1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Estrofem, 2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Niebieskie, powlekane, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym oznaczeniem NOVO 280.Średnica: 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoboremestrogenów u kobiet po menopauzie.

Produkt leczniczy Estrofem jest wskazany do stosowania głównie u kobiet z usuniętą macicą, a więcniewymagających stosowania złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej.

Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Estrofem zawiera wyłącznie estrogen i jest przeznaczony do stosowania w HTZ.Estrofem przyjmuje się doustnie, raz na dobę bez przerwy w stosowaniu. Leczenie objawówmenopauzalnych powinno się rozpoczynać od najmniejszej skutecznej dawki hormonów i byćkontynuowane przez możliwie najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).

Zwiększenie lub zmniejszenie dawki dobowej można rozważyć, gdy po trzech miesiącach leczenia niewystąpi zadowalające złagodzenie objawów spowodowanych niedoborem estrogenów lub, gdyprodukt leczniczy nie jest dobrze tolerowany.

U kobiet z usuniętą macicą, leczenie produktem leczniczym Estrofem można rozpocząć w dowolnymdniu. U kobiet z zachowaną macicą, niemiesiączkujących i stosujących dotychczas sekwencyjną HTZ,leczenie produktem leczniczym Estrofem można rozpocząć w piątym dniu krwawienia, tylkow skojarzeniu z progestagenem przez co najmniej 12-14 dni. U kobiet stosujących dotychczas ciągłązłożoną HTZ, leczenie produktem leczniczym Estrofem razem z progesteronem można rozpocząćw dowolnym dniu.

Rodzaj i dawka progestagenu powinny zapewnić zahamowanie proliferacji endometrium wywołanejestrogenami (patrz także punkt 4.4).

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe w ciągunastępnych 12 godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę.Pominięcie dawki u kobiet z zachowaną macicą może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienialub plamienia.

Jeśli wcześniej nie stwierdzono endometriozy nie zaleca się stosowania progestagenu u kobietz usuniętą macicą.

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi.– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium).

– Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych. – Nieleczona hiperplazja endometrium.

– Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

– Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4).

– Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego).

– Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych.

– Porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające najakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści doryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższająryzyko związane z jej stosowaniem.

Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy (zewzględu na niewydolność jajników lub ich usunięcie) są ograniczone. Z powodu niskiego poziomucałkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziejkorzystny niż u starszych kobiet.

Badanie lekarskie i (lub) badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny orazprzeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celuwykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W okresie leczenianależy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualniedo każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarzalub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej „Rak piersi”). Badaniadiagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy przeprowadzaćwedług ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych, dostosowując go do indywidualnychpotrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, występowałow przeszłości i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka

wymaga dokładnego monitorowania. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogąwystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Estrofem:

– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

– czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej),– czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

– nadciśnienie tętnicze,

– choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),– cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez,– kamica żółciowa,

– migrena lub nasilone bóle głowy,– toczeń rumieniowaty układowy,

– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),– padaczka,

– astma oskrzelowa, – otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego

Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego w przypadku wystąpieniaktóregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,– istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,– bóle głowy typu migrenowego,– ciąża.

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadkustosowania estrogenów w monoterapii przez długi czas. Zaobserwowane ryzyko raka endometriumwśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii zwiększa się 2- do 12-krotniew porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, w zależności od czasu trwania leczeniai dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Ryzyko może pozostać zwiększone przez 10 lat od zakończenialeczenia.

Zastosowanie dodatkowo progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu u kobiet z zachowanąmacicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapiiw HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia lubplamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie trwania leczenia lubutrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia,wykonując także biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Niezrównoważona stymulacja estrogenami może prowadzić do stanu przednowotworowego lubnowotworu w przetrwałych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii, u których wcześniejstwierdzono endometriozę lub u których stwierdzono przetrwałe ogniska endometriozy, należyrozważyć włączenie progestagenu podczas hormonalnej terapii zastępczej.

Rak piersi

Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową terapię i możliwe, że także wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od tego,jak długo stosowano HTZ.

Badanie Women’s Health Initiative (WHI) nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobietz usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazałyprzeważnie niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które jest znacznie mniejszeniż u pacjentek stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe produkty lecznicze (patrz punkt

4.8).

Zwiększone ryzyko jest widoczne po około 3 latach leczenia, ale w ciągu kilku lat od zakończenialeczenia (zwykle do 5 lat) ryzyko to wraca do wartości wyjściowych.

HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obraziemammograficznym i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi.Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, któreuwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środkówu kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenówi progestagenów.

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ możewiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.Prawdopodobieństwo tych zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niżw późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt

4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszywiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała -WMC >30 kg/m2 p.c.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie mazgodnego poglądu dotyczącego wpływu żylaków na wystąpienie ŻChZZ.

Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczeniaprofilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związanez planowaną operacją, zalecane jest okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją.Ponowne włączenie HTZ powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzieu krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowepo starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badaniaprzesiewowego). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż żylnachoroba zakrzepowo-zatorowa u członków rodziny lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedoboryantytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń), HTZ jestprzeciwwskazana.

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważeniestosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Należypoinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpieniaobjawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły bólw klatce piersiowej, duszność).

Choroba naczyń wieńcowych

Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływuchroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca, którestosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową HTZ.

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka chorobynaczyń wieńcowych u kobiet z usuniętą macicą stosujących estrogeny w monoterapii.

Udar niedokrwienny mózgu

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i monoterapia estrogenowa stosowana ogólnoustrojowosą związane z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzykonie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym,że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobietstosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, dlatego też pacjentki z niewydolnościąkrążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.

Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowanepodczas stosowania estrogenów lub złożonych produktów leczniczych w HTZ z uwagi na rzadkieprzypadki znacznie zwiększonego stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapaleniatrzustki, stwierdzone w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące dozwiększenia stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jodzwiązany z białkiem (PBI), stężenie T4 (oceniane metodą chromatografii kolumnowej lubradioimmunologiczną) lub stężenie T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 nażywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącejkortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang.Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążącychkortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologiczniehormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substratyukładu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Dostępne są dane dotyczące prawdopodobnegoryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowejHTZ w wieku powyżej 65 lat.

Tabletki produktu leczniczego Estrofem zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy niepowinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancjiokreślanych, jako induktory enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególnościenzymów cytochromu P450, do których zalicza się przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

(fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i przeciwzakaźne produkty lecznicze (ryfampicyna,ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podane równocześnie z hormonami płciowymiwykazują właściwości indukujące. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego(Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów.

Zwiększenie metabolizmu estrogenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działaniai zmian w profilu krwawień.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Estrofem nie jest wskazane w okresie ciąży.

Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Estrofem zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należynatychmiast przerwać.

Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposóbniezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennegoi toksycznego na płód.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu leczniczego Estrofem nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Estrofem na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Dane pochodzące z badań klinicznych

W przeprowadzonych badaniach klinicznych u mniej niż 10% pacjentek wystąpiły działanianiepożądane produktu leczniczego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były:tkliwość lub ból piersi, ból brzucha, obrzęki i ból głowy.

Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i sąopisane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowanew następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacowaćna podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów MedDRA

Często

(≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często

(≥1/1000 do <1/100)

Zaburzenia psychiczne depresja

Zaburzenia układu

nerwowego

ból głowy

Zaburzenia oka zaburzenia widzenia

Zaburzenia naczyniowe zatorowość żylna

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności niestrawność, wymioty, wzdęcia

i (lub) wiatry

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

kamica żółciowa

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

wysypka lub pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

kurcze mięśni kończyn dolnych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

tkliwość, powiększenie lub ból

piersi

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

obrzęki obwodowe

Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane byłyspontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczegoEstrofem.

Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (<1/10 000,o częstości nieznanej – nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Doświadczeniepo wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbytrzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawionaczęstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu:

– zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny),

– zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny, udar mózgu, zawroty głowy, depresja,– zaburzenia żołądka i jelit: biegunka,

– zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie,

– zaburzenia układu rozrodczego i piersi: nieregularne krwawienia z dróg rodnych*,– badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenami:

– zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca,– żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna,

– choroba pęcherzyka żółciowego,

– zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa, świąd,

– kandydoza pochwy,

– estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium (patrz punkt 4.4), hiperplazja endometrium lub powiększenie mięśniaków macicy*,– bezsenność,

– padaczka,

– zaburzenia libido NOS (ang. not otherwise specified - niezdefiniowane inaczej),

– nasilenie astmy,

– prawdopodobnie demencja (patrz punkt 4.4).

* u kobiet z zachowaną macicą

Ryzyko raka piersi

Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii jest istotnie mniejsze niżu stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.

Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

Wyniki największego randomizowanego badania z grupą kontrolną placebo (badanie WHI)i największego badania epidemiologicznego (ang. Milion Woman Study, MWS) są przedstawioneponiżej.

