CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Etopro, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 25 mg topiramatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 0,4 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, okrągła, obustronnie wypukła.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez oraz pierwotnieuogólnionych napadów kloniczno-tonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Terapia uzupełniająca u dzieci (w wieku 2 lat i powyżej), młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez albo z pierwotnie uogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu migrenie u dorosłych po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięciadawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinna być dostosowana do odpowiedzi klinicznej na leczenie.

Nie ma konieczności monitorowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia lekiemEtopro. W rzadkich przypadkach, dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowaniadawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lubkarbamazepiny jako terapii uzupełniającej do Etopro, może powodować konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Etopro.

U pacjentów z atakami padaczki lub bez w wywiadzie, zakończenie podawania lekówprzeciwdrgawkowych (LPP), w tym topiramatu, powinno być przeprowadzane stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępach czasu, o 50 do 100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25 do 50 mg u dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci podawanie topiramatu przerywano stopniowo przez okres 2-8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne

W przypadku przerwania leczenia jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpadaczkowymi w celu zmiany leczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność kontroli napadów. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią, w odstępach dwutygodniowych, chyba, że względy bezpieczeństwa powodują konieczność natychmiastowego zakończenia podawania (stosowanych jednocześnie) innych leków przeciwpadaczkowych.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania topiramatu może być wskazane ze względów klinicznych.

Dorośli

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej wieczorem, przez jeden tydzień.

Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 25 lub 50 mg/dobę i podawaćw dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu stopniowegozwiększania dawki leku, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dorosłych wynosi od 100 mg nadobę do 200 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi500 mg w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczkitolerowali topiramat stosowany w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jestzalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wieku podeszłym, u których niewystępują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej naleczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki od 0,5 do 1 mg/kg masy ciałapodawanej na noc przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,5 do 1 mg/kg masyciała na dobę, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, podając produkt w dwóch dawkachpodzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 latwynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2,0 mg/kg masy ciałana dobę u dzieci w wieku 6-16 lat).

Terapia uzupełniająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego

uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe

związane z zespołem Lennoxa-Gastauta)

Dorośli

Stosowanie produktu należy rozpocząć od dawki 25 do 50 mg na noc przez jeden tydzień. Odnotowanostosowanie niższych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z użyciemtego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25 do 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą, jako terapia uzupełniająca w badaniachklinicznych. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200 do 400 mg, podawana w dwóch dawkachpodzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w wiekupodeszłym, u których nie występują choroby nerek (patrz rozdział 4.4).

Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej)

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu stosowanego w leczeniu uzupełniającym wynosi około 5 do 9 mg/kg mc. na dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej- w zakresie od 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę) podawanych nanoc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach 1- lub 2- tygodniowych o 1 do 3 mg/kg mc./dobę i podawać w dwóch dawkach podzielonych, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi klinicznej.

Dotychczas przeprowadzono badania dotyczące dawek do 30 mg/kg mc./dobę i dawki te były na ogół dobrze tolerowane.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobępodawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25mg podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, wodstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki, możnają zwiększać w dłuższych odstępach czasu. Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowaniaproduktu w całkowitej dawce dziennej rzędu 50 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitejdawce dziennej do 200 mg na dobę. Chociaż u niektórych pacjentów dawka ta może być odpowiednia,zalecane jest, aby zwrócić szczególną uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności, produkt Etopro nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Etopro w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤ 70ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.

Zaleca się zastosowanie polowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stadium końcowym topiramat jest usuwany z osocza podczas zabiegu hemodializy, należy podać dawkę uzupełniającą topiramatu równą w przybliżeniu połowie dawki dobowej w dniu wykonywania zabiegu hemodializy. Uzupełniającą dawkę leku należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, na początku i po zakończeniu zabiegu hemodializy. Dawka uzupełniająca może być różna w zależności od charakterystyki stosowanego sprzętudo dializ (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek.

Sposób podawania

Produkt Etopro jest dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania doustnego. Tabletekpowlekanych nie należy dzielić.

Produkt Etopro może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zapobieganie migrenie u kobiet w ciąży oraz kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po zastosowaniu topiramatu może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężeniawe krwi innych, stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lubwystąpienia efektu paradoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu.Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowenawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej temperaturze możezmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).

Oligohydrosis

Zgłaszano przypadki zmniejszonego wydzielania potu po zastosowaniu topiramatu. Zmniejszone wydzielanie potu i hipertermia (podwyższenie temperatury ciała) może wystąpić szczególnie u małych dzieci narażonych na wysokie temperatury otoczenia.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas stosowania topiramatu obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach, odnotowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebobadań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myślii zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a na podstawiedostępnych danych nie można wykluczyć, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowaniatopiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójnie ślepą próbą, zdarzenia związane z samobójstwem (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 pacjentów).

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowańsamobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (orazich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczychnależy poradzić się lekarza.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, szczególnie z predyspozycją do kamicy nerkowej, może istnieć zwiększoneryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów, takich jak: kolka nerkowa, bólnerki, okolicy lędźwiowej lub w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są: wcześniejsze występowanie kamieni, kamica nerkowa wwywiadzie rodzinnym i hiperkalciuria. Żaden z tych czynników ryzyka nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w czasie leczenia topiramatem. Ryzyko to może być również zwiększone u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤ 70 mL/min) topiramat powinien być stosowany zzachowaniem ostrożności, z uwagi na zmniejszony klirens nerkowy i osoczowy topiramatu. Specjalnezalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek znajdują się w punkcie 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować ostrożnie, ze względu namożliwość zmniejszenia klirensu topiramatu.

