CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Epitrigine 25 mg tabletki Epitrigine 50 mg tabletki Epitrigine 100 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka Epitrigine 25 mg zawiera 25 mg lamotryginy. Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 0,68 mg laktozy.

Każda tabletka Epitrigine 50 mg zawiera 50 mg lamotryginy.Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 1,36 mg laktozy.

Każda tabletka Epitrigine 100 mg zawiera 100 mg lamotryginy. Substancja pomocnicza: każda tabletka zawiera 2,72 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Tabletki 25 mg:

Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki, oznaczone liczbą 25 i o średnicy 6 mm.

Tabletki 50 mg:

Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki, oznaczone liczbą 50 i o średnicy 8 mm.

Tabletki 100 mg:

Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki, oznaczone liczbą 100 i o średnicy 10 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej:

− leczenie skojarzone lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów

toniczno-klonicznych,

− napady związane z zespołem Lennox-Gastaut. Lamotrygina jest stosowana w leczeniu skojarzonym, ale również może być lekiem przeciwpadaczkowym (AED) rozpoczynającym terapię w zespole Lennox-Gastaut.

Dorośli i młodzież w wieku 2 do 12 lat:

− leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych i napadów związanych z zespołem Lennox-Gastaut,

− monoterapia w typowych napadach nieświadomości.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Pacjenci w wieku 18 lat i powyżej:

− zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występują głównie epizody depresyjne (patrz punkt 5.1).

Lamotrygina nie jest wskazana w doraźnym leczeniu epizodów manii lub depresji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Tabletki leku Epitrigine należy połykać w całości i nie należy ich żuć ani rozkruszać.

Dawkowanie

Jeżeli obliczona dawka lamotryginy (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby) nie odpowiada liczbie całych tabletek, to należy w takim przypadku podawaćdawkę odpowiadającą mniejszej ilości całych tabletek.

Ponowne rozpoczynanie leczenia

Lekarz powinien ocenić czy istnieje potrzeba ponownego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej podczas ponownego rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwali leczenie lamotryginą, ponieważ występuje ryzyko poważnej wysypki skórnej, związane z dużymi początkowymi dawkami leku i szybszym niż zalecane zwiększeniem dawki lamotryginy (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwa od ostatniej dawki, tym bardziej dokładnie należy rozważyć konieczność stopniowego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej. Jeśli czas ododstawienia lamotryginy jest dłuższy niż 5 okresów półtrwania (patrz punkt 5.2), dawka lamotryginypowinna być stopniowo zwiększana zgodnie z odpowiednim schematem.

Zaleca się, aby ponownie nie wprowadzać leku Epitrigine u pacjentów, którzy przerwali jejstosowanie z powodu wysypki związanej z leczeniem lamotryginą, chyba że potencjalne korzyścize stosowania leku wyraźnie przeważają nad ryzykiem wynikającym z leczenia.

Padaczka

Zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymujące u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku13 lat i powyżej (Tabela l) oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 do 12 lat (Tabela 2) są podane poniżej. Nie należy przekraczać dawki początkowej i dalszego zalecanego zwiększenia dawki z powodu ryzyka wystąpienia wysypki (patrz punkt 4.4).

W przypadku odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych lub wprowadzania do schematu leczenia zawierającego lamotryginę innych leków przeciwpadaczkowych, należyrozważyć wpływ takiego postępowania na farmakokinetykę różnych substancji czynnych, włącznie z lamotryginą (patrz punkt 4.5).

Tabela 1

Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej - zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki

Schemat dawkowania Tydzień 1 + 2 Tydzień 3 + 4 Zwykle stosowana dawka

podtrzymująca

Monoterapia 25 mg/dobę

(raz na dobę)

50 mg/dobę

(raz na dobę)

100 – 200 mg/dobę (raz na dobę

lub w dwóch dawkach

podzielonych).

W celu uzyskania dawki podtrzymującej, dawkę dobowąnależy zwiększać maksymalnieo 50 – 100 mg co 1 do 2 tygodnido uzyskania żądanej odpowiedzi.

U niektórych pacjentów dla uzyskania pożądanej odpowiedzi może być wymagane podanie 500 mg/dobę.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 100 – 200 mg/dobę (raz na dobęnależy zastosować (podawane jako (raz na dobę) lub w dwóch dawkachz walproinianem bez 25 mg co drugi podzielonych).względu na jednoczesne dzień)

podawanie innych W celu uzyskania dawkiproduktów leczniczych podtrzymującej, dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie

o 25 – 50 mg co 1 do 2 tygodni aż do uzyskania żądanej odpowiedzi.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 – 400 mg/dobę (w dwóchnależy zastosować bez (raz na dobę) (w dwóch dawkach podzielonych).walproinianu, ale z: dawkach

podzielonych) W celu uzyskania dawki fenytoiną podtrzymującej, dawkę dobowąkarbamazepiną należy zwiększać maksymalnie fenobarbitalem o 100 mg co 1 do 2 tygodni prymidonem w celu uzyskania żądanej ryfampicyną odpowiedzi na leczenie.lopinawirem/rytonawirem

U niektórych pacjentów dla uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie wymagane było podanie

700 mg/dobę.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 – 200 mg/dobę (raz na dobęnależy zastosować z innymi (raz na dobę) (raz na dobę) lub w dwóch dawkachproduktami leczniczymi, podzielonych).które nie wykazują

istotnego wpływu W celu uzyskania dawkina hamowanie lub indukcję podtrzymującej, dawkę dobowąglukuronidacji lamotryginy należy zwiększać maksymalnie o 50 – 100 mg co 1 do 2 tygodni

aż do uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginąsą obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecanyw przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

Tabela 2

Dzieci i młodzież w wieku 2 do 12 lat - zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki (całkowitadawka dobowa w mg na kg masy ciała na dobę)

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka

podtrzymująca Monoterapia w typowych 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę l - 10 mg/kg/dobę, chociażnapadach (raz na dobę (raz na dobę u niektórych pacjentów mogą byćnieświadomości lub w dwóch lub w dwóch wymagane wyższe dawki (aż do dawkach dawkach 15 mg/kg/dobę) w celu uzyskania podzielonych) podzielonych) pożądanej odpowiedzi (jeden raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych).

W celu uzyskania dawki podtrzymującej, dawkę dobową należy zwiększać maksymalnie

o 0,6 mg/kg/dobę co l - 2 tygodnie aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy - patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 0,15* 0,3 mg/kg/dobę 1 – 5 mg/kg/dobę (raz na dobę lubnależy zastosować mg/kg/dobę (raz na dobę) w dwóch dawkach podzielonych).z walproinianem bez (raz na dobę)

względu na jednoczesne W celu uzyskania dawkipodawanie innych podtrzymującej, dawkę dobowąproduktów leczniczych należy zwiększać maksymalnie o 0,3 mg/kg co 1 – 2 tygodnie aż do

uzyskania optymalnej odpowiedzi, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 0,6 mg/kg/dobę 1,2 mg/kg/dobę 5 – 15 mg/kg/dobę (raz na dobę lubnależy zastosować bez (w dwóch (w dwóch w dwóch dawkach podzielonych).walproinianu, ale z: dawkach dawkach

podzielonych) podzielonych) W celu uzyskania dawki fenytoiną podtrzymującej, dawkę dobowąkarbamazepiną należy zwiększać maksymalnie fenobarbitalem o 1,2 mg/kg co 1 do 2 tygodni prymidonem w celu uzyskania optymalnej ryfampicyną odpowiedzi, z maksymalną dawkąlopinawirem/rytonawirem podtrzymującą 400 mg/dobę.Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrzpunkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1 – 10 mg/kg/dobę (raz na dobę lubnależy zastosować (raz na dobę (raz na dobę w dwóch dawkach podzielonych).z innymi produktami lub w dwóch lub w dwóch

leczniczymi, które nie dawkach dawkach W celu uzyskania dawkiwykazują istotnego podzielonych) podzielonych) podtrzymującej, dawkę dobowąwpływu na hamowanie lub należy zwiększać maksymalnieindukcję glukuronidacji o 0,6 mg/kg co 1 do 2 tygodni aż do

lamotryginy uzyskania optymalnej odpowiedzi,

z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę.

W celu uzyskania pewności, że dawka terapeutyczna jest właściwie dobrana, masa ciała dzieckapowinna być kontrolowana, a dawka ponownie przeliczona, jeśli w masie ciała nastąpią zmiany. Jest prawdopodobne, że pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagali dawki podtrzymującej w górnej granicy zaleconego zakresu dawek.

Jeżeli uzyskano kontrolę napadów padaczkowych w 1eczeniu skojarzonym, jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może zostać przerwane i pacjenci mogą kontynuować leczenie tylko lamotryginą.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy

w leczeniu skojarzonym napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz punkt

4.4).

Brak danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Dlatego też lamotrygina nie jest zalecana u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeśli jednak w oparciu o potrzebę kliniczną podjęta zostaniedecyzja o zastosowaniu leczenia należy zapoznać się z punktem 4.4, 5.1 i 5.2.

Dawkowanie w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymującej u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i powyżej są podane w tabelach poniżej. Przejściowy schemat dawkowania obejmującego zwiększanie dawki lamotryginy aż do uzyskania stabilnej dawki podtrzymującej w ciągu 6 tygodni (Tabela 3) po uzyskaniu której inne psychotropowe produkty lecznicze i (lub) leki przeciwpadaczkowe mogą zostać odstawione, jeśli z klinicznego punktu widzenia jest to uzasadnione (Tabela 4). Dostosowaniedawkowania po dodaniu innych psychotropowych produktów leczniczych i (lub) innych lekówprzeciwpadaczkowych zostało także przedstawione poniżej (Tabela 5). Nie należy przekraczać dawki początkowej i dalszego zalecanego zwiększenia dawki z powodu ryzyka wystąpienia wysypki (patrz punkt 4.4).

Tabela 3

Pacjenci dorośli w wieku 18 lat i powyżej - zalecane zwiększanie dawki do uzyskania całkowitej dawkipodtrzymującej w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Tydzień 5 Docelowa dawka

stabilizująca

(od 6 tygodnia) Lamotrygina w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZ induktorów

glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania

należy zastosować

z innymi produktami

leczniczymi, które nie

wykazują istotnego

wpływu na hamowanie

lub indukcję

glukuronidacji

lamotryginy

25 mg/dobę

(raz na dobę)

50 mg/dobę

(raz na dobę lub

w dwóch

dawkach

podzielonych)

100 mg/dobę

(raz na dobę

lub w dwóch

dawkach

podzielonych)

200 mg/dobę – zwykle

stosowana dawka dla

uzyskania optymalnej

odpowiedzi (raz na

dobę lub w dwóch

dawkach

podzielonych).

Dawki w zakresie 100-

400 mg/dobę

stosowano w badaniach

klinicznych.

Terapia skojarzona Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat dawkowania 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę – zwyklenależy zastosować (podawane jako (raz na dobę) (raz na dobę stosowana dawka dlaz walproinianem bez 25 mg co drugi lub w dwóch uzyskania optymalnejwzględu na jednoczesne dzień) dawkach odpowiedzi (raz napodawanie innych podzielonych) dobę lub w dwóchproduktów leczniczych dawkach podzielonych).

Maksymalna dawka 200 mg/dobę może być stosowana w zależności

od odpowiedzi klinicznej.

Terapia skojarzona BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5)Ten schemat dawkowania 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę należy zastosować bez (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch w 6 tygodniu leczenia, walproinianu, ale z: dawkach dawkach jeśli konieczne, dawka podzielonych) podzielonych) może być zwiększona

fenytoiną do dawki docelowej karbamazepiną 400 mg na dobę fenobarbitalem w 7 tygodniu leczenia prymidonem w celu uzyskania ryfampicuną optymalnej odpowiedzilopinawirem/rytonawirem (w dwóch dawkach podzielonych).

