CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Femoston conti

1 mg + 5 mg; tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

28 tabletek - każda zawiera 1 mg 17β-estradiolu (Estradiolum) (w postaci estradiolu półwodnego)i 5 mg dydrogesteronu (Dydrogesteronum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym „379” po jednej stronie.Tabletki są koloru łososiowego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) do leczenia objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy.

Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań, u których występująobjawy nietolerancji innych leków stosowanych w leczeniu osteoporozy lub, u których stosowanietakich leków jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenia dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne.

Estrogen i progestagen podawane są codziennie, bez przerw.

Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę w 28-dniowym cyklu.

Femoston conti należy przyjmować w sposób ciągły, bez przerw między opakowaniami.Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosowaćnajmniejszą skuteczną dawkę w możliwie najkrótszym czasie (patrz także rozdział 4.4).

Leczenie metodą ciągłą złożoną można rozpoczynać od produktu Femoston conti lub produktuzawierającego 0,5 mg estradiolu i 2,5 mg dydrogesteronu (Femoston mini) w zależności od czasu jakiupłynął od ostatniej miesiączki i od ciężkości objawów.

1

Następnie dawkowanie może zostać dostosowane w zależności od odpowiedzi klinicznej.U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z innego produktu stosowanego metodą ciągłąsekwencyjną lub cykliczną, należy zakończyć 28-dniowy cykl leczenia tym produktem, a następnierozpocząć przyjmowanie produktu Femoston conti.

U pacjentek, u których następuje zmiana leczenia z produktu stosowanego metodą ciągłą złożoną, leczenie może być rozpoczęte dowolnego dnia.

W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć stosowaną dawkę tak szybko jak to jest możliwe.Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin od pominięcia stosowanej dawki zaleca się przyjęcie kolejnejdawki o wyznaczonej porze, bez przyjmowania tabletki pominiętej. W takim przypadku możezwiększyć się ryzyko wystąpienia krwawienia lub plamienia śródcyklicznego.

Femoston conti może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Dzieci i młodzież

Femoston conti nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

• Rak piersi w wywiadzie lub jego uzasadnione podejrzenie• Rozpoznane lub uzasadnione podejrzenie występowania złośliwych guzów estrogenozależnych (np. rak endometrium)

• Rozpoznane lub uzasadnione podejrzenie występowania nowotworów zależnych od progestagenów (np. oponiak)

• Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych • Nieleczony rozrost endometrium

• Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich,

zatorowość płucna)

• Znane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4.)• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał serca)

• Ostra lub przebyta choroba wątroby, do czasu normalizacji wskaźników czynności wątroby• Porfiria

• Stwierdzona nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

HTZ w leczeniu objawów menopauzy powinna być rozpoczynana jedynie wtedy, gdy objawyte wpływają negatywnie na jakość życia pacjentki. Zawsze powinno się rozważyć potencjalne ryzykoi spodziewane korzyści związane z leczeniem. Oceny takiej powinno się dokonywać przynajmniejraz w roku, a terapia powinna być kontynuowana, tak długo jak korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzysą ograniczone. Ponieważ poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet jest niski, stosunekpotencjalnych korzyści do potencjalnego ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobietstarszych.

Badanie kliniczne/obserwacja

Przed pierwszorazowym lub ponownym zastosowaniem HTZ należy przeprowadzić całościowywywiad medyczny dotyczący pacjentki oraz jej rodziny. Wskazane jest przeprowadzenie badaniaprzedmiotowego (w tym badanie narządów miednicy oraz piersi) w celu potwierdzenia wskazańi zidentyfikowania przeciwwskazań lub stanów wymagających zachowania szczególnej ostrożności.W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie badań okresowych, których rodzaj i częstość powinnabyć uzależniona od indywidualnych potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny być poinformowane, jakie

2

zmiany w obrębie gruczołów sutkowych wymagają zgłoszenia lekarzowi lub pielęgniarce (patrz „Rakpiersi” poniżej). Badania, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, powinny byćwykonywane zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami dotyczącymi badań przesiewowych,z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych danej pacjentki.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentka powinna być obserwowana szczególnie starannie, jeśli któryś z niżej wymienionych stanówwystępuje obecnie, miał miejsce w przeszłości i (lub) ulegał pogorszeniu w okresie ciążyalbo prowadzonej wcześniej terapii hormonalnej. Należy pamiętać, że Femoston conti możespowodować ponowne pojawienie się lub pogorszenie tych stanów, do których w szczególnościnależą:

• Mięśniaki gładkie (włókniakomięśniaki gładkie macicy) lub endometrioza• Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej)• Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z obecnością lub bez powikłań naczyniowych• Kamica żółciowa

• Migrena lub (ciężkie) bóle głowy • Toczeń rumieniowaty układowy

• Rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej)• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań, jak również w poniższych stanach:

• Żółtaczka lub pogorszenie się czynności wątroby• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego

• Pojawienie się bólów głowy o typie migrenowym• Ciąża

Rozrost i rak endometrium

• U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i rozwoju raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy przez dłuższy okres czasu są stosowane same estrogeny. Odnotowany wzrost ryzyka raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy u kobiet stosujących same estrogeny niż u kobiet niestosujących i zależy od czasu trwania terapii i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko pozostaje zwiększone przez okres przynajmniej 10 lat.

• U kobiet z zachowaną macicą cykliczne dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącu/cyklu 28 dniowym lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo- progestagenowej zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ z samymi estrogenami.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić przejściowe krwawienia oraz plamienia śródcykliczne. Jeśli krwawienia lub plamienia pojawią się w późniejszym okresie lub utrzymują się mimo zaprzestania leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę, która może obejmować biopsję endometrium w celu ustalenia przyczyny krwawień i wykluczenia nowotworu endometrium.

3

Rak piersi

Dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie również HTZ w postaci terapii samymi estrogenami co jestzależne od czasu stosowania HTZ.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

• Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do występowania zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ metodą skojarzoną estrogenowo-progestagenową, które pojawia się po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

Terapia samymi estrogenami

• Badanie WHI nie wykazało wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ w postaci terapii samymi estrogenami. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w tej grupie pacjentek, które jest jednak znacznie niższe niż ryzyko dotyczące pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo- progestagenową (patrz punkt 4.8).

Wzrost ryzyka jest widoczny w ciągu pierwszych kilku lat leczenia, ale powraca do wartości wyjściowych po kilku (najczęściej pięciu) latach po zakończeniu leczenia.

HTZ, szczególnie w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, prowadzi do wzrostugęstości obrazów mammograficznych, co może utrudnić wykrywanie raka piersi metodąradiologiczną.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznychz dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 latstosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZw postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innychbadań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnymlub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

• HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. pojawieniem się zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia ww. epizodu jest największe w czasie pierwszego roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym (patrz punkt 4.8).

• U pacjentek z rozpoznanymi zaburzeniami zakrzepowymi ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest zwiększone. HTZ dodatkowo zwiększa to ryzyko. HTZ w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

• Ogólnie uznawane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, starszy wiek, operacje chirurgiczne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI>30 kg/m2), ciąża, połóg, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Brak jednoznacznej opinii dotyczącej możliwej roli żylaków w ryzyku wystąpienia ŻChZZ.

• Jak u wszystkich pacjentów po przebytych operacjach należy zachować środki profilaktyczne, mogące zapobiec rozwojowi ŻChZZ. Zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ na 4 do 6 tygodni przed planowaną operacją i następującym po niej przedłużonym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu powrotu pacjentki do pełnej aktywności.

4

• U kobiet, u których nie wystąpiła ŻChZZ, ale wystąpiła w młodym wieku u krewnych w pierwszej linii pokrewieństwa można zaproponować badanie przesiewowe po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (badanie przesiewowe ujawnia tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych).

• HTZ jest przeciwwskazana, jeśli zaburzenia zakrzepowe zostaną stwierdzone na podstawie obciążeń rodzinnych lub zaburzenie określane jest jako ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C lub kombinacja tych zaburzeń).

• U kobiet stosujących przewlekle leki przeciwkrzepliwe należy starannie rozważyć stosunek

ryzyka do spodziewanych korzyści związanych z HTZ.

• Wystąpienie ŻChZZ po rozpoczęciu stosowania HTZ wymaga przerwania leczenia. Pacjentka powinna być powiadomiona o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym natychmiast, gdy pojawią się objawy mogące wskazywać na możliwość choroby zakrzepowo- zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Wyniki randomizowanych kontrolowanych badań nie potwierdziły korzystnego wpływu terapiiskojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub terapii samymi estrogenami na profilaktykę zawałuserca u kobiet z lub bez choroby wieńcowej.