Ostra krótkowzroczność z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat zgłaszano wystąpienie zespołu składającego się z nagłejkrótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawami zespołu są: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniach oftalmologicznych stwierdzono krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie) i podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Rozszerzenie źrenicy może występować lub nie. Zespołowi może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym) powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy pojawiają się

zazwyczaj w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnejjaskry z wąskim kątem przesączania, która rzadko występuje przed 40 rokiem życia, jaskrę wtórną zzamkniętym kątem przesączania związaną z przyjmowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci,jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje: najszybsze, jak to tylko możliwe w ocenie lekarza prowadzącego,przerwanie leczenia topiramatem i postępowanie zmierzające do obniżenia ciśnienia w gałce ocznej.Działania te zwykle prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym do całkowitej utraty wzroku.

Należy określić, czy pacjenci z przebytymi zaburzeniami oka mogą być leczeni topiramatem.

Zaburzenia pola widzenia

U pacjentów otrzymujących topiramat zgłaszano zaburzenia pola widzenia niezależnie od zwiększonegociśnienia śródgałkowego. W badaniach klinicznych, większość tych zdarzeń ustępowała po odstawieniutopiramatu. W razie wystąpienia zaburzeń pola widzenia kiedykolwiek w trakcie terapii topiramatem,należy rozważyć odstawienie leku.

Kwasica metaboliczna

W trakcie przyjmowania topiramatu może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metabolicznaz prawidłową luką anionową (to jest zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej normy,przy braku zasadowicy oddechowej). To zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jestspowodowane hamującym działaniem topiramatu na nerkową anhydrazę węglanową. Choć zmniejszeniestężenia wodorowęglanów we krwi może wystąpić na każdym etapie terapii, najczęściej występuje wpoczątkowej fazie leczenia. Zmniejszenie to jest zwykle niewielkie do umiarkowanego (średnie zmniejszeniestężenia wynosi 4 mmol/1 po dawkach 100 mg/dobę lub większych u dorosłych i około 6 mg/kg mc./dobęu dzieci). Rzadko dochodzi do zmniejszenia stężenia wodorowęglanów poniżej 10 mmol/1. Stany lub terapiesprzyjające powstawaniu kwasicy (takie jak choroby nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy,biegunka, zabieg chirurgiczny, dieta ketogenna, lub niektóre leki) mogą dodatkowo wpływać nazmniejszenie stężenia wodorowęglanów wywołane przez topiramat.

Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do osteopenii.

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może powodować zmniejszenie tempa wzrostu. Wpływ topiramatuna wzrastanie i przemiany w tkance kostnej nie były dotąd przedmiotem systematycznych badań ani wpopulacji dzieci, ani dorosłych pacjentów. Zaleca się, aby podczas terapii topiramatem wykonywanebyły odpowiednie badania, w tym oznaczenie stężenia wodorowęglanów w surowicy, w zależności odchoroby zasadniczej. Jeśli utrzymują się objawy wskazujące na kwasicę metaboliczną (np. pogłębionyoddech Kussmaula, duszność, jadłowstręt, nudności, wymioty, nadmierna męczliwość, tachykardia lubarytmia), zaleca się wykonanie badania stężenia wodorowęglanów w surowicy. W przypadku rozwoju iutrzymywania się kwasicy metabolicznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczeniatopiramatem z zastosowaniem stopniowego zmniejszania dawki.

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują choroby lub stosowane jestleczenie mogące stanowić czynnik ryzyka kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia funkcji poznawczych

Zaburzenia kognitywne w przebiegu padaczki mają podłoże wieloczynnikowe i mogą być spowodowane przez chorobę zasadniczą, jako skutek samej choroby lub skutek leczenia przeciwpadaczkowego.Opisywano w piśmiennictwie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych u dorosłych leczonych

topiramatem, w których konieczne było zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jednakże, badaniafunkcji kognitywnych u dzieci leczonych topiramatem są niedostateczne i jego działanie w tym zakresiewymaga wyjaśnienia.

Hiperamonemia i encefalopatia

Podczas leczenia topiramatem zgłaszano przypadki hiperamonemii z encefalopatią lub bez (patrz punkt

4.8). Ryzyko hiperamonemii jest zależne od dawki topiramatu. Hiperamonemię jest zgłaszana częściej,gdy topiramat jest stosowany jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz punkt 4.5).U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniony letarg lub zmiany stanu psychicznego związane zmonoterapią lub terapią skojarzoną topiramatem, należy rozważyć możliwość wystąpienia encefalopatiizwiązanej hiperamonemią i zaleca się pomiar stężenia amoniaku.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów podczas leczenia topiramatem może dojść do utraty masy ciała. Zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmujących topiramat w kierunku utraty masy ciała. Pacjentom, u których obniża się waga podczas leczenia topiramatem, można rozważyć zwiększenie ilości spożywanegopokarmu lub stosowanie diety uzupełniającej.

Kobiety w wieku rozrodczym

Topiramat podawany kobietom w ciąży może działać szkodliwie i hamować rozwój płodu (niedobór masyciała w stosunku do wieku ciążowego i mała urodzeniowa masa ciała). Dane z rejestru ciąż z AmerykiPółnocnej (NAAED,ang. North American Antiepileptic Drug) dotyczące monoterapii topiramatemwykazały około 3-krotnie większą częstość występowania dużych wad wrodzonych (4,3%), wporównaniu z referencyjną grupą nieotrzymującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Ponadto dane zinnych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią występuje zwiększone ryzyko działaniateratogennego związanego ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiety w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy izalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Pacjentkę należyszczegółowo poinformować o ryzyku związanym ze stosowaniem topiramatu w czasie ciąży (patrz punkt

4.3 i 4.6).

Nietolerancja laktozy

Produkt Etopro tabletki powlekane 25 mg zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ produktu Etopro na inne leki przeciwpadaczkowe

Włączenie topiramatu do leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią nieliczni pacjenci, u których dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z związku z powyższym, u pacjentów leczonych fenytoiną, u których występują objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia.

Badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu wdawce od 100 do 400 mg/dobę do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenie lamotryginy w stanie

stacjonarnym w osoczu. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym wosoczu podczas przerywania leczenia lamotryginą lub po zaprzestaniu jej stosowania (średnia dawka 327mg/dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19, a więc może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepamu, imipraminy, moklobemidu, proguanilu, omeprazolu).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na produkt Etopro

Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Rozpoczynanie lub przerwaniestosowania fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia topiramatem może wymagać dostosowaniadawki topiramatu. Dostosowanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego.Jednoczesne podawanie lub zaprzestanie stosowania kwasu walproinowego nie powoduje klinicznieistotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawkitopiramatu.

Interakcje topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) zostały zestawione w poniższej tabeli:

LPP stosowany razem z

topiramatem

Stężenie LPP w osoczu Stężenie topiramatu

Fenytoina ↔**

Karbamazepina (CBZ) ↔

Kwas walproinowy ↔ ↔

Lamotrygina ↔ ↔

Fenobarbital ↔ NB

Primidon ↔ NB

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15%) ** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów↓ = zmniejszenie stężenia w osoczuNB = nie badano

LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi lekami

Digoksyna

Badanie po podaniu pojedynczej dawki topiramatu wykazało zmniejszenie o 12% pola powierzchni pod krzywą obrazującego zmiany stężenia digoksyny w osoczu (AUC). Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało ustalone. W przypadku rozpoczynania lub przerwania stosowania topiramatu u pacjentówleczonych digoksyną należy rutynowo monitorować stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Jednoczesne przyjmowanie topiramatu i alkoholu lub innych środków działających hamująco na ośrodkowyukład nerwowy (OUN) nie było przedmiotem badań klinicznych. Ze względu na potencjalny hamującywpływ topiramatu na OUN, niepożądany wpływ na funkcje poznawcze i neuropsychiczne działanianiepożądane leku, należy zachować ostrożność, stosując topiramat jednocześnie z alkoholem i innymiśrodkami działającymi hamująco na OUN.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Obserwowano zmniejszoną skuteczność topiramatu, będącą wynikiem zmniejszonego jego stężenia wekrwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z dziurawcem zwyczajnym. Nie przeprowadzonożadnych badań klinicznych oceniających wystąpienie tej interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto złożonego, doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μg etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, produkt Etopro, w dawce od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą –AUC) dla żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego. Jednak w innym badaniu, ekspozycja na EE była istotnie zmniejszona po podaniu topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%) w terapii wspomagającej u pacjentów z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach, produkt Etopro (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200- 800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znamiennie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie wiadomo jakie jest kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących jednocześnie z produktem Etopro złożone, doustne środki antykoncepcyjne, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania środka antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki stosujące środki antykoncepcyjne zawierające estrogen powinny zgłaszać zmiany rytmu krwawień miesiączkowych. Działanie antykoncepcyjne może być osłabione, nawetjeśli nie wystąpią krwawienia międzymiesiączkowe.

Lit

U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, farmakokinetykalitu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%)po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowaniaz topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi.

Rysperydon

Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotnikówi dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym dały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu (podawanego w dawkach od 1 do 6 mg na dobę) z topiramatem (stosowanym w narastających dawkach wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę), stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji na rysperydon (zmniejszenie wartości AUC w stanie

stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej frakcji aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej frakcji aktywnej (rysperydon plus 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą frakcję aktywną, ani na topiramat. Po dodaniu topiramatu (250-400 mg na dobę) do trwającego już leczenia rysperydonem (1-6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane, niż przedwłączeniem topiramatu (odpowiednio 90% i 54%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymipo dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22%i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu interakcji między lekami oceniano farmakokinetykęHCTZ (stosowanego w dawce 25 mg co 24 godziny) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin)w stanie stacjonarnym w osoczu, zarówno gdy leki te były stosowane oddzielnie, jak i jednocześnie. Wynikitego badania wskazują, że po włączeniu HCTZ do leczenia topiramatem maksymalne stężenie topiramatu wosoczu (Cmax) zwiększyło się o 27%, a AUC zwiększyło się o 29%. Znaczenie kliniczne stwierdzonych zmiannie jest znane. Włączenie HCTZ do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu.Farmakokinetyka HCTZ w stanie stacjonarnym nie uległa istotnym zmianom podczas jednoczesnegopodawania topiramatu. Wyniki badań laboratoryjnych wskazują na zmniejszenie stężenia potasu zarówno popodaniu topiramatu, jak i po podaniu HCTZ. Zmniejszenie to było większe, gdy HCTZ i topiramat byłyjednocześnie stosowane.

Metformina

W badaniu interakcji między lekami przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę metforminy i topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu samej metforminy oraz w sytuacji, gdy metformina i topiramat były stosowane jednocześnie. Wyniki tego badania wskazują, iż średnie wartości Cmax i AUC0-12h dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy średnia wartość wskaźnikaCL/F uległa zmniejszeniu o 20% w przypadku, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem.Topiramat nie wpływał na tmax dla metforminy. Kliniczne znaczenie stwierdzonego wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Wydaje się, iż w przypadku jednoczesnego podawania z metformina osoczowy klirens topiramatu po podaniu doustnym jest zmniejszony. Stopień, w jakim zmienia się klirens leku, nie został określony. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne.

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy upacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon

W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę topiramatu i pioglitazonu wosoczu w stanie stacjonarnym, gdy leki były stosowane osobno, a także gdy były stosowane jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% AUCτ,ss dla pioglitazonu, nie stwierdzono natomiast zmian w Cmax,ss dlatego leku. Wyniki te nie były jednak istotne statystycznie. Ponadto wykazano zmniejszenie wartości Cmax,ss iAUCτ,ss odpowiednio o 13% i 16% dla aktywnego hydroksy-metabolitu, jak również zmniejszenie o 60%wartości Cmax,ss i AUCτ,ss dla aktywnego ketometabolitu. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane.W przypadku dodania topiramatu do leczenia pioglitazonem lub dodania pioglitazonu do leczenia topiramatemnależy zwracać szczególną uwagę na właściwe monitorowanie glikemii i innych parametrówzwiązanych z cukrzycą.