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą sąobecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecanyw przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

*docelowa dawka podtrzymująca będzie się zmieniać w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 4

Pacjenci dorośli w wieku 18 lat i powyżej - dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu leczniczego Epitrigine po odstawieniu jednocześnie stosowanego innego leku w chorobie afektywnejdwubiegunowej.

Po uzyskaniu docelowej podtrzymującej dawki dobowej, inne produkty lecznicze mogą być odstawione jak pokazano poniżej.

Schemat leczenia Obecna dawka

podtrzymująca

lamotryginy (przed

Tydzień 1

(początek

odstawienia)

Tydzień 2 Tydzień 3

i następne*

odstawieniem)

Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależnościod stosowanej początkowo dawki lamotryginy:

W przypadku 100 mg na dobę 200 mg na dobę Należy pozostać przy dawce 200 mgodstawienia na dobę (w dwóch dawkachwalproinianu, należy podzielonych)podwoić dawkę stabilizującą, nie

200 mg na dobę 300 mg na dobę 400 mg na dobę Należy pozostać

należy przekraczać

przy dawce

zwiększenia dawki

400 mg na dobę

o więcej niż 100 mg na tydzień

Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej pierwotnie dawki lamotryginy:

Ten schemat 400 mg na dobę 400 mg na dobę 300 mg na dobę 200 mg na dobę dawkowania należy zastosować w przypadku

odstawienia: 300 mg na dobę 300 mg na dobę 225 mg na dobę 150 mg na dobę

fenytoiny

karbamazepiny

fenobarbitalu

prymidony

ryfampicyny

lopinawiru/rytonawiru

200 mg na dobę 200 mg na dobę 150 mg na dobę 100 mg na dobę

Odstawienie produktów leczniczych, które NIE wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Należy pozostać przy dawce docelowej uzyskanej przez zwiększenie dawki dawkowania należy (200 mg na dobę; w dwóch dawkach podzielonych) zastosować kiedy (dawka w zakresie 100 – 400 mg/dobę).

odstawiane są inne produkty lecznicze, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginą sąobecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecanyw przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

*Dawka może być zwiększona do 400 mg na dobę, jeśli to konieczne.

Tabela 5

Pacjenci dorośli w wieku18 lat i powyżej - dostosowanie dobowej dawki lamotryginy po dodaniuinnych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowania dobowej dawki lamotryginy po dodaniuinnych produktów leczniczych. Jednakże, na podstawie badań interakcji z innymi produktamileczniczymi, należy zastosować następujące zalecenia:

Schemat leczenia Obecna dawka Tydzień 1 (początek Tydzień 2 Tydzień 3

podtrzymująca dołączania) i następne lamotryginy (przed dołączeniem)

Dodanie walproinianu (inhibitor glukuronizacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy:

Ten schemat 200 mg na dobę 100 mg na dobę Należy pozostać przydawkowania należy dawce 100 mg na dobę zastosować

w przypadku dodania walproinianu,

300 mg na dobę 150 mg na dobę Należy pozostać przy

niezależnie od innych dawce 150 mg na dobęjednocześnie

stosowanych

400 mg na dobę 200 mg na dobę Należy pozostać przy produktów

dawce 200 mg na dobę leczniczych

Dodanie induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów, którzy NIE stosują walproinianu (patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy:

Ten schemat 200 mg na dobę 200 mg na dobę 300 mg na 400 mg nadawkowania należy dob dobęzastosować ęw przypadku dodania

następujących 150 mg na dobę 150 mg na dobę 225 mg na 300 mg nasubstancji bez dob dobęwalproinianu: ę

fenytoiny

karbamazepiny

fenobarbitalu

prymidony

ryfampicyny

lopinawiru/rytonawiru

100 mg na dobę 100 mg na dobę 150 mg na

dob

200 mg na

dobę

Dodanie produktów leczniczych, które NIE wykazują istotnego wpływu na hamowanie lubindukcję glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Należy pozostać przy dawce docelowej uzyskanej przez zwiększenie dawki dawkowania należy (200 mg na dobę; dawka w zakresie 100 – 400 mg/dobę).

zastosować kiedy dodawane są inne produkty lecznicze, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne z lamotryginąsą obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jak zalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

Odstawienie preparatu Epitrigine w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Badania kliniczne nie wykazały zwiększenia częstości, stopnia nasilenia wrażliwości lub działań niepożądanych po nagłym odstawieniu lamotryginy w porównaniu z grupą placebo. Dlatego u tychpacjentów można odstawić lamotryginę bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci i młodzież

Preparat Epitrigine nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 roku życia z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz punkt 4.4).

Ogólne zalecenia dotyczące dawki leku Epitrigine w szczególnych grupach pacjentów

Pacjentki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne

Stosowanie jednocześnie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co skutkuje zmniejszeniem stężenia lamotryginy. Po dostosowaniu dawki, większe podtrzymujące dawki lamotryginy (nawet podwojone) mogą być konieczne do uzyskania maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. W tygodniu przerwy w przyjmowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, obserwowane jest dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie można wykluczyć działań niepożądanych związanych z dawką. Dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu tabletek, jako leczenia pierwszego rzutu (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub inne metody antykoncepcyjne niehormonalne; patrz punkt 4.4 i 4.5).

