CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Flucofast, 50 mg, kapsułki, twardeFlucofast, 100 mg, kapsułki, twardeFlucofast, 150 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Flucofast, 50 mg

Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Każda kapsułka zawiera 48,72 mg laktozy jednowodnej.

Flucofast, 100 mg

Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna oraz żółcień pomarańczowa (E110).

Każda kapsułka zawiera 97,43 mg laktozy jednowodnej.

Flucofast, 150 mg

Każda kapsułka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Każda kapsułka zawiera 146,15 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Flucofast, 50 mg

Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku;rozmiar nr 3.

Flucofast, 100 mg

Kapsułki, zawierające białe granulki, o białym denku i ametystowym wieczku; rozmiar nr 2.

Flucofast, 150 mg

Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku;rozmiar nr 1.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Flucofast jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

- kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);- kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);- inwazyjne kandydozy;

- drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;- przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są

niewystarczające;

- drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;- drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;- grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

- grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu

następującym zakażeniom:

- nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów;

- nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

- nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);- zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)].

Flucofast jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków,

niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat:

Flucofast stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych orazw zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Flucofastmożna stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowegozapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badańlaboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępneleczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania lekówprzeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniukonieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpieniaklinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okresleczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

Kryptokokoza - Leczenie Dawka nasycająca: Zwykle 6 do 8 tygodni. kryptokokowego 400 mg pierwszej doby. W zakażeniach

zapalenia opon Następna dawka: zagrażających życiu dawkęmózgowych 200 mg do 400 mg na dobową można zwiększyć dobę do 800 mg

- Leczenie podtrzymujące 200 mg na dobę Nieograniczony czasw zapobieganiu nawrotom stosowania w dawcekryptokokowego dobowej 200 mgzapalenia opon mózgowych u pacjentów

z podwyższonym ryzykiem nawrotów

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg na 11 do 24 miesięcy lub

dobę dłużej, w zależności od

stanu pacjenta.

W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę

Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: Zalecana zwykle długość

800 mg pierwszej doby. leczenia zakażenia Następna dawka: drożdżakowego krwi 400 mg na dobę wynosi 2 tygodnie po

pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii

Leczenie kandydozy - Kandydoza jamy ustnej Dawka nasycająca: 7 do 21 dni (do czasubłon śluzowych 200 mg do 400 mg ustąpienia kandydozy jamy pierwszej doby. ustnej).

Następna dawka: 100 mg Można stosować dłużejdo 200 mg na dobę u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności

układu immunologicznego

- Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 14 do 30 dni (do czasu 200 mg do 400 mg ustąpienia kandydozy

pierwszej doby. przełyku).

Następna dawka: 100 mg Można stosować dłużejdo 200 mg na dobę u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności

układu immunologicznego

- Występowanie

drożdżaków w moczu

200 mg do 400 mg na

dobę

7 do 21 dni.

Można stosować dłużej

u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu immunologicznego

Zapobieganie

nawrotom

drożdżakowego

zapalenia błony

śluzowej u pacjentów

- Przewlekła zanikowa 50 mg na dobę 14 dni

kandydoza

- Przewlekła kandydoza 50 mg do 100 mg na Do 28 dni.

skóry i błon śluzowych dobę Można stosować dłużej

u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu immunologicznego

- Kandydoza jamy ustnej 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czas

dobę lub 200 mg 3 razy stosowania u pacjentów

na tydzień z przewlekłym osłabieniem

czynności układu

immunologicznego

zakażonych HIV,

u których jest

zwiększone ryzyko

nawrotów

- Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na

dobę lub 200 mg 3 razy

na tydzień

Nieograniczony czas

stosowania u pacjentów

z przewlekłym osłabieniem

czynności układu

immunologicznego

Kandydoza narządów - Ostra drożdżyca pochwy150 mg Pojedyncza dawka płciowych - Drożdżakowe zapalenie