Badanie MWS – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Przedział wiekowy Przypadki na 1000 Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki (lata) kobiet nigdy i 95% CI** na 1000 kobiet niestosujących HTZ stosujących HTZ

w okresie w okresie 5 lat 5 lat* (95% CI)

Wyłącznie estrogenowa HTZ

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

Złożona estrogenowo-progestagenowa

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

* Przyjęte na podstawie wyjściowej częstości występowania w krajach rozwiniętych.** Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale zwiększa się wrazz wydłużeniem czasu stosowania.

Uwaga: jako, że częstość występowania raka piersi różni się w krajach UE, liczba dodatkowychprzypadków raka piersi także zmienia się proporcjonalnie.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Przedział wiekowy Przypadki na 1000 Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki

(lata) kobiet w ramieniu na 1000 kobiet

i 95% CI

placebo w okresie stosujących HTZ

5 lat w okresie 5 lat (95% CI)

Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie)

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*

Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)**

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)

* Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi.** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko niezwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobietniestosujących HTZ.

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą,niestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest wskazane, gdyżzwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od długości stosowania estrogenów w monoterapii oraz dawki estrogenu, zwiększenieryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cykluzapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 latzłożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; (0,8-1,2)).

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiążesię z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobietaktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95%PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które niestosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienietakiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ

Przedział wiekowy Przypadki na 1000 Współczynnik ryzyka

(lata) kobiet w ramieniu i 95% CI

placebo w okresie

5 lat

Dodatkowe przypadki

na 1000 kobiet

stosujących HTZ

w okresie 5 lat

(95% CI)

Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ

50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

* Badanie u kobiet z usuniętą macicą

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnymzwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jestzwiększone podczas stosowania HTZ.

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udarujest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wrazz wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 latstosowania HTZ

Przedział wiekowy Przypadki na 1000 Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki(lata) kobiet w ramieniu i 95% CI na 1000 kobiet placebo w okresie stosujących HTZ 5 lat w okresie 5 lat (95% CI)

50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Nie jest dostępne swoisteantidotum i stosuje się leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: estrogeny naturalne i półsyntetyczne, kod ATC: G03CA03.

Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest identyczny pod względem chemicznymi biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobietw okresie menopauzy i powoduje zniesienie objawów menopauzalnych.

Ustąpienie objawów menopauzalnych następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu firmy Novo Nordisk, zawartego w produkcie leczniczym Estrofem, następuje jego szybkie i efektywne wchłanianie z przewodu

pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu, ok. 44 pg/ml (zakres 30-53 pg/ml), osiągane jestw ciągu 4-6 godzin po przyjęciu 2 mg. Okres półtrwania 17β-estradiolu wynosi około 14-16 godzin.Więcej niż 90% 17β-estradiolu wiąże się z białkami osocza.

17β-estradiol jest utleniany do estronu, który następnie podlega przemianie do siarczanu estronu. Obieprzemiany zachodzą głównie w wątrobie. Estrogeny są wydzielane z żółcią i ponownie absorbowanez jelita. W krążeniu jelitowo-wątrobowym zachodzi rozpad. 17β-estradiol i jego metabolity sąwydalane z moczem (90-95%) w postaci nieaktywnych związanych glukuronianów i siarczanów lubz kałem (5-10%) w postaci niezwiązanej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra estrogenów jest mała. Z uwagi na znaczne różnice pomiędzy gatunkami zwierzątoraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań przedklinicznych mają ograniczoną wartośćprognostyczną dotyczącą zastosowania estrogenów u ludzi.

W doświadczeniach na zwierzętach zaobserwowano obumieranie zarodka już po podaniu estradiolui estradiolu walerianianu w małych dawkach. Ponadto obserwowano wady rozwojowe układumoczowo-płciowego i feminizację męskich płodów.

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka poza opisanymi w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna,skrobia kukurydziana,hydroksypropyloceluloza,talk,

magnezu stearynian.

Otoczka tabletki:hypromeloza, indygotyna (E132),talk,

tytanu dwutlenek (E171),makrogol 400.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25°C.Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

28 tabletek w opakowaniu kalendarzykowym.

Opakowanie kalendarzykowe składa się z 3 następujących części:

• podstawy wykonanej z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu,• owalnej przykrywki wykonanej z przezroczystego polistyrenu,• centralnej tarczy wykonanej z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novo Nordisk A/SNovo Allé 2880 BagsværdDania

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/3307

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 kwietnia 1994 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 lipca 2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03/2016