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

Podczas leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego względne ryzyko wystąpienia chorobywieńcowej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpienia chorobywieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcowąz powodu stosowania leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego jest bardzo małau zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym, ale zwiększa się wraz z wiekiem.Terapia samymi estrogenami

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania wykazały brak zwiększenia ryzykawystąpienia choroby wieńcowej u kobiet z usuniętą macicą stosujących same estrogeny.

Niedokrwienny udar mózgu

Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa oraz terapia samymi estrogenami wiąże sięze zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu do 1,5-raza. Względne ryzyko nie zmienia sięwraz z wiekiem lub czasem od menopauzy. Jednakże, ponieważ bezwzględne ryzyko wystąpieniaudaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie sięzwiększać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne stany kliniczne

• Z uwagi na retencję płynów powodowaną przez estrogeny, pacjentki z zaburzeniami czynności

serca lub nerek wymagają szczególnego nadzoru.

• Kobiety z rozpoznaną wcześniej hipertriglicerydemią, u których prowadzona jest hormonalna terapia zastępcza, wymagają szczególnego nadzoru. Istnieją pojedyncze doniesienia wystąpienia zapalenia trzustki u tych pacjentek w następstwie znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów pod wpływem leczenia.

• Estrogeny powodują zwiększenie aktywności globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG). Prowadzi to do zwiększenia ogólnej aktywności hormonów tarczycy we krwi, co można stwierdzić, oceniając stężenie jodu związanego z białkiem (PBI), T4 (metodą kolumnową albo radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Odzwierciedleniem zwiększonej aktywności TBG jest zmniejszenie wychwytu T3 przez żywice. Aktywność wolnej T4 i wolnej T3 nie ulega zmianie. Zwiększać może się aktywność innych białek wiążących obecnych we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co będzie prowadziło do zwiększenia stężenia we krwi odpowiednio: kortykosteroidów i hormonów płciowych. Aktywność hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie nie ulega

5

zmianie. Zwiększone mogą być aktywności innych białek osocza (substratu dla angiotensyny/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy).

• Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnie otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą skojarzoną lub HTZ samymi estrogenami w wieku powyżej 65 lat.

• Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być podawany pacjentkom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

To skojarzenie estrogenu i progestagenu, które zawiera produkt nie działa antykoncepcyjnie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcjiNie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji z innymi lekami.Skuteczność stosowania estrogenów i progestagenów może ulec zmniejszeniu:

• Metabolizm estrogenów i progestagenów może ulec przyspieszeniu w warunkach jednoczesnego stosowania substancji indukujących aktywność enzymów biorących udział w metabolizmie leków, w szczególności enzymów cytochromu P450: 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. Do środków tych należą leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) i przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

• Rytonawir i nelfinawir pomimo, że znane są jako silne inhibitory enzymów cytochromu P450: 3A4, 3A5, 3A7, to stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące.

• Preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizowanie estrogenów i progestagenów na drodze cytochromu P450 3A4.• Skutkiem klinicznym zwiększonego metabolizmu estrogenów i progestagenów może być ich słabsze działanie i zmiana profilu krwawień z dróg rodnych.

Estrogeny mogą wpływać na metabolizm innych produktów leczniczych:

Same estrogeny mogą hamować metabolizm produktów leczniczych poprzez hamowaniekompetycyjne enzymów cytochromu P450. Należy mieć to na uwadze zwłaszcza w przypadkuproduktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak:

- takrolimus i cyklosporyna A (CYP450 3A4, 3A3)- fentanyl (CYP450 3A4)

- teofilina (CYP450 1A2).

Klinicznie może to prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji w osoczu aż do osiągnięcia stężeniatoksycznego. Z tego powodu może być wskazane dokładne monitorowanie przez dłuższy okres czasustężenia produktów leczniczych i może być konieczne zmniejszenie dawek takrolimusa, fentanylu,cyklosporyny A i teofiliny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Femoston conti nie jest wskazany do stosowania w czasie ciąży. Jeżeli do ciąży dojdzie w trakciestosowania preparatu Femoston conti, leczenie należy natychmiast przerwać.Wyniki większości dotychczas opublikowanych badań epidemiologicznych dotyczącychnieumyślnego narażenia płodu na podawanie estrogenów z progestagenami w czasie ciąży niewykazały działania teratogennego lub toksycznego na płód.