Gliburyd

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano parametry farmakokinetyczne gliburydu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 dla gliburydu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie ulegała zmianie podczasjednoczesnego podawania gliburydu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii gliburydem lub gliburydu do leczenia topiramatem należyzwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Produkt Etopro stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową możezwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania produktu Etopro należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężeniaamoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów powodowało przerwanie stosowania jednego z leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Zgłaszano przypadki hipotermii, określonej jako niezamierzone obniżenie wewnętrznej temperatury ciała poniżej 35°C, związanej z jednoczesnym stosowaniem topiramatu i kwasu walproinowego, zarówno z towarzyszącą hiperamonemią oraz bez hiperamonemii. To działanie niepożądane występujące u pacjentów leczonych jednocześnie topiramatem i walproinianem może wystąpić po rozpoczęciu stosowania topiramatu lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznych leku

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem a innymi lekami. Zmiany wartości Cmax i AUC, do których dochodzi w wyniku tych interakcji,zostały podsumowane poniżej. W drugiej kolumnie („Stężenie leku stosowanego z topiramatem”) przedstawiono zmianę wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna („Stężenie topiramatu”) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenie topiramatu.

Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących interakcji farmakokinetycznych

Lek stosowany z

topiramatem

Stężenie leku stosowanego z

topiramatema

Stężenie topiramatu a

Amitryptylina ↔ 20% zwiększenie wartości C

max

i AUC dla metabolitu nortryptyliny NB

Dihydroergotamina (p.o.

i s.c.) ↔ ↔

Haloperydol ↔ 31% zwiększenie wartości AUC

dla zredukowanego metabolitu NB

Propranolol ↔ 17% zwiększenie wartości C

max

dla 4-OH propranololu (topiramat

50 mg co 12 godzin)

9% i 16% zwiększenie wartości Cmax

9% i 17% zwiększenie wartości AUC

(odpowiednio, propranolol

40 i 80 mg co 12 godzin)

Sumatryptan (p.o. i s.c.) ↔ NB

Pizotyfen ↔ ↔

Diltiazem 25% zmniejszenie wartości AUC dla

diltiazemu i 18% zmniejszenie

wartości dla DEA oraz ↔ dla DEM*

20% zwiększenie wartości AUC

Wenlafaksyna ↔ ↔

Flunaryzyna 16% zwiększenie wartości AUC

(topiramat 50 mg co 12 godzin)b

↔

a = wartości w % odnoszą się do występujących podczas leczenia zmian w średnich wartościach Cmax lub

AUC w odniesieniu do monoterapii

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤ 15% zmiany) związku macierzystego

NB = nie badano

*DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

b = Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii.

Zwiększenie ekspozycji może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych Należy udzielić specjalistycznej porady kobietom w wieku rozrodczym. Należy zweryfikować potrzebęstosowania leków przeciwpadaczkowych w przypadku, gdy kobieta planuje zajść w ciążę. U kobietleczonych na padaczkę należy unikać nagłego odstawiania leków przeciwpadaczkowych, gdyż może toprowadzić do przełomów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla matki i nienarodzonego dziecka.

Jeśli to tylko możliwe, preferowana jest monoterapia, ponieważ stosowaniu kilku lekówprzeciwpadaczkowych towarzyszy większe ryzyko wad wrodzonych niż podczas monoterapii, wzależności od skojarzonych leków.

Ryzyko związane z topiramatem

Topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików (patrz punkt 5.3). U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

U ludzi topiramat przenika przez barierę łożyska i stwierdzano podobne stężenia we krwi pępowinowej i krwi matki.

Dane pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że u dzieci narażonych na topiramat w monoterapii: • podczas pierwszego trymestru ciąży występuje zwiększone ryzyko pojawienia się wrodzonych wad rozwojowych (w szczególności rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo oraz zaburzenia dotyczące innych układów).

Dane z rejestru ciąż North American Antiepileptic Drug dotyczące monoterapii topiramatem wykazały około 3-krotne zwiększenie częstości występowania dużych wad wrodzonych (4,3%),w porównaniu z grupą referencyjną, w której nie przyjmowano leków przeciwpadaczkowych(1,4%). Ponadto dane z innych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią występujezwiększone ryzyko działania teratogennego związanego ze stosowaniem lekówprzeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej. Stwierdzone ryzyko było zależne od dawki; działanie stwierdzano po wszystkich dawkach. U leczonych topiramatem kobiet, które mają dziecko z wadą wrodzoną, ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest zwiększone w kolejnych ciążach, jeśli są narażone na topiramat.

• zwiększona jest częstość występowania małej urodzeniowej masy ciała (<2500 gramów) w

porównaniu z grupą wzorcową

• zwiększona jest częstość występowania niedoboru masy ciała w stosunku do wieku ciążowego (SGA, ang. small for gestational age; definiowane jako masa ciała poniżej 10 percentyla skorygowana pod względem wieku ciążowego i stratyfikowana względem płci). Nie można określić długotrwałych następstw SGA.

Wskazanie w leczeniu padaczki

U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się rozważenie alternatywnych metod leczenia. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5), a także żeby otrzymały pełną informację o znanym ryzyku jakim jest dla ciąży wystąpienie niekontrolowanych napadów padaczkowych oraz potencjalnym zagrożeniu dla płodu wynikającym ze stosowania produktuleczniczego.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, zaleca się odbycie wizyty przed zajściem w ciążę, aby zweryfikowaćterapię i rozważyć inne opcje leczenia. W przypadku przyjmowania topiramatu podczas pierwszegotrymestru ciąży należy prowadzić dokładną obserwację prenatalną.

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki. Wydzielanie topiramatu do mleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany z mlekiem matki. Objawy obserwowane u noworodków lub niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące lek to: biegunka, senność,drażliwość i nieprawidłowy przyrost ciała. Dlatego należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmieniapiersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści dla matkiwynikające z przyjmowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3).

Wpływ topiramatu na płodność u ludzi nie został ustalony.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Etopro wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Topiramat wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy lub inne powiązane zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i(lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami

mechanicznymi lub obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu określono na podstawie informacji pochodzących z bazy danychbadań klinicznych obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzywzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz 2847 pacjentów, którzy brali udziałw 34 badaniach otwartych, w których topiramat stosowany był w leczeniu uzupełniającym pierwotnieuogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadówpadaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta, w monoterapii nowo lub niedawno rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, oraz po wprowadzeniu leku do obrotu (oznaczone “*”) zostały wymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są według następującej częstości występowania:

Bardzo często ≥ 1/10

Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000

Nieznana częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania > 5% i większej niż obserwowana w grupie placebo w co najmniej jednym wskazaniu w kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą) obejmują: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie procesów myślowych, depresję, zaburzeniaekspresji mowy, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia uwagi, zawroty głowy,zaburzenia mowy i smaku, niedoczulicę, letarg, upośledzenie pamięci, oczopląs, parestezje, senność,drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunkę, nudności, zmęczenie, drażliwość i zmniejszeniemasy ciała.

