CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Equoral, 25 mg, kapsułki elastyczneEquoral, 50 mg, kapsułki elastyczneEquoral, 100 mg, kapsułki elastyczne

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 39,9 mg/kapsułkę. Equoral kapsułki elastyczne zawierają 18,8% (w stosunku objętościowym)etanolu (14,9% w stosunku wagowo-objętościowym). Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony: 73,7 mg / kapsułkę.

Sorbitol 70% (niekrystalizujący): 8,6 mg / kapsułkę.

Każda kapsułka zawiera 50 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 79,8 mg/kapsułkę. Equoral kapsułki elastyczne zawierają 18,8% (w stosunku objętościowym)etanolu (14,9% w stosunku wagowo-objętościowym). Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony: 147,4 mg / kapsułkę.Sorbitol 70% (niekrystalizujący): 20,20 mg / kapsułkę.

Każda kapsułka zawiera 100 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Etanol: 159,6 mg/kapsułkę. Equoral kapsułki elastyczne zawierają 18,8% (w stosunku objętościowym)etanolu (14,9% w stosunku wagowo-objętościowym). Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony: 294,7 mg / kapsułkę.Sorbitol 70% (niekrystalizujący): 28,70 mg / kapsułkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka elastyczna

Equoral 25 mg: żelatynowe kapsułki elastyczne, owalne, o rozmiarze 12,5 x 8 mm, koloru żółtego,zawierające żółtawą do żółtawobrązowej oleistej cieczy. Każda kapsułka oznaczona jest "klepsydrą" inapisem "25 mg".

Equoral 50 mg: żelatynowe kapsułki elastyczne, wydłużonego kształtu, o rozmiarze 21 x 8 mm, wkolorze żółtej ochry, zawierającą żółtawą do żółtawobrązowej oleistej cieczy. Każda kapsułkaoznaczona jest "klepsydrą" i napisem "50 mg".

Equoral 100 mg: żelatynowe kapsułki elastyczne, wydłużonego kształtu, o rozmiarze 26 x 8 mm, wkolorze brązowym, zawierającą żółtawą do żółtawobrązowej oleistej cieczy. Każda kapsułkaoznaczona jest "klepsydrą" i napisem "100 mg".

Po otwarciu opakowania blistrowego odczuwa się charakterystyczny zapach.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1

4.1 Wskazania do stosowania

Przeszczepianie

Przeszczepianie narządów miąższowych

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne.

Przeszczepianie szpiku

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych.

Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-hostdisease).

Wskazania pozatransplantacyjne

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinkaoka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowałonieakceptowalne działania niepożądane.

Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçeta z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.

Zespół nerczycowy

Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszkównerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnieniekłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych.

Produkt leczniczy Eqouoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczyca

Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane.

Atopowe zapalenie skóry

Produkt leczniczy Equoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki.

Dobowe dawki produktu leczniczego Equoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych,rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Equoral byłprzyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków.

2

Produkt leczniczy Equoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy zlekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub)przeszczepianiu narządów.

Przeszczepianie

Przeszczepianie narządów miąższowych.

Leczenie produktem leczniczym Equoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją,dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowanaprzez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana,odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi zgodnie z lokalnymi immunosupresyjnymiprzepisami, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. nadobę podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Jeżeli produkt leczniczy Equoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. zkortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą byćstosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawanew 2 dawkach podzielonych).

Przeszczepianie szpiku

Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadkówzaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Equoral w postaci koncentratu dosporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę należypodawać w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następniezaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Equoral w dawce około 12,5 mg/kgmc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok potransplantacji.

Jeżeli produkt leczniczy Equoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającegotransplantację.

Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Equoral lub dożylne podanie produktuleczniczego Equoral może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogązmniejszyć wchłanianie.

U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczepprzeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. Wtakich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, którawcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosowaćmałe dawki produktu leczniczego Equoral.

Wskazania pozatransplantacyjne

Podczas stosowania produktu leczniczego Equoral w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych:

Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniejdwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowanywskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) obliczany zapomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru.Produkt leczniczy Equoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ichczynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcejniż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Equoral o 25 do 50%. Jeśli

3

zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalszezmniejszenie dawki produktu leczniczego Equoral . Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężeniekreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowodujepoprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Equoral należyprzerwać (patrz punkt 4.4).

Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.

Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczneprzed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości.Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przedrozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania.

We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwimoże być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Equoral jest stosowany jednocześnie zsubstancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowejodpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeńczynności nerek).

Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu dosporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnejbędącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym wstosowaniu cyklosporyny.

Całkowita dawka dobowa nie może nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiempacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci zzespołem nerczycowym.

W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku.

U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nienastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne zustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Equoralnależy przerwać.

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawyostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na ograniczony czas do 7mg/kg mc. na dobę.

Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej możnadodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc.prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczymEquoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowozmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka.

Zespół nerczycowy

Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych.

4

Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe:

- dorośli: 5 mg/kg mc.- dzieci: 6 mg/kg mc.

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.