Nie ma wystarczających danych o stosowaniu estradiolu/dydrogesteronu u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczność w trakcie reprodukcji. Potencjalne ryzyko dla ludzi niejest znane.

6

Karmienie piersią

Femoston conti nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Femoston conti nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych u pacjentek stosującychestradiol z dydrogesteronem są bóle głowy, bóle brzucha, ból i tkliwość uciskowa piersi oraz bólepleców.

W czasie badań klinicznych (n=4929) obserwowano następujące działania niepożądane, z częstościąprzedstawioną poniżej:

System klasyfikacji Bardzo często Często Niezbyt często Rzadkonarządowej MedDRA (1/10) (1/100 do <1/10) (1/1 000 do <1/100) (1/10 000 do <1/1 000)

Zakażenia i zarażenia drożdżyca pochwy pasożytnicze

Nowotwory łagodne, zwiększenie wymiarówzłośliwe i nieokreślone mięśniaka gładkokomórkowego

Zaburzenia układu reakcje nadwrażliwości immunologicznego

Zaburzenia psychiczne depresja, zmiana libido

nerwowość Zaburzenia układu bóle głowy migrena, zawrotynerwowego głowy

Zaburzenia serca zawał sercaZaburzenia naczyniowe żylna choroba zakrzepowo-zatorowa*

Zaburzenia żołądka bóle brzucha nudności, wymioty,i jelit wzdęcia

Zaburzenia wątroby zaburzenia czynnościi dróg żółciowych wątroby, niekiedy z żółtaczką, osłabieniem

lub złym samopoczuciem i bólami brzucha, choroby pęcherzyka żółciowego

Zaburzenia skóry skórne reakcje obrzęki tkanki podskórnej alergiczne naczynioruchowy, (np. wysypka, plamica

pokrzywka, świąd) naczyniowa

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

bóle pleców

bóle/tkliwość

uciskowa piersi

zaburzenia

miesiączkowania

(w tym plamienia

postmenopauzalne,

powiększenie piersi,

zespół napięcia

przedmiesiączkowego

7

miesiączki

acykliczne

z przedłużonym

krwawieniem,

obfite miesiączki

krwotoczne, zbyt

rzadkie lub brak

miesiączki,

nieregularne

miesiączki, bolesne

miesiączkowanie),

bóle w obrębie

miednicy, upławy

Zaburzenia ogólne stany zmęczenia

i stany w miejscu (osłabienie,

podania zmęczenie, ogólne

złe samopoczucie),

obrzęk obwodowy

Badania diagnostyczne zwiększenie masy

ciała

*patrz niżej w celu uzyskania dalszych informacji

zmniejszenie masy

ciała

Ryzyko wystąpienia raka piersi

• Odnotowano do 2-krotny wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi, u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową przez okres dłuższy niż 5 lat.• Jakikolwiek wzrost ryzyka u kobiet stosujących estrogeny w terapii samymi estrogenami jest znacznie mniejszy niż ten obserwowany u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo- progestagenową.

• Poziom ryzyka jest uzależniony od czasu trwania leczenia (patrz punkt 4.4).• Wyniki największego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women Heath Initiative (WHI study) i największego badania epidemiologicznego Milion Women Study (MWS) są następujące:

Badanie MWS - szacunkowe dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia

Dodatkowe przypadki na

Ryzyko

Przedział 1000 kobiet

względne Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących

wieku nigdy

i 95% przedział HTZ przez okres 5 lat (95% przedział ufności)(lata) niestosujących

ufności#

HTZ przez okres 5 lata

HTZ - terapia samymi estrogenami

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) HTZ - terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

#Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie się zwiększał wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia.

Uwaga: Ponieważ bazowa zapadalność na raka piersi różni się pomiędzy krajami Unii Europejskiej, ilość dodatkowych przypadków raka piersi zmieni się również proporcjonalnie.

Badanie WHI (USA) dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczeniaPrzedział Przypadki na 1000 kobiet Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000wieku w grupie placebo przez i 95% CI (przedział kobiet stosujących HTZ przez(lata) okres 5 lat ufności) okres 5 lat (95% przedział ufności) CEE - monoterapia estrogenem

a Na podstawie wskaźnika zapadalności w krajach rozwiniętych.