Rozpoczynanie podawania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już stosujących podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE stosujących induktorów glukuronidacji lamotryginy

Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków może wymagać nawet dwukrotnego zwiększenia (patrz punkt 4.4 i 4.5). Zalecane jest, aby od czasu rozpoczęcia przyjmowania hormonalnej antykoncepcji dawka lamotryginy była zwiększana o 50 do 100 mg na dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej klinicznej odpowiedzi na leczenie. Zwiększenia dawki nie powinnyprzekraczać tego zakresu, chyba że odpowiedź kliniczna sugeruje zastosowanie większych dawek.Należy rozważyć pomiar stężenia lamotryginy przed i po rozpoczęciu hormonalnej antykoncepcji w celu potwierdzenia utrzymania początkowego stężenia lamotryginy. Jeśli to konieczne dawka powinna być dostosowana. U pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniem nieaktywnej terapii (tydzień bez stosowania tabletek antykoncepcyjnych), monitorowanie stężenia lamotryginy należy przeprowadzić podczas 3 tygodnia aktywnej terapii, tj. od 15 do 21 dnia przyjmowania tabletek. Dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy w zażywaniu tabletek, jako leczenia pierwszego rzutu (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub niehormonalne metody antykoncepcyjne; patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przerwanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE stosujących induktorów glukuronidacji lamotryginy

Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków może wymagać zmniejszenia o 50 %(patrz punkt 4.4 i 4.5). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50 do 100 mgco tydzień (wielkość nie może przekroczyć 25% całkowitej dawki dobowej na tydzień) przez okres3 tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje na inne wielkości. Jako potwierdzenie uzyskaniawymaganego stężenia lamotryginy należy rozważyć pomiar stężenia lamotryginy przed i po przerwaniu stosowania hormonalnej antykoncepcji. U pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniem nieaktywnej terapii (tydzień bez stosowania tabletek antykoncepcyjnych), monitorowanie stężenia lamotryginy należy przeprowadzić podczas 3 tygodniaaktywnej terapii, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Próbki do oznaczania stężeń lamotryginy po całkowitym odstawieniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie powinny być pobierane w ciągu pierwszego tygodnia po zaprzestaniu stosowania tabletek antykoncepcyjnych.

Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne

Zwiększenia dawki powinno przebiegać zgodnie z zaleconym schematem opisanym w tabelach.

Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek jużprzyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i PRZYJMUJĄCYCH induktory glukuronidacjilamotryginy

Dostosowanie do zalecanej podtrzymującej dawki lamotryginy może nie być wymagane.

Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem

Włączenie lamotryginy do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie powinno wymagać modyfikacji zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy.

U pacjentów stosujących dawki podtrzymujące lamotryginy, którzy nie otrzymują induktorówglukuronidacji, konieczne może być zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dodania atazanawiru/rytonawiru, lub zmniejszenie dawki w przypadku odstawienia atazanawiru/rytonawiru. Należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w okresie 2 tygodni po dodaniu lub odstawieniu atazanawiru/rytonawiru, w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem

Włączenie lamotryginy do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie powinno wymagaćmodyfikacji zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy.

U pacjentów stosujących dawki podtrzymujące lamotryginy, którzy nie otrzymują induktorówglukuronidacji, konieczne może być zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dodanialopinawiru/rytonawiru, lub zmniejszenie dawki w przypadku odstawienia lopinawiru/rytonawiru.Należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w okresie 2 tygodni po dodaniu lubodstawieniu lopinawiru/rytonawiru, w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy (patrz punkt

4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Farmakokinetyka lamotryginy

w tej grupie wiekowej nie różni się znacząco w porównaniu z młodszą grupą wiekową (patrz punkt

5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lamotryginy u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkowym stadium niewydolności nerek, początkowe dawki lamotryginy należy dostosować na podstawie dawkowania u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu; zmniejszenie dawek podtrzymujących może być skuteczne u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek(patrz 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dawka początkowa, dawka na etapie zwiększania i dawka podtrzymująca powinny być zmniejszone o 50% u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i o 75% u pacjentów z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. Zwiększaniedawek i dawki podtrzymujące powinny być dostosowywane zgodnie do reakcji klinicznej na leczenie.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka skórna

Istnieją doniesienia o możliwości wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych w czasie pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryginą. Większość wysypek skórnych jest łagodnai ograniczona, jednakże donoszono również o przypadkach ciężkich wysypek skórnych wymagającychhospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy.

Do reakcji potencjalnie zagrażających życiu należą: zespół Stevens-Johnsona (SJS), martwicatoksyczno-rozpływna naskórka (TEN) oraz wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (patrz punkt 4.8).

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśleobserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. Największe ryzyko wystąpienia objawów zespołuStevens-Johnsona oraz martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka występuje w ciągu pierwszychtygodni leczenia.

Należy przerwać leczenie lamotryginą w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lubprzedmiotowych zespołu Stevens-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (np. postępująca wysypka z pęcherzami lub uszkodzeniem błony śluzowej).

Najlepsze wyniki leczenia zespołu Stevens-Johnsona oraz martwicy toksyczno-rozpływnej naskórkauzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkichpodejrzewanych o ich spowodowanie leków. Prognoza jest znacznie korzystniejsza u chorych,u których wcześnie zaprzestano stosowania leku.

W badaniach nad padaczką u dorosłych stosujących zalecane dawkowanie odnotowano ciężkie reakcjeskórne u około 1 na 500 pacjentów chorych na padaczkę. Około połowa tych przypadków została odnotowana jako zespół Stevens-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, poważne wysypki skórne występują u około 1 na 1000 pacjentów.

Ryzyko poważnych wysypek skórnych u dzieci jest wyższe niż u pacjentów dorosłych. Dostępne danez badań sugerują, iż ilość przypadków wysypek wymagających hospitalizacji u dzieci z padaczkąwynosi od 1 na 300 do 1 na 100.

U dzieci, początkowe wystąpienie wysypki skórnej może być mylone z infekcją, lekarze powinnirozważyć możliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, która może objawiać się w postaci wysypki i gorączki podczas pierwszych 8 tygodni leczenia.

Ponadto ryzyko wystąpienia wysypki jest ściśle związane:

− ze stosowaniem dużych dawek lamotryginy na początku leczenia i przekraczaniem zalecanego schematu zwiększania dawek lamotryginy (patrz punkt 4.2),

− z jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Ostrożność jest wymagana podczas leczenia pacjentów, u których wystąpiła alergia lub wysypkaskórna w wywiadzie podczas stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość wystąpienia niezbyt ciężkiej wysypki skórnej podczas leczenia lamotryginą była trzykrotnie większa wśród tych pacjentów w porównaniu z pacjentami bez takiego wywiadu.

Stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka, powinien być natychmiast oceniony, a lamotrygina powinna być odstawiona i nie podawana ponownie, dopóki nie zostanie ustalona przyczyna wystąpienia wysypki. Zaleca się także, aby lamotrygina nie byłaponownie wprowadzona do leczenia u pacjentów, u których przerwano jej stosowanie z powoduwystąpienia wysypki skórnej, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. W razie

wystąpienia u pacjenta zespołu Stevens-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) związanych ze stosowaniem lamotryginy, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia lamotryginą już nigdy.

Wysypkę opisywano także jako jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje wiele różnorodnych objawów, takich jak gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzyi nieprawidłowości w wynikach badań krwi obwodowej i czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Zespółcharakteryzuje się różnym stopniem zmian klinicznych i rzadko może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego i niewydolności wielonarządowej. Należy podkreślić, że wczesne objawy zespołu nadwrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą występować bez wyraźnej wysypki skórnej. Pacjenci powinni być uprzedzeni, aby w przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów, natychmiast poddali się badaniu lekarskiemu i przerwali leczenie lamotryginą, jeżeli nie można było ustalić innej przyczyny.

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

Myśli i zachowania samobójcze odnotowano u pacjentów, u których stosowano lekiprzeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania lamotryginy.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub)zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt Epitrigine. Dlatego pacjenci przyjmujący lek Epitrigine w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, w szczególności na początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie, młodzi dorośli, lub ci pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym wystąpienie nowych objawów) i (lub) pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone, pojawią się nagle, lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwanialeczenia.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, skutkując zmniejszeniem stężenia lamotryginy (patrzpunkt 4.5). Zmniejszenie stężenia lamotryginy było związane z utratą kontroli nad napadamipadaczkowymi. W większości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskaniamaksymalnej reakcji na leczenie będą konieczne większe (nawet podwojone) dawki podtrzymujące lamotryginy. W przypadku zaprzestania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych,klirens lamotryginy może być zmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może być

związane z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należypoddać obserwacji.

U kobiet nie stosujących obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, w przypadku których przez jeden tydzień jest prowadzona terapia nieaktywna (na przykład tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych), w tygodniu terapii nieaktywnej występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzaju zmiany stężeń lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Dlatego należyrozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy w zażywaniu tabletek (np. ciągłaantykoncepcja hormonalna lub niehormonalne metody antykoncepcyjne).

Interakcje pomiędzy innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapiązastępczą a lamotryginą nie były badane, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametryfarmakokinetyczne lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężeniaFSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywnośćowulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości wpływu tych zmian na zmniejszenieskuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących preparaty hormonalnejednocześnie z lamotryginą. Dlatego tez pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc istniejemożliwość zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.6). Jednakw przypadku długotrwałego stosowania u ludzi, lamotrygina nie powodowała znaczących zmianstężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach przez okres do 1 roku, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.

Niewydolność nerek

W badaniach z pojedynczą dawką u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci stosujący inne preparaty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Epitrigine bez konsultacji z lekarzem.

Substancje pomocnicze produktu Epitrigine, tabletki

Produkt Epitrigine, tabletki zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymizaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Epitriginemoże spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt Epitrigine nie musi być nagleodstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkę należy stopniowo zmniejszaćprzez okres dwóch tygodni.

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogąprowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej orazrozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadkiobserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.

Może być zaobserwowane znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiastjego zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyścidotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innegotypu napadów.

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyna nie jest jasna.

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność możenie być uzyskana u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myślii zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniamipsychicznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji prowadzono tylko u osób dorosłych.

Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są UDP-glukuronylotransferazy. Brak jest dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznieindukcję lub hamowanie aktywności wątrobowych enzymów oksydacyjnych metabolizujących lekii istnieje małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji między lamotryginą i lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale jest to działanie znikome i jest mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne.

Tabela 6

Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy

Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, któreznacząco hamują znacząco indukują ani nie hamują ani nieglukuronidację lamotryginy glukuronidację lamotryginy indukują w istotny sposób glukuronidacji

lamotryginy Walproinian Fenytoina Oksykarbazepina Karbamazepina Felbamat Fenobarbital Gabapentyna

Prymidon Lewetyracetam Ryfampicyna Pregabalina Lopinawir/rytonawir* Topiramat Połączenie Zonisamid etynyloestradiolu/lewonorgestrelu*

Atazanawir/rytonawir* Lit Bupropion

Olanzapina *Dawkowanie (patrz punkt 4.2)

**Nie badano interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapiązastępczą a lamotryginą, ale mogą one w podobny sposób oddziaływać na parametryfarmakokinetyczne lamotryginy (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłużaprawie dwukrotnie średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześniewalproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), które uaktywniają enzymy metabolizujące leki w wątrobie, powodują indukcję glukuronidacji lamotryginy i przyspieszają metabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbital lub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt

4.2).

Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmującychkarbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały pozmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którymdorosłym zdrowym ochotnikom podawano lamotryginę i oksykarbazepinę, nie badano jednak wpływu zmniejszenia dawki.

Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania lamotryginy w połączeniu z oksykarbazepiną. Jednakże w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłym ochotnikom podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg oksykarbazepiny, oksykarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu oksykarbazepiny. Dlatego też u pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z oksykarbazepiną, należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razyna dobę,) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) nie wykazano istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Opierając się, na analizie retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę,zarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmieniała klirensu lamotryginy.

Potencjalne interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeńobydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane tewskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i że lewetyracetam niewpływa na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny (200 mg, 3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginąi pregabaliną.

Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowałozwiększenie stężeń topiramatu o 15%.