Jeżeli działanie produktu leczniczego Equoral stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające,zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornychna steroidy.

Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii.Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczegoEquoral .

Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) ibezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6mg/kg mc. na dobę u dzieci.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkachpodzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granicindywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnejskuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Equoral przez okres do 12tygodni.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkęskuteczną, zgodnie z tolerancją.

Produkt leczniczy Equoral można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub)niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Equoralmożna również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u którychnie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawkapoczątkowa produktu leczniczego Equoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności odtolerancji leku.

Łuszczyca

Leczenie produktem leczniczym Equoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych wrozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi byćustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc.na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę możnastopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżelistosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającejskuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną (patrz punkt 4.4).

Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiejpoprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczegoEquoral , a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzedniodawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego.

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skutecznądawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.

Atopowe zapalenie skóry

5

Leczenie produktem leczniczym Equoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonychw rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tejchoroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kgmc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kgmc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można jąszybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach,uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawkipoczątkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowozmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Equoral . W przypadkunawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Equoral .

Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian,wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiemprzestrzegania zaleceń monitorowania.

Zmiana z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral

Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (C ) oraz zwiększone

max

narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziejnasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczegoEquoral charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniamicyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku oryginalnego produktu leczniczegocyklosporyny..

Ponieważ zmiana z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad:

U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Equoral należy rozpoczynać podając tęsamą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając oryginalny produkt leczniczy cyklosporyny .Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Equoral . Ponadto, w ciągu pierwszych 2miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jakczynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakreswartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należyodpowiednio zmodyfikować dawkowanie.

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczymEquoral należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając oryginalnyprodukt leczniczy cyklosporyny. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolowaćczynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed zmianyleczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżejwartości oznaczanych przed leczeniem oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny, dawkę lekunależy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4). W przypadkuniespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy równieżkontrolować minimalne stężenia we krwi.

Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny

Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się zzachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporynywe krwi u pacjentów po transplantacji.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wszystkie wskazania

Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek niemają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na możliwe

6

działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Wskazania pozatransplantacyjne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiempacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowychśrodków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentów z zespołemnerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż2,5 mg/kg mc. na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajśćkonieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, abyutrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) izaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci imłodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowaneu osób dorosłych i były one tolerowane.

Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Equoral u dzieci we wskazaniachpozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmującychcyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowanianadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny wsurowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.

Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczajzaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowaniegorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub koniecznościprzyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.

Sposób podawania

Podanie doustne

Kapsułki Equoral należy połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).

Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny Plub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan,eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jestzwiązane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.

7

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadzór medyczny

Produkt leczniczy Equoral może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie wleczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, w tymregularne pełne badanie lekarskie, pomiar ciśnienia tętniczego krwi i kontrolę laboratoryjnychparametrów, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci po transplantacjipowinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonaniaodpowiednich badań laboratoryjnych oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarzodpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną doobserwacji pooperacyjnej.

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innychnowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jestzwiązane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku.

Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczeniaimmunosupresyjnego (w tym cyklosporyny). Mogą one prowadzić do rozwoju choróblimfoproliferacyjnych i guzów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się onezgonem.

Ze względu na ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni produktemleczniczym Equoral, w szczególności pacjenci z łuszczycą lub atopowym zapaleniem skóry, powinnibyć poinformowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne bez stosowania filtrówochronnych oraz na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA.

Zakażenia

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeńbakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przezdrobnoustroje oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę obserwowano uaktywnionezakażenia utajonymi wirusami polioma, które mogą prowadzić do związanej z nimi nefropatii (PVAN,ang. polyomavirus-associated nephropathy), szczególnie nefropatii związanej z zakażeniem wirusemBK (BKVN, ang. BK virus nephropathy), czy związanej z zakażeniem wirusem JC postępującejwieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive mulitpcal leukoencephalopathy).Zdarzenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i powinnybyć uwzględniane w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi zpogarszającą się czynnością nerek czy objawami neurologicznymi. Raportowano, że takie zakażeniamogą być ciężkie i (lub) prowadzić do zgonu pacjenta. Należy zastosować skuteczne metodyzapobiegawcze i lecznicze, szczególnie u pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekowąimmunosupresję.

Toksyczne działanie na nerki

Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem leczenia produktem leczniczym Equoral może byćzwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki ipoczątkowo są odwracalne, ustępując zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałegoleczenia u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienieśródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmianwywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Z tego względu konieczne jest częstekontrolowanie czynności nerek, zgodnie z lokalnymi wytycznymi obowiązującymi dla danegowskazania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Toksyczne działanie na wątrobę

Produkt leczniczy Equoral może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększeniestężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8).Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę i

8

uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentówleczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobamiwspółistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tympowikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznymna wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony(patrz punkt 4.8). Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność wątroby, a ichnieprawidłowe wartości mogą powodować konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek powinna być kontrolowana ze szczególną uwagą.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny (patrz punkt 4.2)