Tabela 1. Działania niepożądane topiramatu

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Bardzo

często

Zapalenie

nosa i

gardła*

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

Niedokrwistość Leukopenia, Neutropenia*

małopłytkowość,

limfadenopatia,

eozynofilia

Nadwrażliwość Obrzęk

alergiczny*,

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Jadłowstręt,

zmniejszony apetyt

Kwasica

metaboliczna,

hipokaliemia,

zwiększony apetyt,

Kwasica

hiperchloremiczna,

hiperamonemia,

encefalopatia

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

Depresja Spowolnienie

procesów

myślowych,

bezsenność,

zaburzenia ekspresji

mowy,

lęk,

stan splątania,

dezorientacja,

agresja,

zmieniony nastrój,

pobudzenie,

chwiejny nastrój,

nastrój depresyjny,

gniew,

nieprawidłowe

zachowanie

Parestezje,

senność,

zawroty

głowy

Zaburzenia uwagi,

upośledzenie

pamięci,

amnezja,

zaburzenia

kognitywne,

upośledzenie

umysłowe,

upośledzenie funkcji

psychomotorycznych,

polidypsja hiperamonemiczna

Myśli samobójcze, Mania,

próba samobójcza, zaburzenia

omamy, lękowe,

zaburzenia uczucie rozpaczy*,

psychotyczne, hipomania

omamy słuchowe,

omamy wzrokowe,

apatia,

brak spontanicznej

mowy,

zaburzenia snu,

chwiejność afektu,

zmniejszenie libido,

niepokój ruchowy,

płacz,

zacinanie się w

mowie,

euforyczny nastrój,

paranoja,

perseweracja,

napad silnego lęku,

płaczliwość,

trudności z

czytaniem,

trudności z

zaśnięciem,

płytki afekt,

nieprawidłowe

myślenie,

utrata libido,

zobojętnienie,

budzenie się w

środku nocy,

trudności w

skupieniu uwagi,

budzenie się

wcześnie rano,

reakcje paniczne,

podwyższony

nastrój

Zmniejszony Apraksja,

poziom zaburzenia rytmu

świadomości, okołodobowego,

drgawki typu grand hiperestezja,

mal, osłabienie węchu,

zaburzenia pola brak węchu,

widzenia, drżenie samoistne,

napady częściowe akinezja,

złożone, niereagowanie na

zaburzenia mowy, bodźce

drgawki,

zaburzenia

koordynacji

ruchowej,

drżenie,

letarg,

niedoczulica,

oczopląs,

zaburzenia smaku,

zaburzenia

równowagi,

upośledzenie

wymowy,

drżenie zamiarowe,

nadmierne

uspokojenie

Zaburzenia oka Nieostre widzenie,

podwójne widzenie,

zaburzenia widzenia

nadmierna

aktywność

psychomotoryczna,

omdlenia,

zaburzenia czucia,

ślinienie się,

nadmierna senność,

afazja,

powtarzanie słów,

hipokinezja,

dyskinezja,

ortostatyczne

zawroty głowy,

niska jakość snu,

uczucie pieczenia,

utrata czucia,

węch opaczny,

zespół móżdżkowy,

dysestezja,

upośledzenie

smaku,

stupor,

niezdarność,

aura,

brak smaku,

dysgrafia,

dysfazja,

neuropatia

obwodowa,

stany

przedomdleniowe,

dystonia,

mrowienie

Zmniejszona

ostrość

widzenia,

mroczki,

krótkowzroczność*,

nieprawidłowe

odczucia w oku*,

suchość oka,

światłowstręt,

kurcz powiek,

wzmożone

łzawienie,

fotopsja,

rozszerzenie źrenic,

starczowzroczność

Ślepota

jednostronna,

ślepota

przemijająca,

jaskra,

zaburzenia

akomodacji,

zmiana

postrzegania głębi

obrazu,

mroczki iskrzące,

obrzęk powiek*,

ślepota

zmierzchowa,

niedowidzenie

Jaskra z

zamkniętym

kątem

przesączania*,

zwyrodnienie

plamki

żółtej*,

zaburzenia

ruchu gałek

ocznych *,

obrzęk

spojówek*

Zaburzenia ucha Zawroty głowy, Głuchota,

i błędnika szumy uszne, głuchota

ból ucha jednostronna,

głuchota

neurosensoryczna,

poczucie

dyskomfortu w

uchu,

upośledzenie słuchu

Zaburzenia serca Bradykardia,

bradykardia

zatokowa,

kołatanie serca

Zaburzenia Niedociśnienie,

naczyniowe niedociśnienie

ortostatyczne,

przejściowe

zaczerwienienie

twarzy,

uderzenia gorąca

Zaburzenia układu Duszność, Duszność

oddechowego, krwawienie z nosa, wysiłkowa,

klatki piersiowej przekrwienie błon nadmierne

i śródpiersia śluzowych nosa, wydzielanie z zatok

wodnisty wyciek z przynosowych,

nosa, dysfonia

kaszel*

Zaburzenia Nudności, Wymioty, Zapalenie trzustki,

żołądka i jelit biegunka zaparcia, wzdęcia,

ból w nadbrzuszu, choroba refluksowa

niestrawność, przełyku,

ból brzucha, ból w dolnej części

uczucie suchości w brzucha,

jamie ustnej, niedoczulica

uczucie dyskomfortu okolicy ust,

w żołądku, krwawienia z

parestezje okolicy dziąseł,

ust, wzdęcie brzucha,

zapalenie błony dyskomfort w

śluzowej żołądka, nadbrzuszu,

dyskomfort brzuszny tkliwość w obrębie

brzucha,

nadmierne

wydzielanie śliny,

ból w jamie ustnej,

nieprzyjemny

zapach z ust,

ból języka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zespół Raynauda

Zapalenie

wątroby,

niewydolność

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Łysienie,

wysypka,

świąd

Artralgia,

kurcze mięśni,

bóle mięśni,

drżenie mięśniowe,

osłabienie mięśni,

ból mięśniowo-

szkieletowy w klatce

piersiowej

Kamica nerkowa,

częstomocz,

dyzuria

Zmęczenie Gorączka,

astenia,

drażliwość,

zaburzenia chodu,

złe samopoczucie,

osłabienie

Zmniejszenie

Zwiększenie masy

masy ciała

ciała*

Brak potu,

niedoczulica

twarzy,

pokrzywka,

rumień,

świąd uogólniony,

wysypka

plamkowa,

przebarwienia

skóry,

alergiczne

zapalenie skóry,

obrzęk twarzy

Obrzęk stawów*,

sztywność

mięśniowo-

szkieletowa,

ból w boku,

męczliwość mięśni

Kamienie w

drogach

moczowych,

nietrzymanie

moczu,

krwiomocz,

nagłe uczucie

parcia na pęcherz,

kolka nerkowa,

ból nerki

Zaburzenia erekcji,

zaburzenia

czynności

seksualnych

Hipertermia,

pragnienie,

objawy

grypopodobne*,

ospałość,

ziębnięcie

obwodowych części

ciała,

uczucie upojenia

alkoholowego,

uczucie niepokoju

Obecność

kryształków

w moczu,

nieprawidłowy test

wątroby

Zespół Stevensa-

Johnsona*,

rumień

wielopostaciowy*,

nieprawidłowy

zapach skóry,

obrzęk wokół

oczu*,

miejscowa

pokrzywka

Uczucie

dyskomfortu w

kończynach*

Kamienie

moczowodowe,

nerkowa kwasica

cewkowa*

Obrzęk twarzy,

kalcynoza

Zmniejszenie

stężenia

wodorowęglanów

we krwi

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka *

Uwarunkowania

społeczne

chodzenia z

układaniem stóp

jedna za drugą

(tandem),

zmniejszona liczba

białych krwinek,

zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

trudności w uczeniu

się

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu doobrotu. Częstość ich występowania została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych lubzostało obliczone, jeśli zdarzenie nie wystąpiło w badaniach klinicznych.

Wady wrodzone i ograniczenie rozwoju plodu (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥2-krotnie) niż u osób dorosłych podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontroląplacebo obejmują:

• zmniejszony apetyt

• zwiększony apetyt

• kwasicę hiperchloremiczną • hipokalemię

• zaburzenia zachowania • napady agresji

• apatię

• zaburzenia zasypiania • myśli samobójcze

• zaburzenia koncentracji• letarg

• zaburzenia rytmu okołodobowego • niską jakość snu

• nasilone łzawienie

• bradykardię zatokową

• samopoczucie odbiegające od normy • zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą i kontrolą placebo obejmują:

• eozynofilię

• nadaktywność psychoruchową • zawroty głowy

• wymioty

• hipertermię

• gorączkę

• trudności w uczeniu się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do DepartamentuMonitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji ProduktówLeczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Zgłaszano przypadki przedawkowania topiramatu. Do opisanych objawów przedmiotowych ipodmiotowych należały: drgawki, senność, zaburzenia mowy, nieostre widzenie, podwójne widzenie,zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji ruchowej, stupor, niedociśnienie, bóle brzucha,pobudzenie, zawroty głowy i depresja. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstwklinicznych, zgłaszano jednak zgony związane z zatruciem wielolekowym po przedawkowaniu kilkuleków, w tym topiramatu. Przedawkowanie topiramatu może wywołać ciężką kwasicę metaboliczną (patrzpunkt 4.4).

Leczenie

W ostrym przedawkowaniu topiramatu, kiedy lek został przyjęty niedawno, należy natychmiast opróżnićżołądek wykonując płukanie żołądka lub wywołując wymioty. Badania in vitro wykazały, iż topiramat ulega adsorpcji przez węgiel aktywowany. W terapii przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, a pacjenta należy nawodnić Wykazano, iż hemodializa jest skuteczną metodą usuwania topiramatu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwmigrenowe. kod ATC: N03 AX 11

Mechanizm działania

Topiramat jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawioną grupą sulfaminianową.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i w profilaktyce migreny topiramatu nie jest znany. W elektrofizjologicznych i biochemicznych badaniach przeprowadzonych na hodowlach neuronów zidentyfikowano trzy właściwości mogące warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.

Działanie farmakodynamiczne

Topiramat blokował w sposób zależny od czasu potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów, co sugeruje, że dochodzi do blokowania zależnych odnapięcia kanałów sodowych. Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywował receptory GABAA i zwiększał zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co może wskazywać, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika.