żołędzi

- Leczenie i zapobieganie 150 mg co trzeci dzień, wDawka podtrzymująca: nawrotom drożdżycy sumie 3 dawki (doba 1., 6 miesięcy

pochwy (4 lub więcej 4. i 7.), a następnie zakażeń w roku) dawka podtrzymująca

150 mg raz na tydzień

Grzybice skóry - Grzybica stóp 150 mg raz na tydzień 2 do 4 tygodni; w grzybicy

- Grzybica tułowia lub 50 mg raz na dobę stóp może być konieczne - Grzybica podudzi stosowanie do 6 tygodni

- Drożdżyca skóry

- Łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na1 do 3 tygodni

tydzień

50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni

- Grzybica paznokci 150 mg raz na tydzień Leczenie należy (onychomikoza) kontynuować aż do

zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub

6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku.

Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone.

Zapobieganie 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząćzakażeniom kilka dni przeddrożdżakowym spodziewanym początkiemu pacjentów neutropenii i kontynuowaćz przedłużającą się przez 7 dni po jejneutropenią ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się

powyżej 1000 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniamiczynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentówz zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki

flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dladanego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie zewskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny [ml/min] Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki;w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty

4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od kliniczneji mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flucofast podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynnościnerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek(dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełnirozwinięta - patrz poniżej).

Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Kandydoza błon Dawka początkowa: Dawkę początkową można stosować śluzowych 6 mg/kg mc. w pierwszym dniu leczenia w celu

Następna dawka: szybszego osiągnięcia stanu 3 mg/kg mc. na dobę. równowagi

- Kandydozy inwazyjne 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

- Leczenie podtrzymujące 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby

w celu zapobieganianawrotom kryptokokowegozapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu

- Zapobieganie

zakażeniom drożdżakami

u pacjentów z osłabioną

odpornością

3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu

trwania neutropenii (patrz

Dawkowanie u dorosłych)

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie(dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazoluu dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na

organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podaćodpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznychpotwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia

Noworodki

(do 14 dni)

Noworodki

(od 15 do 27 dni)

Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u

niemowląt, małych dzieci i dzieci

należy podawać co 72 godziny.

Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u

niemowląt, małych dzieci i dzieci

należy podawać co 48 godzin.

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg mc.,

podawanej co 72 godziny.

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg mc.,

podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanuklinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną lub odwrotnie, niejest konieczna zmiana dawki dobowej.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanieterfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg nadobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przezcytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna orazerytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu Flucofast nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np.kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczącychdawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jakparakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone i dlategobrak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co może byćobserwowane, choć rzadko, także po zastosowaniu flukonazolu.

Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana w punkcie 4.5 Wpływ flukonazolu na inne leki.

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym zeskutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkachhepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitądawką dobową leku, długością leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działaniehepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu leczenia.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należydokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu nawątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Pacjentpowinien niezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QTw elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu,u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmutypu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimijak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie lekówmogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występująpowyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych lekówwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc orazjest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolui halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych,takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci z AIDSsą bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.Jeśli u u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, należyprzerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolemz powodu inwazyjnego lub układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować;w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwaćpodawanie flukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnieflukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymówCYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazolw dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Kapsułki Flucofast zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie należy ich stosować u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Kapsułki Flucofast, 100 mg, zawierają żółcień pomarańczową. Produkt może powodować reakcjealergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu odnotowano występowanie

zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanymbadaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzapryducztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenieodstępu QTc. Jednoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego

odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę,przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobęflukonazolu nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mgna dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężeniaw osoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadynyz flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładniekontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszychniż 400 mg na dobę.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu.

Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeńrytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozyduw osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade depointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny byłozwiązane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade depointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko

kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić

do nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego

działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzykokardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłego zgonuz przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrzpunkt 4.4).