Gdy produkt leczniczy Equoral jest stosowany u pacjentów po przeszczepieniu, ważnym parametrembezpieczeństwa jest rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Do monitorowaniastężenia cyklosporyny we krwi pełnej najlepiej stosować swoiste przeciwciało monoklonalne(określające stężenie leku w postaci niezmienionej). Można też zastosować metodę HPLC, za pomocą,której można również oznaczyć lek w postaci niezmienionej. Jeżeli pomiarów dokonuje się w osoczulub surowicy, to należy postępować według standardowych protokołów separacji surowicy/osocza(czas i temperatura). Aby zapewnić dawkowanie powodujące odpowiednią immunosupresję u biorcówprzeszczepów wątroby, w początkowym okresie monitorowania należy stosować swoiste przeciwciałomonoklonalne albo wykonywać równoległe pomiary, stosując swoiste i nieswoiste przeciwciałomonoklonalne.

U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się okazjonalnemonitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. wtedy, gdy produkt leczniczy Equoral jestpodawany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub wprzypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancjileku jak w przypadku zaburzeń czynności nerek).

Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wieluczynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki powinny służyć tylko jakowskazówka do ustalania dawkowania w zależności od innych parametrów klinicznych ilaboratoryjnych.

Nadciśnienie

W czasie leczenia produktem leczniczym Equoral należy regularnie kontrolować ciśnienie tętniczekrwi. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenieobniżające ciśnienie. Należy preferować środki przeciwnadciśnieniowe, które nie mają wpływu nafarmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypina (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie stężenia lipidów we krwi

Przed leczeniem oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenialipidów, ponieważ donoszono, że Equoral może w rzadkich przypadkach powodować przemijające,nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidównależy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawkicyklosporyny.

Hiperkaliemia

Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. Należy również zachować ostrożność podając cyklosporynę z lekamioszczędzającymi potas (np. lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, lekami z grupy inhibitorówkonwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II) lub lekamizawierającymi potas oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W takichprzypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.

Hipomagnezemia

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia

9

magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowychobjawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne, należy zastosować suplementację magnezu.

Duże stężenie kwasu moczowego we krwi

W czasie leczenia pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi należy zachować ostrożność.

Żywe szczepionki atenuowane

Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona. Nie należy podawaćpacjentom żywych szczepionek atenuowanych (patrz punkt 4.5).

Interakcje

Należy zachować ostrożność podając cyklosporynę jednocześnie z lekami mogącymi powodowaćznaczne zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu poprzez zahamowanie lubindukcję CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (patrz punkt 4.5).

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nefrotoksyczności podczas rozpoczynania leczeniacyklosporyną razem z substancjami czynnymi zwiększającymi stężenie cyklosporyny lub zsubstancjami wykazującymi synergiczne działanie nefrotoksyczne (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz punkt 4.5).

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P oraz białektransportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanychjednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transportera. Należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z takimi lekami i należy unikaćjednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.5). Cyklosporyna zwiększa narażenie nainhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporynądawkowanie statyn należy zmniejszyć oraz należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn,zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub przerwać upacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii oraz u pacjentów z czynnikamiryzyka predysponującymi do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek wnastępstwie rozpadu mięśni prążkowanych (patrz punkt 4.5).

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny, pole pod krzywą AUC lerkanidypinyzwiększyło się trzykrotnie, a AUC cyklosporyny zwiększyło się o 21%. Dlatego należy unikaćjednoczesnego leczenia skojarzonego cyklosporyną i lerkanidypiną. Podawanie cyklosporyny po 3godzinach od podania lerkanidypiny nie spowodowało żadnej zmiany w AUC lerkanidypiny, ale AUCcyklosporyny zwiększyło się o 27%. Z tego względu takie leczenie skojarzone należy stosować zzachowaniem ostrożności, zachowując odstęp co najmniej 3 godzin.

Szczególne substancje pomocnicze: Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony

Produkt leczniczy Equoral zawiera makrogologlicerolu stearynian uwodorniony, który może powodować dolegliwości ze strony żołądka i biegunkę.

Szczególne substancje pomocnicze: etanol

Produkt leczniczy Equoral zawiera 18,8% obj. etanolu. Dawka 500 mg produktu leczniczego Equoralzawiera 798 mg etanolu, co odpowiada prawie 20 ml piwa (5%)lub 8,3 ml wina (12%). Może to byćszkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową i powinno być brane pod uwagę u pacjentek w ciążylub kobiet karmiących piersią, u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką oraz w sytuacji, gdy lekma być podany dziecku.

Szczególne substancje pomocnicze: sorbitol

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinniprzyjmować tego leku ze względu na obecność sorbitolu.

10

Dodatkowe środki ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie należy podawać cyklosporyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (z wyjątkiem pacjentówz zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanymnadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami oraz wszelkimi nowotworamizłośliwymi.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ocenić początkową czynność nerek, wykonując conajmniej dwa oznaczenia eGFR. Czynność nerek należy oceniać często przez cały czas trwanialeczenia, co pozwoli na dostosowanie dawek leku (patrz punkt 4.2).