W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę, jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do400 mg/dobę,) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę,) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Chociaż donoszono o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotryginanie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.

Interakcje z innymi lekami psychotropowymi

Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę, przez sześć dni20 zdrowym osobom nie uległa zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce100 mg/dobę.

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznacznezwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, olanzapina w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Nie oczekuje sięaby efekty zwiększenia tych wartości miały znaczenie kliniczne. Lamotrygina w dawce 200 mg niewpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę, nie miałoklinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg u 14 zdrowych dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast przy podawaniu samej lamotryginy nie było zgłoszeń.

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperidol lub lorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. W dodatku tego badanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, ze lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnychzawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu/150 µg lewonorgestrelu wywoływało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszeniewartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrastało podczas tygodnia, w którym prowadzona była terapia nieaktywna (tydzień bez tabletki antykoncepcyjnej), ze stężeniem lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki, pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, które było średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania preparatu (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych

środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowaniahormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnieo odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradioluw surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórychkobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawek lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensulamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie rifampicynę należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowałozmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę prawdopodobnie z powoduindukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należystosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginyw surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%. U pacjentówprzyjmujących równocześnie atazanawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia(patrz punkt 4.2).

Istnieją doniesienia o wystąpieniu drgawek u pacjentów leczonych równocześnie orlistatem i lekamiprzeciwpadaczkowymi, np. walproinianem i lamotryginą. Nie można wykluczyć związkuprzyczynowego tych drgawek z interakcją między lekami. Orlistat może zmniejszać absorpcję lekówprzeciwpadaczkowych prowadząc do wystąpienia drgawek. Dlatego pacjenci ci powinni byćmonitorowani w kierunku możliwych zmian w częstości występowania i/lub ciężkości napadówdrgawek.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ogólne zagrożenia związane z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety potencjalnie mogące zajść w ciąże, powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę, należy przeanalizować potrzebę, leczenia lekami przeciwpadaczkowymi.U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego odstawienia leków

przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka.

Ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych jest 2 do 3 razy większe u dzieci matek stosujących leki przeciwpadaczkowe w porównaniu do spodziewanej częstości w populacji ogólnej,wynoszącej około 3%. Najczęściej zgłaszanymi wadami rozwojowymi są rozszczep wargi, wadyukładu sercowo-naczyniowego i zaburzenia rozwoju cewy nerwowej. Leczenie wieloma lekami

przeciwpadaczkowymi jest związane z większym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad

rozwojowych niż monoterapia, dlatego jeżeli jest to tylko możliwe, należy stosować monoterapię.

Zagrożenie związane z zastosowaniem lamotryginy

Ciąża

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzące z kilku prospektywnych rejestrów ciąży dokumentują wyniki kliniczne u ponad 2000 kobiet otrzymujących podczas pierwszego trymestru ciąży lamotryginę w monoterapii. Chociaż dane te nie wskazują na znaczne zwiększenie ryzyka poważnych wad wrodzonych, są one jednak zbyt ograniczone, aby wykluczyć umiarkowane zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia lub wargi. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (patrz punkt 5.3).

Jeżeli konieczne jest leczenie lamotryginą podczas ciąży, zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej.

Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie może powodować zwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu poprzez zmniejszenie stężenia kwasufoliowego (patrz punkt 4.4). Można rozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowaniaciąży i we wczesnym okresie ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutyczną lamotryginy. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży, z potencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy po urodzeniu może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tego względu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczas ciąży i po ciąży, jak również zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawka powinna być dostosowana w celu utrzymania stężenia lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie co przed ciążą, lubdostosowana zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Oprócz tego po urodzeniu należy monitorowaćdziałania niepożądane zależne od dawki.

Karmienie piersią

Dane wskazują, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w wysoce zróżnicowanych stężeniach. Całkowite stężenie lamotryginy u niemowląt może osiągnąć około 50% wartości stężenia obserwowanego u matki. W związku z tym, u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy osiągały wartości, przy których mogą występować efekty farmakologiczne.W małej grupie niemowląt eksponowanych na działanie lamotryginy nie obserwowano żadnychdziałań niepożądanych.

Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeżeli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią,niemowlę należy monitorować pod kątem działań niepożądanych.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produktEpitrigine w leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczących specyficznych problemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. W dwóch badaniach z udziałem ochotników udowodniono, że wpływ lamotryginy na precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność

zachowania równowagi ciała i subiektywne działanie sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginy zgłaszano działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czy podwójne widzenie. Z tego względu przed prowadzeniem pojazdówi obsługiwaniem maszyn pacjenci powinni ocenić, jak wpływa na nich leczenie produktem Epitrigine.

4.8 Działania niepożądane

Zgodnie z obecnie dostępnymi danymi, działania niepożądane zostały podzielone na występującepodczas leczenia padaczki i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.Oceniając ogólny profil bezpieczeństwa lamotryginy należy brać pod uwagę obie kategorie działań niepożądanych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Padaczka

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo rzadko: nieprawidłowości hematologiczne, w tym neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza.

Częstość nieznana: limfadenopatia.

Zaburzenia hematologiczne oraz limfadenopatia mogą ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości (patrz Zaburzenia układu immunologicznego**).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: zespół nadwrażliwości** (w tym objawy takie jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy, nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynności wątroby, rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe, niewydolność wielonarządowa).

**Istnieją doniesienia również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje szereg różnorodnych objawów układowych takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowości w wynikach badań krwi i badań czynnościowych wątroby. Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, że wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenieproduktem Epitrigine, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.

Zaburzenia psychiczne

Często: agresja, drażliwość.

Bardzo rzadko: splątanie, omamy, tiki.

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych podczas monoterapii: Bardzo często: bó1 głowy.

Często: senność, zawroty głowy, drżenie, bezsenność. Niezbyt często: ataksja. Rzadko: oczopląs.

