wodorowęglanów w surowicy zmniejszało się poniżej 10 mmol/l. Niektóre stany chorobowe i procedury lecznicze prowadzące do rozwoju kwasicy (takie jak: choroby nerek, ciężkie zaburzeniaoddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogenna, niektóre produktylecznicze) mogą dodatkowo, poza samym topiramatem, wpływać na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalniemoże prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu nawzrost i rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dziecięcej ani udorosłych.

Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. Jeśli wystąpią objawy (np. oddech Kussmaula, duszność, anoreksja, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, tachykardia lub arytmia) wskazujące na wystąpienie kwasicy metabolicznej zaleca się oznaczenie stężeniawodorowęglanów w surowicy. Jeśli dojdzie do wystąpienia i utrzymywania się kwasicymetabolicznej, lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem(poprzedzone stopniowym redukowaniem dawek).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednostkami chorobowymi lub u których prowadzi się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka dla wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia funkcji poznawczych

Zaburzenia poznawcze w padaczce mają wieloczynnikowe podłoże i mogą mieć niejasne pochodzenie lub występować z powodu padaczki lub leczenia przeciwpadaczkowego. W piśmiennictwie znajdują się doniesienia o zaburzeniach funkcji poznawczych u dorosłych leczonych topiramatem, co wymagało zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem. Wyniki badań dotyczące funkcji poznawczych u dzieci leczonych topiramatem są niewystarczające i jego wpływ w tym zakresie musi być jeszcze wyjaśniony.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów wystąpić może utrata masy ciała podczas leczenia topiramatem. Zaleca sięmonitorowanie w kierunku zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących topiramat. Jeżelipodczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć zwiększenie ilościspożywanego pokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w ciąży, topiramat może spowodować uszkodzenie i zahamowanie wzrostu płodu (małe w okresie ciąży i małą masę ciała po urodzeniu). Dane pochodzące z rejestru ciąż w Ameryce Północnejdotyczące topiramatu stosowanego w monoterapii wykazały około 3 razy większą częstość występowania rozległych wrodzonych wad rozwojowych (4,3%), w porównaniu z grupą odniesienia, pacjentów którym nie podawano leków przeciwpadaczkowych (ang. AEDs, Antiepileptic Drugs) (1,4%). Ponadto, dane z innych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią, nasila się ryzyko działania teratogennego wynikającego ze stosowania leków AED w terapii skojarzonej.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzić badania ciążowe i zalecić wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Należy w pełnipoinformować pacjenta o zagrożeniach związanych ze stosowaniem topiramatu w okresie ciąży (patrzpunkty 4.3 i 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Wpływ produktu Epitoram na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tychleków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek rzadko stanowią pacjenci, u których dodanietopiramatu do leczenia fenytoiną mogło sporadycznie spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w

osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformypolimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u pacjentów leczonych fenytoiną, u którychwystępują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia. Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19, a więc może wpływać na metabolizm innychzwiązków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil,omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na produkt Epitoram

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesnepodawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatemmoże powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu. Dostosowywanie dawki należyprowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego. Jednoczesne podawanie lub odstawieniekwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i wzwiązku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epitoram. Interakcje topiramatu zinnymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zostały zestawione w poniższej tabeli:

LPP stosowany jednocześnie

z topiramatem

Stężenie LPP w osoczu Stężenie topiramatu w osoczu

Fenytoina ↔** ↓Karbamazepina ↔ ↓Kwas walproinowy ↔ ↔

Lamotrygina ↔ ↔ Fenobarbital ↔ NB Prymidon ↔ NB↔ = brak wpływu (zmiana ≤15%)

** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu

NB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowy układnerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatujednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu, będącą wynikiem zmniejszonego jego stężenia

we krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym.

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 µg etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, topiramat, w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą - AUC) dla żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawania topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), w terapii dodanej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach, topiramat (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i od 200 do 800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześnie z topiramatem złożone, doustne środki antykoncepcyjne, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentówz zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg nadobę, farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowejekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmianfarmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowejekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczeniarysperydonem (1 do 6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane niż przedwłączeniem topiramatu (250 do 400 mg na dobę) odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymidziałaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane w monoterapii, jak i jednocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie jednoczesnegopodawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia potasu wsurowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ itopiramat stosowano jednocześnie.