Dodatkowe środki ostrożności w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka Produkt leczniczy

Equoral należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta. Należy uważnie monitorować stan neurologiczny tych pacjentów.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u dzieci w endogennym zapaleniu błony naczyniowej oka jest ograniczone.

Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym

Pacjenci z nieprawidłową wyjściową czynnością nerek powinni otrzymywać początkowo dawkę 2,5 g/kg mc. na dobę i muszą być bardzo starannie obserwowani.

Ze względu na zmiany czynności nerek wywołane przez zespół nerczycowy, u niektórych pacjentówmogą wystąpić trudności w wykryciu zaburzeń czynności nerek wywołanych przez Equoral .Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniemproduktem leczniczym Equoral , bez zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyćwykonanie biopsji nerek u pacjentów ze steroidozależną nefropatią zmian minimalnych,otrzymujących Equoral przez ponad rok.

U pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tymcyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicyzłośliwej).

Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Po 6 miesiącach leczenia, czynność nerek należy oceniać co 4 do 8 tygodni w zależności odstabilności choroby, przyjmowanych równocześnie innych leków i współistniejących chorób.Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki produktuleczniczego Equoral lub jeżeli rozpoczęto równoczesne leczenie niesteroidowym lekiemprzeciwzapalnym albo zwiększono dawkowanie niesteroidowego leku przeciwzapalnego.Przerwanie leczenia produktem leczniczym Equoral może być także konieczne, jeżeli nie możnaopanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowaniaproduktu leczniczego Equoral .

Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać ozwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczasstosowania produktu leczniczego Equoral w połączeniu z metotreksatem z uwagi na synergicznetoksyczne działanie na nerki.

Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnieniatętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Equoral .

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy powodującej inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u dzieci z łuszczycą jest ograniczone.

11

W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalnąterapią immunosupresyjną, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (szczególnie skóry).Dlatego przed leczeniem produktem leczniczym Equoral należy wykonać biopsję zmian skórnychnietypowych dla łuszczycy, lecz podejrzewanych, że są zmianami nowotworowymi lub stanamiprzedrakowymi. Pacjenci ze złośliwymi nowotworami skóry lub stanami przedrakowymi skórypowinni być leczeni produktem leczniczym Equoral tylko po odpowiednim leczeniu tych zmian ijeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy. U kilku pacjentów z łuszczycąleczonych produktem Equoral rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które reagowały na szybkieprzerwanie leczenia.

Pacjenci stosujący Equoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).

Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry

Przerwanie leczenia jest zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnieniatętniczego krwi, rozwijającego się w czasie stosowania produktu leczniczego Equoral .

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Equoral u dzieci w atopowym zapaleniu skóry jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skórypowodującego inwalidztwo, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek.

Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta.

Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane.

Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonaćbiopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka.

W przypadku obecności czynnego zakażenia wirusem opryszczki należy je wyleczyć przedrozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Equoral . Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie makonieczności odstawienia leku, chyba że infekcja jest ciężka.

Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnymprzeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego Equoral , ale powinny być kontrolowane zapomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawaniaerytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi (patrz punkt 4.5). Jeżelinie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężeniacyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych spowodowanych stosowaniemcyklosporyny.

Pacjenci stosujący Equoral nie powinni być jednocześnie poddawani działaniu promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA).

Stosowanie u dzieci i młodzieży we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Nie ma wystarczającego doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Equoral , z wyjątkiemleczenia zespołu nerczycowego. Nie można zalecać stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 16 latwe wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z lekami

12

Spośród wielu leków, co do których donoszono, że wchodzą w interakcje z cyklosporyną, poniżejwymieniono te, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne zklinicznego punktu widzenia.

Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej,zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny,zwłaszcza CYP3A4.Cyklosporyna jest również inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego,glikoproteiny P oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporterproteins) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będącychsubstratami tego enzymu i (lub) transporterów.

Produkty lecznicze, o których wiadomo, że zmniejszają lub zwiększają biodostępność cyklosporyny:U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny iw razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lubodstawiania jednocześnie stosowanego leku. U pacjentów leczonych ze wskazań

pozatransplantacyjnych związek pomiędzy stężeniem we krwi a rezultatem działania klinicznego niezostał tak dobrze ustalony. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o którychwiadomo, że zwiększają stężenie cyklosporyny częsta ocena czynności nerek i uważne monitorowaniepacjenta w kierunku działań niepożądanych związanych z leczeniem cyklosporyną może być bardziejodpowiednie niż pomiary stężenia cyklosporyny we krwi.

Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny

Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P będą zmniejszaćstężenia cyklosporyny. Przykładami leków, które zmniejszają stężenie cyklosporyny są:barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie,probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina,bozentan.

Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześnie zproduktem leczniczym Equoral z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i wrezultacie osłabione działanie leku (patrz punkt 4.3).

Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. Może zajść konieczność 3 do5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania.

Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść konieczność zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne.

Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P mogą spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Przykładami są:

nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki),allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna,nefazodon.

Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może 4 do 7-krotnie zwiększać ekspozycję(AUC)cyklosporyny powodując niekiedy toksyczne działanie na nerki. Istnieją doniesienia, żeklarytromycyna podwaja ekspozycję (AUC )cyklosporyny. Azytromycyna zwiększa stężeniecyklosporyny o około 20%.

Antybiotyki azolowe: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotniezwiększać ekspozycję (AUC) cyklosporyny.

Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy.

Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na cyklosporynę znormalizowanej względem dawki.

13

Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie ze zwiększaniemstężenia kreatyniny w surowicy. Interakcja ta może występować przez dłuższy czas po odstawieniuamiodaronu, z uwagi na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni).

Zgłaszano, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%.

Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%.

Imatynib może zwiększać ekspozycję (AUC) i Cmax cyklosporyny o około 20%.

Interakcje z żywnością

Donoszono, że jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny

Skojarzenia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nefrotoksyczności

Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekamimającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna),amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasufibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak,naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna,ranitydyna), metotreksat (patrz punkt 4.4).

Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerkinależy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek. Jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynnościnerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu leczniczego lub rozważyćzastosowanie innego leczenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzykotoksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-gp (patrz punkt 4.4).

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białektransportujących aniony organiczne (OATP). Jednoczesne podawanie leków będących substratamiCYP3A4, P-gp i OATP z cyklosporyną może zwiększać osoczowe stężenie jednocześnie stosowanychleków, będących substratami tego enzymu i (lub) transportera.

Poniżej wymieniono część przykładów:

Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA(statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporynąkonieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycietoksycznego wpływu produktów leczniczych, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lubodstawienie leków. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należyzmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ichwytwórców. Zmiany w narażeniu na często stosowane statyny występujące pod wpływemcyklosporyny podsumowano w Tabeli 1. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lubcałkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub upacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym zniewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych.

Tabela 1 Podsumowanie zmian (AUC) często stosowanych statyn pod wpływem cyklosporyny

Statyna Dostępne dawki Wielokrotność (AUC) po

zastosowaniu z

cyklosporyną

Atorwastatyna 10-80 mg 8-10

14

Symwastatyna 10-80 mg 6-8

Fluwastatyna 20-80 mg 2-4

Lowastatyna 20-40 mg 5-8

Prawastatyna 20-80 mg 5-10

Rozuwastatyna 5-40 mg 5-10

Pitawastatyna 1-4 mg 4-6

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny razem z lerkanidypiną (patrz punkt

4.4).

W następstwie jednoczesnego podawania cyklosporyny i aliskirenu, będącego substratem P-gp, C

max

aliskirenu zwiększyło się około 2,5 razy, a AUC około 5-krotnie. Jednakże profil farmakokinetykicyklosporyny nie został istotnie zmieniony. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny ialiskirenu (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł wporównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny.

Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększeniebiodostępności diklofenaku. Możliwym następstwem może być odwracalne zaburzenie czynnościnerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowanezmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje sięniesteroidowe leki przeciwzapalne o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwasacetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności.

W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkamicyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimuswywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawaniecyklosporyny powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np.moczopędnych oszczędzających potas, z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, z grupyantagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzićdo znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, tym samym powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii.

Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotnezwiększenie narażenia na bozentan i obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę.Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane (patrz wyżej podpunkt „Leki,które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny” oraz punkt 4.3).

Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowałookoło 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji nacyklosporynę wzrosło marginalne (około 10%).

Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron,daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylneleczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny.

15

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję szczurów i królików.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu cyklosporyny u kobiet w ciąży jest ograniczone. Kobiety wciąży poddane terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, w tym leczeniu cyklosporynąlub terapii innymi lekami w skojarzeniu z cyklosporyną, są narażone na ryzyko przedwczesnegoporodu (< 37. tygodnia).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero, zobserwacji trwającej maksymalnie do wieku około 7 lat. Czynność nerek i ciśnienie krwi u tych dziecibyły prawidłowe.

Brak jednak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży i dlatego,cyklosporyny nie należy stosować w czasie ciąży, chyba, że możliwe korzyści wynikające z terapiicyklosporyną dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

U kobiet w ciąży należy również wziąć pod uwagę zawartość etanolu w produkcie leczniczym Equoral (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Cyklosporyna przenika do mleka matki. U kobiet karmiących piersią należy również wziąć pod uwagęzawartość etanolu w produkcie leczniczym Equoral (patrz punkt 4.4). Matki otrzymujące leczenieproduktem leczniczym Equoral nie powinny karmić piersią, z uwagi na ryzyko poważnych działańniepożądanych produktu leczniczego Equoral u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Należypodjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie leku biorąc pod uwagękorzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Dane dotyczące wpływu produktu leczniczego Equoral na płodność ludzi są ograniczone (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Equoral na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najważniejszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych i związanych zpodawaniem cyklosporyny należą zaburzenia czynności nerek, drżenie, nadmierne owłosienie,nadciśnienie, biegunka, jadłowstręt, nudności i wymioty.

Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagująna jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniucyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnice wczęstości ich występowania i nasileniu. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wynikuzastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania

16

niepożądane są częstsze i zwykle bardziej nasilone niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powoduinnych wskazań.

Po podaniu dożylnym obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne cyklosporyną lub innymi lekami w skojarzeniuz cyklosporyną narażeni są na zwiększone ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych,pasożytniczych) (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić zarówno zakażenia miejscowe, jak i uogólnione.Może również dojść do nasilenia istniejących zakażeń poliomawirusem, które może prowadzić dozwiązanej z nim nefropatii (PVAN) czy uaktywnienia wirusa JC, związanego z postępującąwieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiemśmiertelnym.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Pacjenci poddani leczeniu immunosupresyjnemu, w tym leczeniu cyklosporyną i innymi lekami wskojarzeniu z cyklosporyną, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków lub choróblimfoproliferacyjnych jak również innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry.Częstość występowania nowotworów zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania terapii(patrz punkt 4.4). Niektóre nowotwory mogą zakończyć się zgonem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych z badań klinicznych

Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 1) zostały wymienione zgodnie z klasyfikacjąukładów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądaneleku zostały wymienione według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębiekażdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku zostały wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne grupy o określonej częstościkażdego działania niepożądanego leku ustalono na podstawie następującej konwencji (CIOMS III):bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000,<1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznychZaburzenia krwi i układu chłonnego

Często LeukopeniaNiezbyt często Małopłytkowość, niedokrwistośćRzadko Zespół hemolityczno-mocznicowy, mikroangiopatyczna niedokrwistość

hemolityczna

Częstość nieznana* Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa

plamica małopłytkowa Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często HiperlipidemiaCzęsto Hiperglikemia, jadłowstręt, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Drżenie, bóle głowyCzęsto Drgawki, parestezjeNiezbyt często Przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii, w tym zespołu odwracalnej tylnej

encefalopatii (PRES), takie jak drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład i ataksja móżdżkowa

17

Rzadko Polineuropatia ruchowaBardzo rzadko Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym tarcza zastoinowa z możliwymi zaburzeniami widzenia

w następstwie zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego niespowodowanego obecnością guza

Częstość nieznana* Migrena Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często Nadciśnienie tętniczeCzęsto Uderzenia krwi do głowyZaburzenia żołądka i jelit

Często Nudności, wymioty, dyskomfort/ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł, wrzód trawienny

Rzadko Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Nieprawidłowa czynność wątroby (patrz punkt

4.4)

Częstość nieznana * Toksyczny wpływ na wątrobę i uszkodzenie wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie

wątroby i niewydolność wątroby, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często HirsutyzmCzęsto Trądzik, nadmierne owłosienieNiezbyt często Wysypki alergiczneZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki

łącznej

Często Mialgia, kurcze mięśniRzadko Osłabienie mięśni, miopatiaZaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Rzadko Zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często Gorączka, uczucie zmęczenia Niezbyt często Obrzęki, zwiększenie masy ciała

18

* Zdarzenia niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, gdy częstośćwystępowania działania niepożądanego jest nieznana z powodu braku możliwości określenia populacjiwszystkich pacjentów stosujących lek.

Inne działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zgłaszano raporty na życzenie oraz spontaniczne, dotyczące toksycznego działania na wątrobę iuszkodzenia wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie oraz niewydolność wątroby, u pacjentówleczonych cyklosporyną. Większość raportów dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobamiwspółistniejącymi, chorobami podstawowymi i innymi czynnikami zakłócającymi, w tympowikłaniami infekcyjnymi oraz stosujących jednocześnie leki o potencjalnym działaniu toksycznymna wątrobę. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów po przeszczepieniu, odnotowano zgony(patrz punkt 4.4).

Ostre i przewlekłe działanie toksyczne na nerki

Pacjenci otrzymujący schematy leczenia z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), w tymcyklosporynę i schematy leczenia zawierające cyklosporynę podlegają zwiększonemu ryzyku ostrejlub przewlekłej nefrotoksyczności. Istnieją doniesienia z badań klinicznych oraz z okresu powprowadzeniu leku do obrotu związane ze stosowaniem produktu leczniczego Equoral . Wprzypadkach ostrej nefrotoksyczności zgłaszano zaburzenia homeostazy jonowej, takie jakhiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperurykemia. Zgłoszenia dotyczące przewlekłych zmianmorfologicznych obejmowały zwyrodnienie szkliste tętniczek, zanik kanalików i zwłóknienieśródmiąższowe (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia, stosujące standardowe dawkowanie cyklosporyny, a profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Wartość LD50 dla cyklosporyny podanej doustnie wynosi 2329 mg/kg u myszy, 1480 mg/kg u szczurów i > 1000 mg/kg u królików. Wartość LD dla cyklosporyny podanej dożylnie wynosi 148

50

mg/kg mc. u myszy, 104 mg/kg mc. u szczurów oraz 46 mg/kg mc. u królików.

Objawy

Doświadczenie związane z ostrym przedawkowaniem cyklosporyny jest ograniczone. Doustne dawkicyklosporyny wynoszące do 10 g (około 150 mg/kg mc.) były tolerowane ze stosunkowo niewielkimiskutkami klinicznymi, takimi jak wymioty, senność, bole głowy, tachykardia oraz, u kilkorgapacjentów z umiarkowanie ciężkim, odwracalnym zaburzeniem czynności nerek. Ciężkie objawyzatrucia odnotowano po przypadkowym pozajelitowym przedawkowaniu cyklosporyny uwcześniaków.

19

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy stosować ogólne leczenie podtrzymujące iobjawowe. W ciągu kilku godzin od przedawkowania doustnego korzystne może być wywołaniewymiotów i płukanie żołądka. Cyklosporyna nie jest w dużym stopniu usuwana z ustroju podczasdializy, nie daje się jej też usunąć przez podanie węgla aktywowanego

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny

Kod ATC: L04AD01

Cyklosporyna (znana również jako cyklosporyna A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11aminokwasów. Jest ona silnym środkiem immunosupresyjnym, który u zwierząt przedłużautrzymywanie się allogenicznych przeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku, jelita cienkiego ipłuc. Z badań wynika, że cyklosporyna hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tymreakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznegozapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund’a, reakcjiprzeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne odlimfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tyminterleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G lub G cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez

0 1

antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T.

Ze wszystkich dostępnych dowodów wynika, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie nalimfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej i nie wpływana czynność fagocytów.

Przeszczepianie narządów i szpiku u ludzi wykonywano z powodzeniem stosując cyklosporynę w celuzapobiegania i leczenia reakcji odrzucania oraz GVHD. Cyklosporyna była z powodzeniem stosowanau pacjentów po przeszczepieniu wątroby zarówno u HCV (HCV, ang. Hepatitis C Virus) pozytywnychjak i negatywnych. Korzyści z leczenia cyklosporyną wykazano także w różnych stanach chorobowych, o których wiadomo lub uważa się, że są pochodzenia autoimmunologicznego.

Dzieci i młodzież: Wykazano skuteczność cyklosporyny w zespole nerczycowym zależnym od

steroidów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cyklosporyny maksymalne stężenia cyklosporyny we krwi są osiągane w ciągu1-2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna cyklosporyny po doustnym podaniu cyklosporynywynosi 20 do 50%. Gdy cyklosporyna była podawana wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem wartości AUC i C zmniejszyły się o około 13 i 33%. Zależność pomiędzy podaną dawką a ekspozycja na

max

cyklosporynę (AUC) jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Zmienność między pacjentami i zmienność wewnątrzosobnicza dotycząca AUC i C wynosi około 10-20%. Produkt leczniczy w

max

postaci roztworu i kapsułek elastycznych zawierający cyklosporynę jest biorównoważny.

Podawanie produktu leczniczego Equoral powoduje zwiększenie C o 59% oraz zwiększenie

max

dostępności biologicznej o około 29% w porównaniu z oryginalnym produktem cyklosporyny.Dostępne dane wskazują, że po zmianie leczenia z oryginalnego produktu cyklosporyny w postacikapsułek elastycznych na produkt leczniczy Equoral w postaci kapsułek elastycznych w stosunku 1:1,

20

minimalne stężenia we krwi pełnej są porównywalne i mieszczą się w żądanym zakresie stężeńterapeutycznych. Podawanie produktu leczniczego Equoral poprawia liniowość dawki w odniesieniudo pola pod krzywą (AUCB). Equoral zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania przy mniejszymwpływie jednocześnie spożywanych posiłków lub rytmu dobowego niż oryginalny produktcyklosporyny.

Dystrybucja

Cyklosporyna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucjiwynosi 3,5 l/kg. We krwi, 33 do 47% znajduje się w osoczu, 4 do 9% w limfocytach, 5 do 12% wgranulocytach i 41 do 58% w krwinkach czerwonych. W osoczu około 90% cyklosporyny jestzwiązane z białkami, głównie z lipoproteinami.

Metabolizm

Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzigłównie w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a główne szlakimetaboliczne to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki.Wszystkie zidentyfikowane do tej pory metabolity zawierają nienaruszoną strukturę peptydowązwiązku macierzystego; niektóre z nich wywierają słabe działanie immunosupresyjne (o nasileniustanowiącym maksymalnie jedną dziesiątą działania leku w postaci niezmienionej).

Eliminacja

Eliminacja następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest w moczu; tylko 0,1% wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej.

Istnieje duża zmienność w dostępnych danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w fazieeliminacji, w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji. Okres półtrwania wfazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 godz. u zdrowych ochotników do 20,4 godz. u pacjentówz ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Okres połowicznej eliminacji u pacjentówpo transplantacji nerki wyniósł około 11 godzin, mieszcząc się w przedziale od 4 do 25 godzin.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, klirens układowy stanowił okołodwie trzecie średniego klirensu układowego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mniej niż1% podanej dawki jest usuwane za pomocą dializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2- do 3-krotne zwiększenieAUC cyklosporyny. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątrobypotwierdzoną w biopsji okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 20,4 godz. (zakres od 10,8 do48,0 godz.) w porównaniu z 7,4 do 11,0 godz. u osób zdrowych.