Podczas innych doświadczeń klinicznych:

Bardzo często: senność, ataksja, zawroty głowy, ból głowy.

Często: oczopląs, drżenie, bezsenność.

Bardzo rzadko: pobudzenie, chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów choroby Parkinsona, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza, zwiększenie częstości napadów padaczkowych.

Częstość nieznana: aseptyczne zapalenie opon.

Istnieją doniesienia, że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniejrozpoznaną chorobą Parkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawypozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia.

Zaburzenia oka

W badaniach klinicznych podczas monoterapii:

Niezbyt często: podwójne widzenie, niewyraźne widzenie.

Podczas innych doświadczeń klinicznych:

Bardzo często: podwójne widzenie, niewyraźne widzenie.

Rzadko: zapalenie spojówek.

Zaburzenia żołądka i jelit

W badaniach klinicznych podczas monoterapii: Często: nudności, wymioty, biegunka.

Podczas innych doświadczeń klinicznych:Bardzo często: nudności, wymioty. Często: biegunka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby, zwiększenie wyników

badań czynności wątroby.

Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano takżepojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka skórna.

Bardzo rzadko: ciężkie reakcje skórne: zespół Stevens – Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4).

Częstość nieznana: łysienie, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół

DRESS) (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, przeprowadzonych u osóbdorosłych, wysypka skórna wystąpiła u maksymalnie 10% pacjentów przyjmujących lamotryginęi u 5% pacjentów przyjmujących placebo. U 2% pacjentów wysypka skórna spowodowała konieczność odstawienia leczenia lamotryginą. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista, występowała zwykle w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu produktu Epitrigine (patrz punkt 4.4).

Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia, w tym zespołu Stevens-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella). Pomimo tego, że u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą,u niektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt 4.4).

Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z:

− dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym

z zaleceniami (patrz punkt 4.2)

− jednoczesnym podawaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Informowano również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje szereg różnorodnych objawów układowych (patrz Zaburzenia układu immunologicznego**).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: zespół rzekomotoczniowy.

Informowano o przypadkach zmniejszenia gęstości mineralnej kości, wystąpieniu osteopenii,osteoporozy oraz złamań kości przy długotrwałym leczeniu lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizm kostny nie został poznany.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: zmęczenie.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Oceniając ogólny profil bezpieczeństwa lamotryginy należy brać pod uwagę poniższe działania niepożądane oraz działania niepożądane obserwowane w przypadku padaczki.

Zaburzenia układu nerwowego

Podczas badań klinicznych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: Bardzo często: bó1 głowy.

Często: pobudzenie, senność, zawroty głowy.

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas badań klinicznych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:Często: suchość w ustach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas badań klinicznych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: Bardzo często: wysypka skórna.

Bardzo rzadko: zespół Stevens-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka

(TEN) (patrz punkt 4.4).

Częstość nieznana: wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) (patrz

punkt 4.4).

Biorąc pod uwagę wszystkie badania dotyczące stosowania lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych (kontrolowane i niekontrolowane), wysypki skórne występowały u 12% pacjentów leczonych lamotryginą. Natomiast w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi wysypka skórna występowała u 8% pacjentów przyjmujących lamotryginę i u 6% pacjentów przyjmujących placebo.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Podczas badan klinicznych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:Często: bóle stawów.

Informowano o przypadkach zmniejszenia gęstości mineralnej kości, wystąpieniu osteopenii,osteoporozy oraz złamań kości przy długotrwałym leczeniu lamotryginą. Mechanizm działanialamotryginy na metabolizm kostny nie został poznany.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Podczas badań klinicznych zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: Często: bó1, bó1 pleców.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.Departamentu}, e-mai

l: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy i oznaki

Donoszono o przyjęciu dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawki terapeutycznej. Przedawkowanie powodowało objawy takie jak oczopląs, ataksja, zaburzenia świadomości i śpiączka.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenieobjawowe. Jeżeli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania(węgiel aktywny, środki przeczyszczające lub płukanie żołądka). Dalsze leczenie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej. Nie ma doświadczeń dotyczących hemodializy jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek podczas 4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20% lamotryginy (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09.

Mechanizm działania:

Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięcia blokerem kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowania neuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywa kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mają prawdopodobnie wpływ na właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowychnie został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymibramkowanymi napięciem.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazano, że wyniki uzyskane dla dawki lamotryginy wynoszącej 240 mg, podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniłysię od wyników dla placebo, podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamuznacznie zaburzało precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilałozaburzenia równowagi ciała oraz wywierało subiektywne działanie uspokajające.

W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzenia równowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginy wynoszących 150 mgi 300 mg nie różniły się od placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku od 1 do 24 miesiąca

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy została oceniona w niewielkim podwójnie ślepym kontrolowanym placebo badaniu nawrotów. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększania dawki podobnego do tego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy są najmniejszą dostępną mocą i z tego względu w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawki dostosowano standardowy schemat dawkowania (na przykład poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, jeżeli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie w surowicy badano pod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki i kolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano, jeżeli stężenie było większe niż 0,41 µg/ml, czyli oczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie. Pod koniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów wymagane było zmniejszenie dawki maksymalnie o 90%. Trzydziestu ośmiu badanych, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie (> 40% zmniejszenie częstości napadów) było randomizowanych do placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w ramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą. Różnica nie byłastatystycznie istotna: 26,3% CI95% - 2,6% <> 50.2%, p=0,07.

W sumie 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginęw zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowania lamotryginy u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dzieci starszych, z wyjątkiem tego, że częściej obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadów padaczkowych (>=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu Lennox-Gastaut

Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox- Gastaut.

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu występowania epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów

z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i litem badaniem mającym na celu ocenę skuteczności stałejdawki w długoterminowym zapobieganiu nawrotów objawów tego samego epizodu depresji i (lub)manii i zapobieganiu występowania kolejnych epizodów depresji i/lub manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Po ustabilizowaniu nastroju przez zastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo, przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównym

punktem końcowym był czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju(„TIME”), gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 miało podobny projekt do badania SCAB2003, jednakże różniło się tym od badania SCAB2003, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) oraz pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje epizod manii. Wyniki zostały przedstawione w Tabeli 7.

Tabela 7

Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu występowania epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu 1.

Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia

Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006Zaburzenia afektywne Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I dwubiegunowe typu I

Kryterium włączenia Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalny

Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit Placebo Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 Wartości p Test log

0,004 0,006 - 0,023 0,006 -rank

Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 Wartości p Test log

0,047 0,209 - 0,015 0,167 -rank

Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 Wartości p Test log

0,339 0,026 - 0,280 0,006 -rank

Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanego wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu do momentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzy poszczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie.

Skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas badana.

Analiza zdarzeń związanych z samobójstwem

Częstość występowania myśli i zachowań samobójczych została oceniona w zbiorczej analiziekontrolowanych placebo badań klinicznych obejmujących w sumie 6467 pacjentów leczonychlamotryginą w różnych wskazaniach.

W podgrupie badań w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych częstość przypadków była ilościowo, lecz nie statystycznie znamiennie większa dla lamotryginy (29/1212 [2.4%]) w porównaniu z placebo (19/1054 [1,8%]). W analizie zbiorczej wskazań psychiatrycznych, przypadki były częstsze w pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów przyjmujących lamotryginę. Przypadki zachowań samobójczych były częstsze u mężczyzn.

W podgrupie badań w leczeniu padaczki nie odnotowano statystycznie znamiennych różnic częstości

przypadków pomiędzy lamotryginą a placebo. Chociaż liczba przypadków myśli i zachowań

samobójczych była zbyt mała (6/1073 [0,6%] dla lamotryginy i 2/805 [0,3%] dla placebo) byumożliwić odpowiednie porównanie częstości ich występowania, względna częstość odnotowanaw tym badaniu z zastosowaniem lamotryginy była zgodna z efektem klasy lekówprzeciwpadaczkowych (patrz punkt 4.4).

Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych daweklamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując 12- odprowadzeniowy EKG. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lamotrygina ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z jelit, bez znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny po doustnym podaniu lamotryginy. Posiłek powoduje nieznaczne wydłużenie czasu wystąpieniamaksymalnego stężenia, ale nie ma wpływu na stopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnicemiędzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, natomiast u jednej osobystężenia te rzadko się różnią.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanych

z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.

Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizm

Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.

Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednak dowodów na to, ze lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, a dane wskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udzialeenzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Średni klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa sięgłównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie eliminowane z moczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2% pochodnych lamotryginy jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki. Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresie od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens był zmniejszony o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły się w zakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.

Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie produkty lecznicze. Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas podawania z produktami leczniczymi indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, natomiastwydłużeniu do około 70 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Liniowość lub nieliniowość

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa w zakresie do 450 mg.

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci

Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższewartości występują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczajkrótszy u dzieci niż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin, w przypadku podawania z produktami leczniczymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina, i ulega podwyższeniu do średnio 45 do 50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirens uległ zmniejszeniu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wieku powyżej 2 lat. Średni okres półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowanyna 23 godziny w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku skojarzonego leczenia walproinianem i 38 godzin u pacjentów, których leczono nie podając leków indukujących lub hamujących enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża w grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywane wartości stężeń w osoczu u dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, chociaż zanotowanie większych wartości Cmax jest prawdopodobne u niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

Osoby w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarówno młodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirenslamotryginy nie zmieniał się w klinicznie istotnym zakresie. Po podaniu pojedynczej dawki klirenszmniejszał się o 12% z 35 ml/min. w wieku 20 lat do 31 ml/min. w wieku 70 lat. Po 48 tygodniachleczenia zmniejszenie wyniosło 10%, odpowiednio 41 i 37 ml/min. dla grupy osób młodychi w podeszłym wieku. Oprócz tego badano farmakokinetykę lamotryginy u 12 zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.

Niewydolność nerek

Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom poddawanym hemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami)i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy), w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średnie okresy półtrwania w osoczu wynosiły 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4 godziny (między hemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy), w porównaniu z 26,2 godziny u zdrowych ochotników.

Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (przedział = 5,6 do 35,1) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. Dla tej populacji pacjentów początkowe dawki lamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innych jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych; u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i u 12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C (klasyfikacja Child-Pugh)wynosiła odpowiednio 0,31, 0,24 lub 0,10 ml/min/kg, w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u osób

zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczajzmniejszyć dawki początkową, eskalacyjną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi, opierając się na badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjału rakotwórczości.

W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu, przy ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ nie było możliwe przeprowadzenie badań na zwierzętach przy większej ekspozycji, z uwagi na toksyczność dla matki, działanie teratogenne lamotryginy przy ekspozycji większej niż w warunkach klinicznych niezostało określone.

Podczas podawania lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży i w początkowym okresiepourodzeniowym obserwowano zwiększoną śmiertelność płodu oraz pourodzeniową. Działaniate obserwowano przy przewidywanej ekspozycji w warunkach klinicznych.

U młodych szczurów przy stężeniach około dwukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej dla ludzidorosłych obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu, niewielkie opóźnieniew oddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszony pourodzeniowyprzyrost wagi u zwierząt F1.

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotrygina powodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasu foliowego ma związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych tak u zwierząt, jaki u ludzi.

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT u zwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu węglan ciężkiCeluloza mikrokrystalicznaPowidon

Laktoza jednowodna Krospowidon Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (Aluminium/PVC): 7, 10, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 50x1, 56, 60, 98, 98x1, 100 lub 100x1 tabletek.

Pojemnik na tabletki (HDPE z zamknięciem LDPE): 100 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbhHafnerstraße 211

A-8054 Graz

Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 11725 Pozwolenie nr 11726Pozwolenie nr 11724

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydanie pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.07.2005

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.10.2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28-11-2014