Działanie to nie było blokowane przez flumazenil - antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramat nie wydłużał czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów, które wywierają modyfikujący wpływ na receptory GABAA.

Ponieważ profil działania przeciwpadaczkowego topiramatu różni się znacznie od profilu działaniaprzeciwpadaczkowego benzodiazepin, topiramat może działać na niewrażliwy na benzodiazepiny podtypreceptora GABAA.

Topiramat blokuje aktywność kwasu kainowego w stosunku do receptorów glutaminianergiczych typu kainowych i AMPA (alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowych), nie wywierając widocznego wpływu na aktywność NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych) w stosunku do receptoraglutaminergicznego typu NMDA. To działanie topiramatu jest zależne od stężenia w zakresie 1 µM do 200 µM, a najmniejszą aktywność stwierdzano dla stężeń od 1 µM do10 µM.

Dodatkowo topiramat hamuje niektóre izoenzymy anhydrazy węglanowej, lecz znacznie słabiej niżacetazolamid, znany inhibitor anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny nie wydaje się stanowićgłównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał działanie przeciwdrgawkowe u szczurów i u myszy wtestach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny. Wykazywał również skuteczność wmodelach padaczki u gryzoni, w tym w napadach tonicznych i w napadach nieobecności u szczurów ze spontaniczną padaczką oraz w drgawkach tonicznych i klonicznych, wywołanych u szczurów przez pobudzenie ciała migdałowatego lub przez ogólne niedotlenienie. Topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, antagonistę receptora GABAA.

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że jednoczesne stosowania topiramatu i karbamazepinylub fenobarbitalu powoduje synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe, natomiast w skojarzeniu zfenytoiną stwierdzono działanie addytywne. W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniemterapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego klinicznąskutecznością. Nie stwierdzono rozwoju tolerancji na topiramat u ludzi.

Napady typu ”absence”

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania u dzieci w wieku 4-11 lat (CAPSS-326 i TOPAMAT- ABS-001). Jedno dotyczyło 5 dzieci a drugie 12 dzieci, zanim zostały wcześniej przerwane z powodu braku odpowiedzi na leczenie. Zastosowane dawki wynosiły do około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT- ABS-001i nie więcej niż 9 mg/kg/dobę lub 400 mg/dobę w badaniu CAPSS-326. Badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów do wyciągnięcia wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletki powlekane są biorównoważne.

Profil farmakokinetyczny topiramatu w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi charakteryzujesię wydłużonym okresem półtrwania w osoczu, liniową farmakokinetyką, dominacją klirensu nerkowego,niewystępowaniem znaczącego wiązania z białkami i brakiem klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.

Topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, może być podawany niezależnie odposiłków i nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu. W badaniach klinicznych

nie zaobserwowano wyraźnej zależności między stężeniem topiramatu w osoczu, a skutecznością terapeutycznąi częstością działań niepożądanych.

Wchłanianie

Topiramat jest szybko i dobrze wchłaniany. U zdrowych ochotników, po doustnym podaniu 100 mgtopiramatu średnia wartość maksymalnego stężenia topiramatu w osoczu (Cmax) wynosząca 1,5 µg/ml byłaosiągana w ciągu 2-3 godzin (Tmax).

Na podstawie pomiaru radioaktywności w moczu ustalono, że średni stopień wchłaniania po podaniudoustnym dawki 100 mg topiramatu znakowanego 14C wynosił co najmniej 81%. Nie wykazano znaczącegowpływu pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi 13 do 17%. Stwierdzono występowanie miejsc wiązania topiramatu oniewielkim powinowactwie na/w erytrocytach, które są wysycane, gdy stężenie topiramatu w osoczu jestwiększe niż 4 µg/ml. Objętość dystrybucji zmienia się w sposób odwrotny do dawki. Dla pojedynczej dawki wzakresie od 100 do 1200 mg średnia pozorna objętość dystrybucji wynosiła od 0,8 do 0,55 l/kg.Zaobserwowano, że objętość dystrybucji zależy od płci. Wartości tego parametru u kobiet jest o około 50%mniejsza niż u mężczyzn. Jest to związane z większą zawartością tkanki tłuszczowej u kobiet i nie manastępstw klinicznych.

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie jest intensywnie metabolizowany (ok.20%). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizująceleki, topiramat jest metabolizowany do 50%. U ludzi zidentyfikowano i scharakteryzowano 6 metabolitówtopiramatu wyizolowanych z osocza, moczu i kału. Metabolity te powstają w wyniku procesów hydroksylacji,hydrolizy i glukuronizacji. Każdy z metabolitów stanowi mniej niż 3% całkowitej dawki wydalonej po podaniutopiramatu znakowanego 14C. Przebadano dwa metabolity o strukturze zbliżonej do topiramatu i stwierdzono,że wykazują one słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują działania przeciwpadaczkowego.

Eliminacja

U ludzi główną drogą eliminacji topiramatu w postaci niezmienionej i jego metabolitów są nerki (co najmniej81% dawki). Około 66% topiramatu znakowanego 14C zostało wydalane w postaci niezmienionej z moczemw okresie 4 dni od przyjęcia. Po podaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, średni klirensnerkowy wynosił w przybliżeniu odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Badania wykazały reabsorpcjętopiramatu w kanalikach nerkowych. Dane te potwierdzone zostały w badaniach na szczurach. Badania tewykazały znaczące zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu podczas jednoczesnego stosowaniaz probenecydem. Ogólnie, u ludzi, po podaniu doustnym osoczowy klirens topiramatu wynosi około 20 do 30ml/min.

Liniowość/ nieliniowość

Międzyosobnicze różnice w stężeniu topiramatu w osoczu są niewielkie, dlatego też charakteryzuje siędobrze przewidywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi. U zdrowych ochotników farmakokinetykatopiramatu ma przebieg liniowy, klirens osoczowy ma wartość stałą, a pole powierzchni pod krzywąobrazującą zmiany w stężeniu leku po pojedynczej dawce doustnej z przedziału od 100 do 400 mg zwiększasię proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie leku w osoczu osiąga stanstacjonarny po 4-8 dniach. U zdrowych ochotników średnia wartość Cmax po wielokrotnym podaniu lekudoustnie w dawkach 100 mg dwa razy na dobę wynosiła 6,76 µg/ml. Po wielokrotnym podaniu topiramatu wdawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę średni okres półtrwania eliminacji z osocza wynosił w przybliżeniu21 godzin.

Stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym podaniu topiramatu w dawkach 100 mg i 400 mg dwa razy na dobę jednocześniez fenytoiną lub karbamazepiną stwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia topiramatu wosoczu.

Zaburzenie czynności nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimizaburzeniami czynności nerek (CLkr ≤ 70 ml/min). W związku z tym u pacjentów z zaburzoną czynnościąnerek należy spodziewać się większego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym niż u pacjentów zprawidłową czynnością nerek. Ponadto, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają więcej czasu douzyskania stanu stacjonarnego dla każdej dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas zabiegu hemodializy. Wydłużony czas trwaniahemodializy może skutkować zmniejszeniem stężenia topiramatu poniżej stężenia wymaganego do utrzymaniadziałania przeciwpadaczkowego. Może być konieczne podawanie dodatkowej dawki topiramatu, aby uniknąćszybkich spadków stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy. Przy dostosowywaniu należy brać poduwagę: 1) czas trwania dializy, 2) szybkość klirensu systemu dializacyjnego i 3) rzeczywisty klirens nerkowytopiramatu u pacjenta poddawanego dializie.

Zaburzenie czynności wątroby

Klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się o około 26% u pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego topiramat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym z prawidłową czynnością nerek.

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, podobnie jak u osób dorosłych otrzymujących terapię uzupełniającą,jest liniowa, z klirensem niezależnym od dawki i stężeniem w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększającymsię proporcjonalnie do dawki. U dzieci klirens jest jednak większy, a okres półtrwania w fazie eliminacjikrótszy niż u dorosłych pacjentów. W konsekwencji, po tej samej dawce topiramatu w mg/kg mc. stężenietopiramatu w osoczu może być niższe u dzieci niż u dorosłych. Podobnie, jak u osób dorosłych, lekiprzeciwpadaczkowe pobudzające aktywność enzymów wątrobowych powodują zmniejszenie stężeńtopiramatu w osoczu krwi w stanie stacjonarnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W nieklinicznych badaniach wpływu na płodność, pomimo działania toksycznego obserwowanego u matek i ojców po podaniu niskich dawek 8 mg/kg mc./dobę, nie obserwowano wpływu na płodnośćsamców i samic szczurów nawet przy dawkach osiągających 100 mg/kg mc.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki)topiramat działa teratogennie.

U myszy, topiramat podawany w dawce 500 mg/kg mc./dobę powodował zmniejszenie masy ciała płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym działaniu toksycznym na organizm matki. Całkowita liczba wad wrodzonych u płodu myszy uległą zwiększeniu we wszystkich grupach, którym podawano topiramat w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg mc,/dobę.

U szczurów, zależne od dawki działanie toksyczne na organizm matki oraz feto- i embriotoksyczność(zmniejszoną masa ciała płodu i (lub) hamowanie procesu kostnienia szkieletu) obserwowano po podaniudawek do 20 mg/kg mc./dobę, a działanie teratogenne (zniekształcenia kończyn i palców) po zastosowaniudawek 400 mg/kg mc./dobę lub większych. U królików, zależne od dawki toksyczne działanie leku na matkę obserwowano po dawkach mniejszych niż 10 mg/kg mc./dobę, feto- i embriotoksyczność (zwiększonąumieralność) obserwowano po dawkach mniejszych niż 35 mg/kg mc./dobę, a działanie teratogenne (zniekształcenia żeber i kręgów) po dawkach 120 mg/kg mc./dobę.

Działanie teratogenne obserwowane u szczurów i królików było podobne do tego, jakie obserwowano w związku ze zastosowaniem inhibitorów anhydrazy węglanowej, które nie powodowały wad rozwojowych u ludzi. O wpływie topiramatu na wzrost świadczyła również niższa waga urodzeniowa oraz niższa urodzeniowa masa ciała i masa w okresie oseskowym u potomstwa samic otrzymujących lek w dawce 20 lub 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży i karmienia. U szczurów topiramat przenika przezbarierę łożyskową.

U młodych szczurów topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg mc./dobę w okresie rozwojuodpowiadającym okresowi niemowlęcemu, dzieciństwu i okresowi dojrzewania, wywoływał działaniatoksyczne podobne do tych, jakie obserwowano u dorosłych osobników (zmniejszenie przyjmowaniapokarmów skojarzone ze spowolnieniem zwiększania masy ciała, przerost centralnej części zrazikówwątrobowych). Nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost kości długich (kość piszczelowa),gęstość mineralną kości (kość udowa), przedwczesne odstawienie od piersi oraz rozwój reprodukcyjny,rozwój neurologiczny (w oparciu o ocenę pamięci i uczenia się), parzenie się, płodność oraz parametryhisterotomii.

W badaniach nad mutagennością przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo topiramat nie wykazywał działania genotoksycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaMannitol

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Skrobia żelowana, kukurydzianaKrospowidon Powidon

Magnezu stearynianWosk Carnauba

Otoczka:

Opadry II White OY-LS-28908 Hypromeloza 15 cP Hypromeloza 3 cP

Hypromeloza 50 cPLaktoza jednowodnaTytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 4000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Pojemnik z HDPE: 3 lata

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium: 3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.Każde opakowanie zawiera 28 lub 60 tabletek powlekanych.

Pojemnik z HDPE z wieczkiem z PP i środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12893

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

13.12.2007

05.09.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Czerwiec 2018