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne pochodzące od dzieci i młodzieży, którym podawano cyklosporynę sąbardzo ograniczone. U 15 pacjentów w wieku 3-16 lat po przeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny zkrwi pełnej po dożylnym podaniu cyklosporyny wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodąradioimmunologiczną - RIA Cyclo-trac). W badaniu z udziałem 7 pacjentów w wieku 2-16 lat poprzeszczepieniu nerki klirens cyklosporyny wahał się od 9,8 do 15,5 ml/min/kg mc. U 9 pacjentów wwieku 0,65-6 lat po przeszczepieniu wątroby klirens wyniósł 9,3±5,4 ml/min/kg mc (oznaczaniemetodą HPLC). W porównaniu z populacją pacjentów dorosłych po przeszczepieniu, różnice wbiodostępności pomiędzy cyklosporynę w postaci doustnej w pediatrii są porównywalne doobserwowanych u osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

21

Cyklosporyna nie wykazywała działania mutagennego ani teratogennego w standardowych układachtestów po podaniu doustnym (szczurom w dawce do 17 mg/kg mc. i królikom w dawce do 30 mg/kgmc. na dobę doustnie). Na poziomie dawek toksycznych (u szczurów 30 mg/kg mc., a u królików 100mg/kg mc. na dobę doustnie), cyklosporyna miała działanie toksyczne na zarodek i płód, co miałowyraz w zwiększonej śmiertelności potomstwa w okresie przed- i pourodzeniowym, zmniejszonejmasie ciała płodów oraz związanymi z tym faktem opóźnieniami rozwoju kośćca.

W dwóch opublikowanych badaniach naukowych, króliki narażone na działanie cyklosporyny in utero(10 mg/kg mc. na dobę podskórnie) wykazywały zmniejszoną liczbę nefronów, hipertrofię nerek,układowe nadciśnienie i postępującą niewydolność nerek do wieku 35 tygodni. U płodów ciężarnychsamic szczura, które otrzymywały 12 mg/kg mc. na dobę cyklosporyny dożylnie (dwukrotnośćzalecanej dawki dożylnej u ludzi) obserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrodymiędzykomorowej.

Wyników tych nie uzyskano u innych gatunków, a ich znaczenie dla ludzi nie jest znane. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach na szczurach obu płci.

Cyklosporynę badano w szeregu testów in vitro i in vivo w celu wykrycia działania genotoksycznego, nie stwierdzając dowodów na klinicznie istotne działania mutagenne.

Badania działania rakotwórczego wykonano na samcach i samicach szczurów i myszy. W 78-tygodniowym badaniu u myszy, w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg/dobę, wykazano istotną statystycznietendencję występowania chłoniaków limfocytowych u samic, a u samców otrzymujących pośredniądawkę liczba przypadków nowotworów z komórek wątrobowych istotnie przekroczyła wartośćkontrolną. W 24-miesięcznym badaniu wykonanym na szczurach z zastosowaniem dawek 0,5; 2 i 8mg/kg mc. na dobę częstość występowania gruczolaków z komórek wysp trzustkowych (Langerhansa)była istotnie większa po podaniu małej dawki niż wartości kontrolne. Czestość występowanianowotworów z komórek wątrobowych i gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie była zależnaod dawki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Etanol bezwodny

Estry roślinnych nienasyconych kwasów tłuszczowych i poliglicerolu (n=3)Estry roślinnych nienasyconych kwasów tłuszczowych i poliglicerolu (n=10)Makrogologlicerolu stearynian uwodorniony

D,L-(alfa) tokoferol

Skład kapsułki

Żelatyna Glicerol 85%

Sorbitol niekrystalizujący Żelaza tlenek Tytanu dwutlenekGlicyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

22

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, w zamkniętym oryginalnym opakowaniu.Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać.

Kapsułki należy pozostawić w blistrze do czasu użycia. Po otwarciu opakowania blistrowego odczuwa się charakterystyczny zapach. Jest to prawidłowe i nie oznacza, że kapsułki nie nadają się do użytku.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/Al, w tekturowym pudełku wraz z ulotką dla pacjenta. Wielkość opakowania: 50 kapsułek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53

00-113 Warszawa, Polska

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Equoral 25 mg – Pozwolenie nr: 9464Equoral 50 mg – Pozwolenie nr: 9465Equoral 100 mg – Pozwolenie nr: 9466

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Equoral 25 mg : 23.07.2002 r.; 26.06.2007 r.; 10.07.2008 r.; 23.03.2009 r., 01.08.2012Equoral 50 mg: 23.07.2002 r.; 26.06.2007 r.; 10.07.2008 r.; 23.03.2009 r. , 01.08.2012Equoral 100 mg: 23.07.2002 r.; 26.06.2007 r.; 10.07.2008 r.; 23.03.2009 r. , 01.08.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23