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia

odstępu QT. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronuz flukonazolem, szczególnie w dużych dawkach (800 mg).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków

ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Hydrochlorotiazyd. Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie

wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol,powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. To zwiększenie nie powoduje zwyklekonieczności zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześniediuretyki.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC

flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwośćzwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną,lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianieflukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanyminhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Opróczzaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzykozwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4, stosowanych razem z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanieaktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, zewzględu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz

alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie,prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawkialfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie

5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego,a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptylinyi nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom

z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego dało następujące wyniki: niewielkieaddycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Candidaalbicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcusneoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillusfumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych

azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa,krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasuprotrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnegostosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobniez powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmującychjednocześnie pochodne kumaryny lub indandionu i flukonazol należy kontrolować czasprotrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam. Po podaniu doustnym midazolamu

flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne.Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustniew dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7-i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanegodoustnie triazolamu zwiększał AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone orazprzedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepini flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowaniepacjenta.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie

stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiarustężenia i (lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina,

amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększaćogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowaniepacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem

(200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie

stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócićszczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu

z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźniaeliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresjioddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniemdepresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego

podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4,takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jakfluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta niewystępują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli

znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lubrabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego

leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę)obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie,zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez

inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania

jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeślidostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu

podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Niezaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniutakrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowaniedoustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie

warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenialosartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być

modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu

i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczaspodawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolui mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnegoizomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłączniemieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenieogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta niewystępują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacjadawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne

stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenieAUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowaniaz fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działaniafenytoiny.

Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem

wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznegoleczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywnościCYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwaleleczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występująobjawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC

ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnieotrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas jednoczesnego leczenia należy brać pod uwagęwystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku

hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny.Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Koniecznamoże być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania

w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu,glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częstekontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnychsulfonylomocznika.

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg

przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu

stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności,prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego

leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem,wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, któreustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednaknależy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie

doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby)u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI:20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca sięmonitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejnopo flukonazolu.

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu

zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należyobserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanychzwiązanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawkizydowudyny.

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem

18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce1200 mg, na farmakokinetykę podanej doustnie pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a takżewpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznieinterakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące

stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na

stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolui lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkachwydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor. Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR

(ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję naiwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmującychjednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna zalecane jestzmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronieniau kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym brachycefalia, dysplazja uszu,duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kościąramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkamiflukonazolu (od 400 do 800 mg na dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzypodawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad jest niejasna.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba żejest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazolu w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiemzakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia mniejsze niż w osoczu. Karmienie piersiąmożna kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 200 mg lubmniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniudużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów orazobsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lubdrgawek w trakcie stosowania produktu Flucofast (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadziłpojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Często Niezbyt często Rzadko

niedokrwistość agranulocytoza,

leukopenia,

trombocytopenia,

neutropenia

anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu zmniejszenie łaknienia hipercholesterolemia,i odżywiania hipertriglicerydemia, hipokaliemia

Zaburzenia psychiczne bezsenność, sennośćZaburzenia układu ból głowy drgawki, parestezje, drżenienerwowego zawroty głowy, zmiany smaku

Zaburzenia ucha i zawroty głowybłędnika pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

(patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i ból brzucha, zaparcia, niestrawność,jelit wymioty, biegunka, wzdęcia, suchość w nudności jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i zwiększenie cholestaza (patrz punkt niewydolność wątrobydróg żółciowych aktywności: 4.4), żółtaczka (patrz (patrz punkt 4.4), aminotransferazy punkt 4.4), zwiększenie martwica komórek alaninowej (patrz stężenia bilirubiny (patrzwątrobowych (patrz punkt punkt 4.4), punkt 4.4) 4.4), zapalenie wątroby aminotransferazy (patrz punkt 4.4), asparaginianowej uszkodzenie komórek (patrz punkt 4.4), wątroby (patrz punkt 4.4) fosfatazy alkalicznej

we krwi (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i wysypka (patrz wysypka polekowa* toksyczne martwiczetkanki podskórnej punkt 4.4) (patrz punkt 4.4), oddzielanie się naskórka pokrzywka (patrz punkt (patrz punkt 4.4), zespół

4.4), świąd, zwiększona Stevensa- Johnsona (patrz potliwość punkt 4.4), ostra

uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt

4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk

twarzy, łysienie Zaburzenia ból mięśni

mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne zmęczenie, złe i stany w miejscu samopoczucie, astenia, podania gorączka* w tym wysypka polekowa o stałym umiejscowieniu.