8

50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)b

CEE+MPA estrogen i progestagen‡

50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)‡Jeżeli analizy były ograniczone do kobiet, które nie stosowały HTZ przed rozpoczęciem badania, niebyło widocznego wzrostu ryzyka podczas pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach leczenia ryzyko byłowiększe niż u kobiet nie leczonych.

Ryzyko wystąpienia raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi 5 przypadków na każde 1000 kobiet u kobiet z zachowaną macicąnie stosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą nie jest zalecane stosowanie HTZ w postaci terapii samymi estrogenamiponieważ powoduje to wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium (patrz punkt 4.4).W zależności od czasu trwania leczenia estrogenami w monoterapii i dawki estrogenów wzrost ryzykaraka endometrium różni się w badaniach epidemiologicznych od 5 do 55 dodatkowych przypadkówzdiagnozowanych na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia samymi estrogenami przez przynajmniej 12 dni w cyklu możezapobiec temu zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka endometrium. W badaniu MWS stosowanieprzez 5 lat leczenia skojarzonego (metodą sekwencyjną lub ciągłą) nie zwiększyło ryzyka wystąpieniaraka endometrium - RR 1,0 (0,8-1,2).

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiążesię z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4.).Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobietaktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ

(RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat możespowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat,które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia objawów żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.Stany te występują znacznie częściej w pierwszych latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżejwyniki badania WHI:

Badanie WHI - Dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ po 5 latach leczenia

Przedział wieku Przypadki na 1000 kobiet Współczynnik Dodatkowe przypadki na(lata) w grupie placebo przez ryzyka i 95% CI 1000 kobiet stosujących okres 5 lat (przedział ufności) HTZ

Terapia samymi estrogenami, podanie doustnec

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa, podanie doustne

50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie większe u pacjentek stosujących HTZw postaci skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

b Badanie WHI u kobiet bez macicy, które nie wykazało wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi c Badanie u kobiet bez macicy

9

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie HTZ w postaci terapii samymi estrogenami lub terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest związane z do 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka udaruniedokrwiennego mózgu. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie jest zwiększone w czasiestosowania HTZ.

Ryzyko względne nie zależy od wieku i czasu trwania leczenia. Ryzyko bazowe jest silnie uzależnioneod wieku. Całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększy się wrazz wiekiem (patrz punkt 4.4).

WHI - badania połączone - Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgud po 5 latach stosowania

Przedział wieku (lata) Przypadki na 1000 Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki kobiet w grupie i 95% CI (przedział na 1000 kobiet placebo przez okres 5 ufności) stosujących HTZ

lat

50-59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1-5)

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem estrogenów/progestagenów

(włączając stosowanie estradiolu/dydrogesteronu).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone:

Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium, rak jajnika. Zwiększenierozmiarów nowotworów zależnych od progestagenu np. oponiak.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Toczeń rumieniowaty układowy.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Niedokrwistość hemolityczna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Hipertriglicerydemia.

Zaburzenia układu nerwowego:

Możliwa demencja, pląsawica, nasilenie epilepsji.

Zaburzenia oka:

Maceracja rogówki, nietolerancja soczewek kontaktowych.

Zaburzenia naczyniowe:

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych.

Zaburzenia żołądka i jelit:

Zapalenie trzustki (u kobiet z wcześniej występującą hipertriglicerydemią).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, ostuda lub przebarwienia skórne, które mogą sięutrzymywać po zaprzestaniu stosowania leku.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Kurcze kończyn dolnych.

d Udarów nie różnicowano na niedokrwienne i krwotoczne.

10

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Nietrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Zmiany włóknisto-torbielowate w piersiach, nadżerki szyjki macicy.

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne:

Nasilenie porfirii.

Badania diagnostyczne:

Zwiększenie całkowitego stężenia hormonów tarczycy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zarówno estrogeny, jak i dydrogesteron są substancjami o niskiej toksyczności. W przypadkachprzedawkowania mogą pojawić się takie objawy, jak: nudności, wymioty, tkliwość uciskowa piersi,zawroty głowy, bóle brzucha, senność/zmęczenie, krwawienia po odstawieniu produktu. Zwykle niewymagają one leczenia objawowego. Wyżej wspomniana informacja dotyczy również przypadkówprzedawkowania u dzieci.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; progestagenyi estrogeny w skojarzeniu, dydrogesteron i estrogen.Kod ATC: G03FA14

Estradiol

Substancja czynna, syntetyczny 17ß-estradiol, jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem.

Uzupełnia niedobory produkcji estradiolu u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy wypadowe.Estrogeny zapobiegają utracie masy kości po menopauzie lub usunięciu jajników.

Dydrogesteron

Dydrogesteron jest progestagenem aktywnym po zastosowaniu doustnym, wykazuje działanieporównywalne z progesteronem podanym parenteralnie.

Z uwagi na to, że estrogeny powodują (stymulują) rozrost endometrium niezrównoważona terapiasamymi estrogenami powoduje wzrost ryzyka rozrostu endometrium i raka endometrium. U kobietz zachowaną macicą dodanie progestagenu znacznie redukuje ryzyko zależnego od estrogenówrozrostu i raka endometrium.

11

Informacje wynikające z badań klinicznych

• Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i profil krwawień

• Złagodzenie objawów menopauzalnych uzyskano podczas pierwszych tygodni leczenia

Amenorrhea (brak krwawienia) obserwowano u 88% kobiet podczas 10-12 miesiąca leczenia.Nieregularne krwawienia lub plamienia pojawiały się u 15% kobiet podczas pierwszych 3 miesięcyleczenia i u 12% kobiet podczas 10-12 miesiąca leczenia.

• Zapobieganie osteoporozie

Niedobór estrogenów przyczynia się do zwiększenia obrotu metabolicznego w tkance kostneji zmniejszenia masy kości. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od dawki.Wydaje się, że działanie zapobiegające postępowi osteoporozy utrzymuje się tak długo, jak długoprowadzone jest leczenie. Po zaprzestaniu stosowania HTZ dochodzi do utraty masy kostnejz szybkością podobną jak u kobiet nieleczonych.

Wyniki badania WHI i metaanaliza innych badań/prób klinicznych wskazują, że HTZ z użyciemsamych estrogenów lub w skojarzeniu z progestagenem prowadzona głównie u zdrowych kobietzmniejsza ryzyko złamania szyjki kości udowej, trzonów kręgów i innych złamańosteoporotycznych. HTZ prawdopodobnie zmniejsza także ryzyko złamań u kobiet z małągęstością mineralną kości i (lub) z utrwaloną osteoporozą, choć działanie takie jest znaczniesłabiej udokumentowane.

Po roku leczenia wskaźnik gęstości mineralnej kości (ang. BMD - Bone Mineral Density) odcinkalędźwiowego kręgosłupa zwiększył się o 4,0% ± 3,4% (średnio ± SD). U 90% leczonych stwierdzonoutrzymanie lub wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Femoston conti wywierał równieżwpływ na BMD kości biodrowej. Po roku leczenia produktem Femoston conti nastąpił wzrost BMDw obrębie szyjki kości udowej o 1,5% ± 4,5% (średnie ± SD), w obrębie krętarza kości udowejo 3,7% ± 6,0% (średnie ± SD), a w obrębie trójkąta Warda o 2,1% ± 7,2% (średnio ± SD). Odsetekkobiet, u których poziom BMD (wskaźnik gęstości mineralnej kości) w trzech badanych lokalizacjachw obrębie kości stawu biodrowego po leczeniu produktem Femoston conti został utrzymanylub wzrósł wynosił odpowiednio 71%, 66% i 81%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estradiol

• Wchłanianie

Wchłanianie estradiolu jest uzależnione od wielkości cząsteczek, estradiol mikronizowany jest łatwowchłaniany z przewodu pokarmowego.

Poniższa tabela przedstawia średnie parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi estradiolu(E2), estronu (E1) i siarczanu estronu (E1S) dla każdej z dawek estradiolu mikronizowanego.Dane zostały przedstawione jako wartości średnie odchylenia standardowego (SD).

Estradiol 1 mg

Parametry E2 E1 Parametry E1SCmax 71 (36) 310 (99) Cmax 9,3 (3,9)(pg/ml) (ng/ml)

Cmin 18,6 (9,4) 114 (50) Cmin 2,099 (1,340)(pg/ml) (ng/ml)

Cav 30,1 (11,0) 194 (72) Cav 4,695 (2,350)(pg/ml) (ng/ml)

AUC0-24 725 (270) 4767 (1857) AUC 0-24 112,7 (55,1)(pg.h/ml) (ng.h/ml)

12

• Dystrybucja

Estrogeny w osoczu mogą występować zarówno w postaci niezwiązanej jak i związanej. Około 98 – 99% dawki estradiolu wiąże się z białkami osocza, z czego około 30 – 52% z albuminami i około 46– 69% z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).

• Metabolizm

Po podaniu doustnym estradiol jest w znacznym stopniu metabolizowany. Głównyminieskoniugowanymi i skoniugowanymi metabolitami są estron i siarczan estronu. Metabolity te mogąbrać udział w działaniu estrogennym, zarówno bezpośrednio lub po przemianie w estradiol. Siarczanestronu może podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu.

• Eliminacja

Główne metabolity wydalane z moczem to glukuronian estronu i estradiolu. Czas półtrwania wynosi pomiędzy 10-16 godzin.

Estrogeny są wydzielane do mleka matek karmiących.

• Zależność dawki i czasu

W następstwie codziennego podawania doustnego produktu Femoston conti, stężenie estradiolu osiąga stan równowagi dynamicznej po około 5 dniach.

Zwykle stężenia w zakresie stanu równowagi dynamicznej osiągane są po stosowaniu leku przez okres 8 do 11 dni.

Dydrogesteron

• Wchłanianie

Po podaniu doustnym dydrogesteron jest szybko wchłaniany. Tmax wynosi pomiędzy 0,5 a 2,5 godziny.Całkowita biodostępność dydrogesteronu (20 mg w dawce doustnej w stosunku do 7,8 mg dawkipodanej we wlewie dożylnym) wynosi 28%.

Poniższa tabela przedstawia średnie parametry farmakokinetyczne w stanie równowagidydrogesteronu (D) i dihydrodydrogesteronu (DHD) po dawce pojedynczej.Dane zostały przedstawione jako wartości średnie odchylenia standardowego (SD).

Dydrogesteron 5 mg

Parametry D DHDCmax 0,90 (0,59) 24,68 (10,89)(ng/ml)

AUC0-t (ng.h/ml) 1,55 (1,08) 98,37 (43,21)AUCinf (ng.h/ml) - 121,36 (63,63)

• Dystrybucja

Po podaniu dożylnym dydrogesteronu objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi1400 l. Dydrogesteron i DHD są w ponad 90% związane z białkami osocza.

• Metabolizm

Po podaniu doustnym dydrogesteron jest szybko metabolizowany do DHD. Stężenie głównegoaktywnego metabolitu 20 α-dihydrodydrogesteronu (DHD) osiąga szczyt w 1,5 godziny po przyjęciudawki. Stężenie DHD w osoczu jest znacznie wyższe w porównaniu do stężenia leku macierzystego.Pole pod krzywą (AUC) dla DHD jest 40 razy większe niż dla dydrogesteronu, a stężenie maksymalne(Cmax) jest 25 razy większe. Średnie okresy półtrwania dydrogesteronu i DHD wahają się odpowiedniow zakresach: od 5 do 7 godzin oraz od 14 do 17 godzin. Wspólną cechą wszystkich opisywanychmetabolitów jest zachowanie konfiguracji 4,6 dien-3-jeden leku macierzystego oraz brak 17 α-hydroksylacji. To tłumaczy brak aktywności estrogenowej i androgenowej dydrogesteronu.

13

• Wydalanie

Po podaniu doustnym oznaczonego dydrogesteronu średnio 63% dawki jest wydalane z moczem.Całkowity klirens osocza wynosi 6,4 l/min. Wydalanie jest zakończone w ciągu 72 godzin. DHDwystępuje w moczu głównie w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym.

• Zależność dawki i czasu

Po doustnym podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej farmakokinetyka jest liniowa dla dawekod 2,5 do 10 mg. Porównanie kinetyki po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej wskazuje,że farmakokinetyka dydrogesteronu i DHD nie zmienia się w wyniku powtarzania dawki. Stanrównowagi dynamicznej został osiągnięty po 3 dniach leczenia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa, istotnych dla przepisywania produktuw populacji, w której jest on wskazany, dodatkowych do już zamieszczonych w innych rozdziałachCharakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, hypromeloza, skrobia kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna,magnezu stearynian.

Skład otoczki: tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), hypromeloza, Makrogol 400.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

28 tabletek w blistrze z folii PVC/Al lub PVC/PVDC/Al. 1 lub 3 blistry w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie dotyczy.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Mylan Healthcare Sp. z o.o. ul. Postępu 21B 02-676 Warszawa

14

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9733

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.01.2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17.06.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01/2018

15