Metformina

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednioo 18% i 25%, podczas gdy klirens topiramatu zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawanajednocześnie z topiramatem. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu nie jest jasne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów cukrzycy, u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W ba/daniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCτ,ss dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,ss. Wyniki te nie były istotne statystycznie.Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,ss i AUCτ,ss w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Jeżeli topiramat jest dołączany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego monitorowania pacjentów, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnego podawania gliburydu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należyzwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontrolicukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania takichśrodków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawaniakamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Nie ustalono związku zwiększenia stężenia amoniaku we krwi z monoterapią topiramatem lub leczeniem skojarzonym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego (VPA) zgłaszano hipotermię, definiowaną jako niezamierzone zmniejszenie temperatury ciała <35°C, zarówno w połączeniu zhiperamonemią (zwiększone stężenie amoniaku we krwi) lub bez hiperamonemii. U pacjentów jednocześnie przyjmujących topiramat i kwas walproinowy to działanie niepożądane może wystąpić po rozpoczęciu leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznychmiędzy topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (Cmax) lub wartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej. W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego jednocześnie z topiramatem) przedstawiono zmianę wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna (stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenie topiramatu.

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji leku

Lek stosowany

Stężenie leku stosowanego z topiramtem a Stężenie topiramatu a z topiramatem

Amitryptylina ↔ 20% zwiększenie wartości Cmax i AUC NB

dla metabolitu nortryptyliny

Dihydroergotamina ↔ ↔ (p.o. i s.c.)

Haloperydol ↔ 31% zwiększenie wartości AUC dla NB

zmniejszonej ilości metabolitu

Propranolol ↔ 17% zwiększenie wartości Cmax dla 9% i 16% zwiększenie 4-OH-propranololu (topiramat 50 mg wartości Cmax, co 12 godzin) 9% i 17% zwiększenie wartości AUC

(propranolol 40 i 80 mg odpowiednio co 12 godzin)

Sumatryptan (p.o. i s.c.) ↔ NBPizotifen ↔ ↔

Diltiazem 25% zmniejszenie wartości AUC dla 20% zwiększenie diltiazemu i 18% obniżenie wartości dla wartości AUC DEA, oraz ↔ dla DEM*

Wenlafaksyna ↔ ↔Flunaryzyna 16% zwiększenie wartości AUC (topiramat ↔ 50 mg co 12 godzin)b

a % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤ 15% zmiany) związku macierzystego NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii.Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi (AEDs)

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady lekarza specjalisty. Należy rozważyćkonieczność stosowania leków przeciwpadaczkowych, gdy kobieta planuje zajść w ciążę. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka.

W zależności od podawanych leków przeciwpadaczkowych, leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi jest związane z większym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych niż monoterapia, dlatego jeżeli jest to tylko możliwe, należy stosować monoterapię.

Ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Uszczurów topiramat przenikał przez barierę łożyskową.

U ludzi topiramat przenika przez łożysko, a jego podobne stężenia odnotowano we krwi pępowinowej

i u matki.

Dane kliniczne pochodzące z rejestrów ciąży wskazują, że u niemowląt, które były narażone natopiramat stosowany w monoterapii występuje nasilone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych (szczególnie rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała) następujące po ekspozycji w pierwszym trymestrze. Dane z rejestru ciąż NAAED wykazały dla topiramatu stosowanego w monoterapii około 3 razy większą częstość występowania rozległych wrodzonych wad rozwojowych (4,3%) w porównaniu z grupą odniesienia, pacjentów nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dodatkowo dane z innych badań wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań teratogennych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią. Uważa się, że istnieje ryzyko uzależnienia od dawki; takie reakcje obserwowano po podaniu wszystkich dawek. U kobiet leczonych topiramatem, które urodziły dziecko z wrodzoną wadą rozwojową nasila się ryzyko wad rozwojowych u płodów w kolejnych ciążach, gdy są narażone na działanie topiramatu.

Ponadto stwierdzono zwiększoną częstość występowania małej urodzeniowej masy ciała (<2500 gramów) po leczeniu topiramatem, w porównaniu z grupą wzorcową.

Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania małych płodów w wieku ciążowym (SGA, określona jako masa urodzeniowa poniżej 10 percentyla skorygowana w odniesieniu do ich wieku

ciążowego, stratyfikowana przez płeć). Nie można było ustalić długotrwałych konsekwencji wyników

SGA.

Wskazanie w leczeniu padaczki

U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Jeśli topiramat jestpodawany kobietom w wieku rozrodczym, zaleca się zastosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5) i przekazanie pacjentce pełnej informacji o znanym ryzyku wystąpienia niekontrolowanych napadów padaczkowych oraz potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania tego produktu leczniczego. Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, zaleca się wstępną wizytę w celu ponownej oceny leczenia i rozważenia innych metod leczenia. Jeśli topiramat był podawany w pierwszym trymestrze ciąży, należy przeprowadzić uważne monitorowanie prenatalne.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu do mleka. Wydzielanie topiramatu do mleka kobiecego nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany do mleka kobiecego. Obserwowanonastępujące działania niepożądane u noworodków/ niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące topiramat: biegunka, senność, drażliwość i niewystarczający przyrost masy ciała. Dlatego należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści dla matki wynikające z przyjmowania produktu leczniczego (punkt 4.4).

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności spowodowanego podawaniem topiramatu(patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami mechanicznymi i obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danychbadania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzywzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na temat 2847pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowaniatopiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołemLennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub profilaktycemigreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasileniełagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i

w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone "*") zostały wymienione wg częstości ichwystępowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są one pod względem następującejczęstości występowania:

bardzo często ≥1/10;

często ≥1/100 do <1/10;

niezbyt często ≥1/1000 do <1/100;

rzadko ≥1/10 000 do <1/1000;

nieznana częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanej wbadaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniejjednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynnościpsychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacjaruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg,zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie,biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Tabela 1: Działania niepożądane topiramatu

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Zapalenie

nosogardzieli*

Niedokrwistość Leukopenia, Neutropenia*

małopłytkowość,

powiększenie

węzłów chłonnych,

eozynofilia

Nadwrażliwość Obrzęk

alergiczny*,

obrzęk

spojówek*

Jadłowstręt, Kwasica Kwasica

zmniejszenie metaboliczna, hiperchloremiczna

apetytu hipokaliemia,

zwiększony apetyt,

polidypsja

Depresja Spowolnienie Myśli samobójcze, Mania,

procesów próby samobójcze, zaburzenia lękowe,

myślowych, omamy, zaburzenia poczucie braku

bezsenność, psychotyczne, nadziei/rozpaczy*,

zaburzenie omamy słuchowe, hipomania

ekspresji mowy, omamy wzrokowe,

lęk, stan apatia, brak

splątania, spontanicznej mowy,

dezorientacja, zaburzenia snu,

agresja, nagle chwiejność

zmieniony emocjonalna,

nastrój, obniżenie libido,

pobudzenie, niepokój ruchowy,

chwiejny płacz, zacinanie się

nastrój, nastrój w mowie,

Zaburzenia

układu

nerwowego

Parestezje,

senność,

zawroty głowy

depresyjny,

gniew,

nieprawidłowe

zachowanie

Zaburzenia

uwagi,

zaburzenia

pamięci,

amnezja,

zaburzenia

kognitywne,

upośledzenie

umysłowe,

zaburzenia

funkcji

psychomotory-

cznych,

drgawki,

zaburzenia

koordynacji

ruchowej,

drżenie, letarg,

niedoczulica,

oczopląs,

zaburzenia

smaku,

zaburzenia

równowagi,

upośledzenie

wymowy,

drżenie

zamiarowe,

uspokojenie

euforyczny nastój,

paranoja,

perseweracja, lęk

napadowy,

płaczliwość,

trudności z

czytaniem, trudności

z zasypianiem

(bezsenność

początkowa),

spłycenie afektu,

nieprawidłowe

myślenie, utrata

libido, obojętność,

trudności z

utrzymaniem snu

(bezsenność

środkowa),

rozproszenie,

wczesne budzenie się

rano, napady lęku,

podwyższony nastrój

Zmniejszony poziom

świadomości,

drgawki typu grand

mal, uszkodzenie

pola widzenia, zespół

napadów

częściowych,

zaburzenia mowy,

nadaktywność

psychomotoryczna,

omdlenia, zaburzenia

czucia, ślinienie się,

nadmierna senność,

afazja, powtarzanie,

hipokinezja,

dyskinezja,

posturalne zawroty

głowy, niska jakość

snu, uczucie

pieczenia, utrata

czucia, węch

opaczny, zespół

móżdżkowy,

dysestezja,

upośledzenie smaku,

stupor, niezdarność,

aura migrenowa,

brak smaku,

dysgrafia, dysfazja,

neuropatia

obwodowa, stany

przedomdleniowe,

dystonia, mrowienie

Apraksja,

zaburzenia rytmu

okołodobowego,

hiperestezja,

osłabienie węchu,

brak węchu,

drżenie samoistne,

akinezja, brak

reakcji na bodźce

Zaburzenia

oka

Nieostre

widzenie,

podwójne

widzenie,

zaburzenia

widzenia

Zmniejszona ostrość

widzenia, mroczki,

krótkowzroczność*,

nieprawidłowe

odczucia w oku*,

suchość oka,

światłowstręt, kurcz

powiek, wzmożone

łzawienie, błyski,

rozszerzenie źrenic,

starczowzroczność

Ślepota

jednostronna,

ślepota

przemijająca,

jaskra, zaburzenia

akomodacji,

uszkodzenie

postrzegania głębi

obrazu, mroczki

iskrzące, obrzęk

powiek*, ślepota

zmierzchowa,

niedowidzenie

Jaskra z

zamkniętym

kątem

przesączania*,

zwyrodnienie

plamki żółtej*,

zaburzenia

ruchu gałek

ocznych*

Zaburzenia

ucha i błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Nudności,

biegunka

Zawroty głowy,

szumy uszne,

ból ucha

Duszność,

krwawienie z

nosa,

przekrwienie

błon śluzowych

nosa, wodnisty

wyciek z nosa

Wymioty,

zaparcia,

bolesność w

nadbrzuszu,

niestrawność,

ból brzucha,

uczucie suchości

w jamie ustnej,

uczucie

dyskomfortu w

żołądku,

parestezje w

okolicy ust,

zapalenie błony

śluzowej

żołądka,

dyskomfort

brzuszny

Głuchota, głuchota

jednostronna,

głuchota

neurosensoryczna,

poczucie

dyskomfortu w uchu,

uszkodzenie słuchu

Bradykardia,

bradykardia

zatokowa, kołatania

Niedociśnienie,

hipotonia

ortostatyczna

zaczerwienienie,

uderzenia gorąca

Duszność

wysiłkowa,

nadmierne

wydzielanie z zatok

przynosowych,

dysfonia

Zapalenie trzustki,

wzdęcia, choroba

refluksowa, ból w

dolnej części

brzucha,

niedoczulica okolicy

ust, krwawienia z

dziąseł, wzdęcie

brzucha, dyskomfort

w nadbrzuszu,

tkliwość w obrębie

brzucha, nadmierne

wydzielanie śliny,

ból w jamie ustnej,

nieprzyjemny zapach

z ust, ból języka

Zespół Raynauda

Kaszel

Zaburzenia

wątroby i dróg

Zapalenie wątroby,

uszkodzenie

żółciowych wątroby

Zaburzenia Łysienie, Brak potu, Zespół Stevensa- Toksyczna skóry i tkanki wysypka, świąd niedoczulica twarzy, Johnsona*, rumień nekroliza podskórnej pokrzywka, rumień, wielopostaciowy*, naskórka*

świąd uogólniony, patologiczny odór wysypka plamkowa, skórny, obrzęk przebarwienia skóry, wokół oczu*, alergiczne zapalenie lokalna pokrzywka skóry, obrzęk twarzy

Zaburzenia Artralgia, Obrzęk stawów*, Uczucie mięśniowo- skurcze sztywność dyskomfortu szkieletowe mięśni, bóle mięśniowo- w kończynach*

i tkanki łącznej mięśni, drżenia szkieletowa,

mięśniowe, ból w boku, słabość zmęczenie mięśni mięśniowa, ból struktur mięśniowo- szkieletowych klatki piersiowej

Zaburzenia Kamica Kamienie w drogach Kamienienerek i dróg nerkowa, moczowych, moczowodowe,moczowych częstomocz, nietrzymanie moczu, nerkowa kwasica dyzuria krwiomocz, nagłe cewkowa*

uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa, ból nerki

Zaburzenia Zaburzenia erekcji,układu zaburzenia czynnościrozrodczego seksualnychi piersi

Zaburzenia Zmęczenie Gorączka, Hipertermia, Obrzęk twarzy,ogólne i stany astenia, nadmierne kalcynozaw miejscu drażliwość, pragnienie,podania zaburzenia dolegliwości chodu, złe grypopodobne*,

samopoczucie, spowolnienie, apatia obwodowe uczucie

zimna, uczucie upojenia, uczucie niepokoju

Badania Zmniejszenie Zwiększenie Obecne kryształki Zmniejszeniediagnostyczne masy ciała masy ciała* w moczu, stężenia nieprawidłowy test wodorowęglanu

ułożenia stóp jedna sodu we krwi za drugą (tandem), zmniejszona liczba białych krwinek, zwiększone stężenie

enzymów wątrobowych

Uwarunkowa- Trudności w uczeniu nia społeczne się

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Częstość

ich występowania została obliczona na podstawie danych z badania klinicznego.

Wrodzone wady rozwojowe i zahamowanie wzrostu płodu (patrz punkt 4.4 i punkt 4.6).

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (>2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo to:

• zmniejszony apetyt • zwiększony apetyt

• kwasica hiperchloremiczna• hipokaliemia

• zaburzenia zachowania• napady agresji

• apatia

• trudności z zaśnięciem• myśli samobójcze

• zaburzenia koncentracji • letarg

• zaburzenia rytmu okołodobowego• sen niskiej jakości • nasilone łzawienie

• bradykardia zatokowa • nieprawidłowe odczucia • zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i

kontrolą placebo to: • eozynofilia

• nadaktywność psychoruchowa • zawroty głowy

• wymioty

• hipertermia • gorączka

• trudności w uczeniu się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Zaobserwowano następujące objawypodmiotowe i przedmiotowe: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójnewidzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczegokrwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały oneciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wieluleków, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4.).

Leczenie

W razie ostrego przedawkowania topiramatu, kiedy produkt leczniczy został połknięty niedawno, należy natychmiast przeprowadzić płukanie żołądka lub wywołać wymioty. W badaniach in vitro dowiedziono, iż węgiel aktywowany adsorbuje topiramat. Leczenie powinno być w odpowiedni sposób wspomagane, a pacjent dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC:N03AX11.

Topiramat sklasyfikowany jest jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Nie jest znanydokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i w profilaktyce migreny topiramatu. Wbadaniach elektrofizjologicznych i biochemicznych w hodowli neuronów zidentyfikowano trzywłaściwości mogące warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny, wskazując na blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA)aktywuje receptory GABAA i zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat nie wydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia topiramat od barbituranów, które modulują receptoryGABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, topiramat może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/ kwas α-amino-3-hydroksy-5- metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA) bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. To działanie topiramatu było zależne odstężenia w zakresie od 1 µM do 200 µM, a minimalną aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 µM do 10 µM.

Ponadto topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, lecz znacznie słabszym niż acetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny niewydaje się stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszyw testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał równieżskuteczność w modelach padaczki u gryzoni, w tym w przypadku spontanicznej padaczki u szczurówz napadami tonicznymi i napadami podobnymi do napadów absence oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych, wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego lub ogólnym niedotlenieniem. Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistę receptora GABAA.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu i karbamazepiny lub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiastw skojarzeniu z fenytoiną stwierdzono działanie addycyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznychz wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatuw osoczu i działaniem klinicznym. Nie stwierdzono tolerancji na topiramat u ludzi.

Napady nieświadomości

Przeprowadzono dwa małe, jednoramienne badania u dzieci w wieku 4 -11 lat (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001). Jedną grupę stanowiło 5 dzieci, a drugą 12 dzieci przed zakończeniem badań z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej. Dawki stosowane w tych badaniach wyniosły do około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT-ABS-001 i nie więcej niż 9 mg/kg masy ciała na dobę lub 400 mg na dobę w badaniu CAPSS-326. Badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów, aby wycignąć wniosek dotyczący skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymiwykazują jego długi okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza i brak klinicznie aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących. Topiramat może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu. Nie jest wymagane rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między stężeniem topiramatu w osoczu, a skutecznością terapeutyczną i częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 µg/ml i występowało w ciągu 2 do 3godzin (Tmax).

Na podstawie badania radioaktywności moczu średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącego wpływupokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13 do 17%. Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, jeżeli in vitro stężenie topiramatu w osoczu byłowiększe niż 4 µg/ml. Objętość dystrybucji zmieniała się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średniawzględna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresieod 100 do 1200 mg. Objętość dystrybucji zależy od płci, u kobiet objętość dystrybucji jest o około50% mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowejw organizmie kobiet i nie ma następstw klinicznych.

Biotransformacja

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (ok. 20%). U pacjentówotrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymymetabolizujące leki, topiramat jest metabolizowany do 50%. Z osocza, moczu i kału wyizolowano izidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy metabolit występował w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwa metabolity o strukturze bardzo podobnej do topiramatu i stwierdzono, że wykazują one słabe działanie lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Eliminacja

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (conajmniej 81% podanej dawki). Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C było wydalone w moczu w postaci niezmienionej w okresie 4 dni. Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzono w badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Po podaniu doustnym, klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.

Liniowość/ nieliniowość

Topiramat wykazuje niewielką międzyosobniczą różnicę w stężeniu w osoczu i w związku z tymcharakteryzuje się dobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. Farmakokinetykatopiramatu jest liniowa. Po podawaniu topiramatu doustnie w dawkach jednorazowych od 100 do 400mg zdrowym ochotnikom klirens nerkowy był zawsze jednakowy, podczas gdy pole powierzchni podkrzywą stężenia w osoczu zwiększało się wprost proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłowączynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach. U zdrowych ochotników powielokrotnym podawaniu doustnym dwa razy na dobę 100 mg topiramatu średnia wartość Cmax wynosiła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.

Stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobęjednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min). W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu każdej dawki, stan stacjonarny występuje po dłuższym czasu. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zalecić połowę zwykle stosowanejdawki początkowej i podtrzymującej.

Topiramat jest skutecznie eliminowany z osocza podczas hemodializy. Przedłużający się okres hemodializy może skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej poziomów, które są wymagane do utrzymania działania przeciwdrgawkowego. Może być konieczne podanie dodatkowejdawki topiramatu, aby uniknąć szybkiego zmniejszenia stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy. Bieżąca korekta dawkowania powinna uwzględniać 1) czas trwania dializy, 2) wskaźnik klirensu zastosowanego systemu dializacyjnego oraz 3) skuteczny klirens nerkowy topiramatu u

dializowanego pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony średnio o 26% u pacjentów z umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów zniewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłowączynnością nerek.

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u osób dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. Tym samym, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Tak jak u osób dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez leki przeciwpadaczkowe powoduje zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród mimo toksyczności u matek i ojców po podaniu dawkitak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanietoksyczne na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) topiramat działa teratogennie. U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych występujących u płodu myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach, którym podawano produkt wdawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.

U szczurów, dawkozależną toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masaciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano w dawce do 20 mg/kg masyciała na dobę, a w dawce równej lub większej niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowanododatkowo działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn). U królików wykazano zależnośćmiędzy dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w dawce do 10 mg/kg masy ciała nadobę. W dawce do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka(zwiększona śmiertelność) oraz po dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny (deformacje żeber i kręgosłupa).

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne było podobne do występującego poinhibitorach anhydrazy węglanowej, któremu nie towarzyszyły deformacje płodu u ludzi. Wpływbadanego produktu na wzrost był wykazany przez zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszonezwiększenie masy ciała młodych karmionych mlekiem samic szczurów, które otrzymywały produkt w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w ciąży lub w okresie karmienia. Wykazano, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresurozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał u dorastających szczurówpodobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników (zmniejszone przyjmowanie pokarmów

skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała, hipertrofia centralnej części zrazikówwątrobowych). Nie wykazano istotnego wpływu topiramatu na wzrost kości długich (goleń), nagęstość mineralną kości udowej, przedwczesne odstawienie od piersi oraz rozwój reprodukcyjny,zmiany neurologiczne (włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację), krycie,płodność oraz parametry histerotomii.

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

- metyloceluloza (E461);

- kroskarmeloza sodowa (E468); - magnezu stearynian (E470b);

- krzemionka koloidalna bezwodna (E551).

Otoczka:

- hypromeloza (E464);

- hydroksypropyloceluloza (E463); - makrogol;

- tytanu dwutlenek (E171) (we wszystkich mocach), żelaza tlenek żółty (E172) (50 mg i 100 mg), żelaza tlenek czerwony (E172) (200 mg).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie:

blistry Aluminium/Aluminium.

Wielkość opakowań:

28, 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.