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży,z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne doobserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamyi zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu,kod ATC J02AC01

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie nazahamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanieprzeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względemenzymów cytochromu P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układachenzymatycznych komórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronuw osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani naodpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcjiz fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolunie wpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznieszczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazująszeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcusgattii, a także na endemiczne grzyby pleśniowe Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniachklinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawkąflukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką orazkorzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepyo dużym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów oporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, częstoo naturalnej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być koniecznezastosowanie alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (ang.European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on AntifungalSusceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCASTFluconazole rational document (2007) - version 2]. W tabeli poniżej uwzględniono stężenia granicznedla gatunków powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze oraz stężenia graniczne niezwiązanez określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC.

Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S</R>) Stężenia graniczne

Lek niezwiązane z określonym

Candida Candida Candida Candida Candida

przeciwgrzybiczy gatunkiemA

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

S</R>

Flukonazol

2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PDbez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalonospecyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że flukonazol nadaje się do leczenia zakażeńtym gatunkiem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmunie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występujepomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawkileku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężeniastanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby),stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnegow osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązaniez białkami osocza jest małe (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w śliniei w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężeniaw osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwierogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwierogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach leczeniawynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiastw 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryćw próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia leczenia.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przeznerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolujest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwikrążącej.

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczejdawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki produktu na dobę lub na tydzień w innychwskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłużasię z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć zapomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnejsesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (dwa badaniaz pojedynczą dawką, dwa badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków).Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci lekuw trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek

stosowano ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate usestudy).

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) wartośćpola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okrespółtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin;objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższyokres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji - około 24 godzin - obserwowano popodaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazieeliminacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. obserwowano u dzieci w wieku od11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badańfarmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średniopo ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyłosiedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres44–185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30–131) w dniu 7. i 47 godzin(zakres 27–68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173–385) w dniu 1.,zwiększało się średnio do 490 μg·h/ml (zakres 292–734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do360 μg·h/ml (zakres 167–566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres1070–1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510–2130) w dniu

7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040–1680) w dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymującychpojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywałojednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podaniadawki. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Teparametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płcimęskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax.Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensukreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h,22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazoluu osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek,charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niżwystępujące u ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przezokres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę (około 2–7-krotnie więcej niżdawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc. na dobęobserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.

Mutagenność

Wyniki testów mutagenności flukonazolu z aktywacją metaboliczną lub bez, przeprowadzonez zastosowaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszyL5178Y, były negatywne. Badania cytogenetyczne in vivo (mysie komórki szpiku po doustnympodaniu flukonazolu) i in vitro (ludzkie limfocyty narażone na działanie flukonazolu w dawce1000 μg/ml) nie wykazały mutacji chromosomalnych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów(dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Pozastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebieniai nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaśu niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowałyniewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Tenwpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężeniaestrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobietleczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian Sodu laurylosiarczan

Skład kapsułki

Flucofast 50 mg i 150 mg

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Flucofast 100 mg

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)Żółcień pomarańczowa (E110)Błękit patentowy (E131)Erytrozyna (E127)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Flucofast, 50 mg

Opakowanie zawiera 7 lub 14 kapsułek.

Flucofast, 100 mg

Opakowanie zawiera 7 lub 28 kapsułek.

Flucofast, 150 mg

Opakowanie zawiera 1 kapsułkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Medana Pharma SAul. Władysława Łokietka 1098-200 Sieradz

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Flucofast, 50 mg

Pozwolenie nr 4905

Flucofast, 100 mg

Pozwolenie nr 14865

Flucofast, 150 mg

Pozwolenie nr 4906

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Flucofast, 50 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.04.2000 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.06.2013 r.

Flucofast, 100 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.09.2008 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.10.2013 r.

Flucofast, 150 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.04.2000 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.06.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO