CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Flumycon, 50 mg, kapsułki, twardeFlumycon, 100 mg, kapsułki, twardeFlumycon, 150 mg, kapsułki, twardeFlumycon, 200 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu (Fluconazolum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Flumycon, 50 mg: każda kapsułka twarda zawiera 41 mg laktozy jednowodnej.Flumycon, 100 mg: każda kapsułka twarda zawiera 82 mg laktozy jednowodnej.Flumycon, 150 mg: każda kapsułka twarda zawiera 123 mg laktozy jednowodnej.Flumycon, 200 mg: każda kapsułka twarda zawiera 164 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda.
Flumycon, 50 mg, kapsułka twarda, żelatynowa, rozmiar „3” składa się z bladoniebieskiego wieczka i białego korpusu i wypełniona jest białym proszkiem.
Flumycon 100 mg, kapsułka twarda, żelatynowa, rozmiar „2” składa się z jasnoniebieskiego wieczka i białego korpusu i wypełniona jest białym proszkiem.
Flumycon 150 mg, kapsułka twarda, żelatynowa, rozmiar „1” składa się z białego wieczka i białego korpusu i wypełniona jest białym proszkiem.
Flumycon 200 mg, kapsułka twarda, żelatynowa, rozmiar „0” składa się z niebieskiego wieczka i białego korpusu i wypełniona jest białym proszkiem.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Flumycon jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).
Flumycon jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: − kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4)
− kokcydioidomykozy (patrz punkt 4.4)
− inwazyjne kandydozy
− drożdżakowe zakażenie błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, drożdżakowe zakażenie przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych
− przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające − drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające − drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające − grzybice skóry w tym grzybica stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry i zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego
1
− grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
Flumycon jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym
zakażeniom:
− nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem
nawrotów
− nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów
− zmniejszenie częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku)− profilaktyka zakażenia grzybiczego u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)).
Flumycon jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt,
dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat:
Flumycon jest stosowany w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła iprzełyku), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiuzakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Flumycon można stosować jakoleczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowychu dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).
Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych;jednak po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Gdy podczas leczeniazakażenia konieczne jest wielokrotne podawanie dawek, terapię należy kontynuować do czasu, gdyobjawy kliniczne i wyniki testów laboratoryjnych wykażą, że zakażenie grzybicze ustąpiło.Niewystarczający okres leczenia może prowadzić do nawrotu zakażenia.
Dorośli:
Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia
Kryptokokoza − Leczenie
kryptokokowego
zapalenia opon
mózgowych.
Dawka nasycająca:
400 mg w pierwszej
dobie.
Następna dawka:
200 mg do 400 mg
na dobę.
Zazwyczaj 6 do 8 tygodni.
W zakażeniach
zagrażających życiu, dawkę
można zwiększyć do
800 mg.
2
− Leczenie
podtrzymujące w
zapobieganiu
nawrotom
kryptokokowego
zapalenia opon
mózgowych u
pacjentów z
podwyższonym
ryzykiem nawrotów.
200 mg na dobę. Nieograniczony czas
stosowania w dawce 200 mg.
Kokcydioidomykoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub
dłużej, w zależności odpacjenta. W niektórychzakażeniach, zwłaszcza wzapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowaniedawki 800 mg na dobę.
Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca:
800 mg w pierwszej
dobie.
Następna dawka:
400 mg na dobę.
Zazwyczaj zalecana
długość leczenia zakażenia
drożdżakowego krwi
wynosi 2 tygodnie po
pierwszym negatywnym
wyniku posiewu krwi oraz
ustąpieniu objawów
przedmiotowych i
podmiotowych
charakterystycznych dla
kandydemii.
Leczenie kandydozy
błony śluzowej
− Kandydoza jamy
ustnej
Dawka nasycająca:
200 mg do 400 mg
w pierwszej dobie.
Następna dawka:
100 mg do 200 mg
na dobę.
7 do 21 dni (do czasu
ustąpienia kandydozy
przełyku).
Można stosować dłużej u
pacjentów z ciężkim
osłabieniem czynności
układu immunologicznego.
− Kandydoza przełyku Dawka nasycająca:
200 mg do 400 mg
w pierwszej dobie.
Następna dawka:
100 mg do 200 mg
na dobę.
14 do 30 dni (do czasu
ustąpienia kandydozy
przełyku).
Można stosować dłużej u
pacjentów z ciężkim
osłabieniem czynności
układu immunologicznego.
− Występowanie
drożdżaków w moczu
200 mg do 400 mg
na dobę.
7 do 21 dni. Można stosować
dłużej u pacjentów z ciężkim
osłabieniem czynności
układu immunologicznego.
− Przewlekła kandydoza
zanikowa
50 mg na dobę. 14 dni
3
− Przewlekła kandydoza
skóry i błon
śluzowych
50 mg do 100 mg na
dobę.
Do 28 dni. Można stosować
dłużej u pacjentów z ciężkim
osłabieniem czynności
układu immunologicznego.
Zapobieganie
nawrotom
drożdżakowego
zapalenia błony
śluzowej u pacjentów
zarażonych HIV, u
których występuje
zwiększone ryzyko
nawrotów
− Kandydoza jamy
100 mg do 200 mg
na dobę lub 200 mg
3 razy na tydzień.
ustnej
− Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg
na dobę lub 200 mg
3 razy na tydzień.
Nieograniczony czas
stosowania u pacjentów
z przewlekłym osłabieniem
czynności układu
immunologicznego.
Nieograniczony czas
stosowania u pacjentów
z przewlekłym osłabieniem
czynności układu
immunologicznego.
Kandydoza
narządów płciowych
- Ostra drożdżyca
pochwy
- Drożdżakowe
zapalenie żołędzi
150 mg. Pojedyncza dawka.
− Leczenie oraz
profilaktyka
nawracającej
drożdżycy pochwy
(4 lub więcej
epizodów w roku)
150 mg co trzeci
dzień, w sumie
3 dawki (doba 1., 4.
i 7.), a następnie
dawka
podtrzymująca
150 mg raz na
tydzień.
Dawka podtrzymująca:
6 miesięcy.
Grzybice skóry
− Grzybica stóp
− Grzybica tułowia
− Grzybica podudzi
− Drożdżyca skóry
− Łupież pstry
150 mg raz na
tydzień lub 50 mg
raz na dobę.
300 mg do 400 mg
raz na tydzień.
2 do 4 tygodni; w grzybicy
stóp może być konieczne
stosowanie do 6 tygodni.
1 do 3 tygodni.
50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni.
− Grzybica paznokci
(onychomykoza)
150 mg raz na
tydzień.
Leczenie należy
kontynuować aż do
zastąpienia zakażonego
paznokcia (przez nowy,
niezakażony). Czas
potrzebny do odrostu
nowego paznokcia dłoni lub
stopy wynosi odpowiednio
3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy.
Szybkość odrostu może
jednak różnić się u
poszczególnych pacjentów,
także w zależności od wieku.
Po wyleczeniu przewlekłego
zakażenia paznokcie czasami
mogą pozostać
zniekształcone.
4
Zapobieganie
zakażeniom
drożdżakowym u
pacjentów z
przedłużającą się
neutropenią
200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć
kilka dni przed
spodziewanym początkiem
neutropenii i kontynuować
przez 7 dni po jej
ustąpieniu, kiedy liczba
neutrofili zwiększy się
powyżej 1000 komórek na
mm3.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniamiczynności nerek”).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym udzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, napoczątku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawcedobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić napodstawie poniższej tabeli.
Klirens kreatyniny (ml/min) Procent zalecanej dawki > 50 100% ≤ 50 (bez dializ) 50%
Regularne dializy 100% po każdej dializie
Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; wdniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4i 4.8).
Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.
Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej orazmikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flumycon podaje się w pojedynczych dobowych dawkach.
Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynnościnerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek(dawkowanie u noworodków, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrzponiżej).
Niemowlęta, małe dzieci oraz dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)
5
Wskazanie Dawkowanie Zalecenia
− Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa:
6 mg/kg mc.
Następna dawka: 3 mg/kg
mc. na dobę.
Dawkę początkową można
stosować w pierwszym dniu
leczenia w celu szybszego
osiągnięcia stanu równowagi.
− Kandydozy inwazyjne
− Kryptokokowe zapalenie opon
mózgowych
Dawka:
6 do 12 mg/kg mc. na
dobę.
W zależności od ciężkości
schorzenia.
− Leczenie podtrzymujące w celu
zapobiegania nawrotom
kryptokokowego zapalenia opon
mózgowych u dzieci z dużym
ryzykiem nawrotu choroby
Dawka:
6 mg/kg mc. na dobę.
W zależności od ciężkości
schorzenia.
− Zapobieganie zakażeniom
drożdżakami u pacjentów z osłabioną
odpornością
Dawka:
3 do 12 mg/kg mc. na
dobę.
W zależności od stopnia oraz
czasu trwania neutropenii (patrz
„Dawkowanie u pacjentów
dorosłych”).
Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)
W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie(dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirensflukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg u dorosłychodpowiadają dawkom 3 mg, 6 mg i 12 mg/kg mc. u dzieci, co umożliwia uzyskanie porównywalnegostopnia narażenia.
Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowe u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.
Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)
Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).
Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia
Noworodki
(0 do 14 dni)
Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u
niemowląt i dzieci należy podawać co
72 godziny
Nie należy przekraczać
maksymalnej dawki
12 mg/kg mc. podawanej co
72 godziny.
Noworodki
(od 15 do 27 dni)
Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u
niemowląt i dzieci należy podawać co 48
godzin
Nie należy przekraczać
maksymalnej dawki
12 mg/kg mc. podawanej co
48 godzin.
Sposób podawania
Flumycon można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznegopacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest koniecznazmiana dawkowania.
Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.
6
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanieterfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mgna dobę lub więcej.
Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przezcytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna ierytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Grzybica skóry owłosionej głowy
Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był niższy niż 20%. Dlategoproduktu Fluconazol Actavis nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.
Kryptokokoza
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innychlokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, dlatego brak jest dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania.
Głębokie grzybice endemiczne
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej takich jakparakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, dlategobrak jest dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Nerki i drogi moczowe
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Flumycon pacjentom z zaburzeniamiczynności nerek (patrz punkt 4.2).
Wątroba i drogi żółciowe
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Flumycon pacjentom z zaburzeniamiczynności wątroby.
Stosowanie produktu Fluconazol Actavis wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniemwątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi.W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związkuz całkowitą dawką dobową leku, długością terapii, płcią czy wiekiem pacjentów. Działaniehepatotoksyczne flukonazolu zwykle przemijało po przerwaniu leczenia.
Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, należydokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy wskazujące na silne działanie na wątrobę(znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenieflukonazolem należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.
Układ sercowo-naczyniowy
Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, upacjentów przyjmujących flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzeniarytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzykatakimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanieleków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.
7
Należy zachować ostrożność podczas stosowania Flumycon u pacjentów, u których występująpowyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktówleczniczych wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jestprzeciwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Halofantryna
Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jestsubstratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolui halofantryny (patrz punkt 4.5).
Reakcje skórne
Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych,takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS sąbardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśliu pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwaćpodawanie tego produktu leczniczego. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolemz powodu inwazyjnego/układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować;w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwaćpodawanie flukonazolu.
Nadwrażliwość
Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).
Cytochrom P450
Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnieflukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymówCYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Terfenadyna
Należy dokładnie monitorować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazolw dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Niewydolność nadnerczy
Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy. Efekt ten może być także rzadko
obserwowany w przypadku flukonazolu.
Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonem opisano w punkcie 4.5.
Substancje pomocnicze
Kapsułki zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp)lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane
Cyzapryd: Donoszono o przypadkach zaburzeń kardiologicznych, w tym częstoskurczu komorowego
torsade de pointes, u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i cyzapryd.W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że podczas jednoczesnego podawaniaflukonazolu 200 mg jeden raz na dobę i cyzaprydu 20 mg cztery razy na dobę, znacząco zwiększa sięstężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc. Jednoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydemjest przeciwwskazane.
Terfenadyna: Obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń rytmu serca, wtórnie spowodowanych
wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów otrzymujących jednocześnie azole przeciwgrzybiczei terfenadynę. W jednym badaniu flukonazol stosowany w dawce dobowej 200 mg nie powodował
8
wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawkach 400 mg i800 mg na dobę, wykazano, że podczas podawania w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększałstężenie w osoczu podawanej jednocześnie terfenadyny. Jednoczesne stosowanie terfenadyny iflukonazolu w dawce 400 mg lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy dokładniekontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawce mniejszejniż 400 mg.
Astemizol: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może powodować zmniejszenie klirensu
astemizolu. Ze względu na zwiększenie stężeń astemizolu może występować wydłużenie odstępu QTrzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolujest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pimozyd: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu,
chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozyduw osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade depointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Chinidyna: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie
flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane zwydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.3).
Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko
kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co wkonsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanieflukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane
Halofantryna: Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego
działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzykokardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzykonagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktówleczniczych (patrz punkt 4.4).
Amiodaron: podawanie flukonazolu jednocześnie z amiodaronem może doprowadzić do wydłużenia
odstępu QT. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków,w szczególności gdy flukonazol jest stosowany w dużych dawkach (800 mg).
Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością
zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki
Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol
Ryfampicyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC
flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwośćzwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.
Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną,produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianieflukonazolu.
Hydrochlorotiazyd: w badaniu dotyczącym interakcji farmakokinetycznych podanie wielu dawek
hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol doprowadziło do wzrostustężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Efekt tego rzędu nie powinien wymagać koniecznościmodyfikacji dawki flukonazolu u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami.
9
Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze
Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanyminhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Opróczwymienionych poniżej, zaobserwowanych i potwierdzonych w badaniach interakcji, istnieje ryzykowystępowania w osoczu podwyższonych stężeń innych leków metabolizowanych z udziałemizoenzymów CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem.Dlatego też należy zawsze zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków, apacjentów należy dokładnie obserwować. Wpływ flukonazolu hamujący aktywność enzymu możeutrzymywać się przez 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia, z powodu długiego okresu półtrwaniaflukonazolu (patrz punkt 4.3).
Alfentanyl: W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg)
oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 µg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie,prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawkialfentanylu.
Amitryptylina, nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie
5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego,a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptylinyi nortryptyliny.
Amfoterycyna B: Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z
prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkieaddycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans,brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans orazantagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus.Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.
Leki przeciwzakrzepowe: W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu,
podobnie jak w przypadku innych przeciwgrzybiczych azoli, notowano przypadki krwawień (siniaki,krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) związanez wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazoli warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowywydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przezizoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionui flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawkileku przeciwzakrzepowego.
Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam: Po podaniu doustnym midazolamu
flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne.Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie wdawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanegodoustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwanaodpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamuobserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesnestosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwekontrolowanie pacjenta.
Karbamazepina: Obserwowano, że flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa stężenie
karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może byćkonieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężeniai (lub) od działania leku.
10
Antagoniści wapnia : Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina,
amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększaćogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjentapod względem występowania działań niepożądanych.
Celekoksyb: Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem
(200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.
Cyklofosfamid: Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie
stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Leki te mogą być stosowane jednocześnie, jeśli zostanierozważone zwiększone ryzyko zwiększania stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.
Fentanyl: Zanotowano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem, prawdopodobnie w wyniku
interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazolznacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić dowystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związanez wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego
podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4,takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jakfluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta niewystępują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśliznacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lubrabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus oraz takrolimus)
Cyklosporyna: Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego
leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc/dobę)obserwowano 1,8 krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie,zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.
Ewerolimus: Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo, flukonazol może powodować
zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4.
Syrolimus: Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania
jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeślidostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.
Takrolimus: Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu
podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Niezaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniutakrolimusu. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Dawkowaniedoustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.
Losartan: Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie
warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenialosartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.
Metadon: Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być
modyfikacja dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, Cmax
i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania samegoflurbiprofenu. Podobnie Cmax i AUC farmakologicznie czynnych izomerów [S-(+)-ibuprofen]
11
zwiększyły się odpowiednio o 15% i 82%, kiedy flukonazol był podawany jednocześnie z racemicznąodmianą ibuprofenu (400 mg) w porównaniu do podawania samej racemicznej odmiany ibuprofenu.
Chociaż brak specyficznych badań, flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inneNLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak).Zaleca się częste kontrolowanie występowania działań niepożądanych i objawów toksyczności,związanych ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczna modyfikacja dawek niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych.
Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podanie flukonazolu w dawce
200 mg jednocześnie z fenytoiną w dawce 250 mg, dożylnie zwiększało wartość AUC24 fenytoinyo 75% oraz wartość Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorowaćjej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.
Prednizon: Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem
wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznegoleczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywnościCYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwaleleczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występująobjawy niewydolności kory nadnerczy.
Ryfabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC
ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnieotrzymujących flukonazol i ryfabutynę. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagęwystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.
Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku
hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny.Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Koniecznamoże być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.
Pochodne sulfonylomocznika: U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania
w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu,glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężeniaglukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Teofilina: W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg
przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.
Alkaloidy barwinka: Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu
stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności,prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.
Witamina A: Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego
leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem,wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, któreustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednaknależy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.
Worykonazol: (Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne podawanie
doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby)u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI:20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i (lub) częstości stosowania
12
worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca sięmonitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejnopo flukonazolu.
Zydowudyna: Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu
zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należyobserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanychzwiązanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawkizydowudyny.
Azytromycyna: W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem
18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazoluna farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcjifarmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.
Doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne, w których
podawano jednocześnie złożone doustne środki antykoncepcyjne i flukonazol w dawkachwielokrotnych. Flukonazol w dawce 50 mg nie miał wpływu na stężenie żadnego z hormonów,natomiast w dawce 200 mg na dobę powodował zwiększenie wartości AUC etynyloestradiolui lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Dlatego jest mało prawdopodobne, by flukonazolpodawany w wyżej wymienionych dawkach wielokrotnych wywierał wpływ na działanie jednocześniepodawanych doustnych środków antykoncepcyjnych.
Iwakaftor: Jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, wzmacniającym białko zwane przezbłonowym
regulatorem przewodnictwa związanym z mukowiscydozą (ang. cystic fibrosis transmembraneconductance regulator, CFTR) zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększa ekspozycję nahydroksymetyl-iwakaftor (M1) 1,9-krotnie. U pacjentów stosujących jednocześnie średniej mocyinhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do150 mg raz na dobę.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia ukobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.
Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu,duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kościąramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkamiflukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzypodawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).
Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba żejest to bezwzględnie konieczne.
Flukonazolu w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiemzakażeń zagrażających życiu.
Karmienie piersią
Flukonazol jest wydzielany do mleka kobiecego osiągając stężenia niższe niż w osoczu. Karmieniepiersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej
13
200 mg lub mniej. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia dawkami wielokrotnymilub większymi.
Płodność
Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Flumycon na zdolność prowadzeniapojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotówgłowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Flumycon (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nieprowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są: ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej oraz wysypka.
Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i
narządów
Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
niedokrwistość agranulocytoza,
leukopenia,
trombocytopenia,
neutropenia
Zaburzenia układu
immunologicznego
anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
zmniejszenie łaknienia hipercholesterolemia,
hipertriglicerydemia,
hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne bezsenność, senność
Zaburzenia układu
nerwowego
ból głowy drgawki, parestezje,
zawroty głowy, zmiany
smaku
drżenie
Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy
pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca
typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, wymioty,
biegunka, nudności
zaparcia, niestrawność,
wzdęcia, suchość w jamie
ustnej
14
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
zwiększenie aktywności
aminotransferazy
alaninowej (patrz
punkt 4.4),
aminotransferazy
asparaginianowej (patrz
punkt 4.4), fosfatazy
alkalicznej we krwi (patrz
punkt 4.4)
cholestaza (patrz
punkt 4.4), żółtaczka
(patrz punkt 4.4),
zwiększenie stężenia
bilirubiny (patrz
punkt 4.4)
niewydolność wątroby
(patrz punkt 4.4),
martwica komórek
wątrobowych (patrz
punkt 4.4), zapalenie
wątroby (patrz punkt 4.4),
uszkodzenie komórek
wątroby (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
wysypka (patrz
punkt 4.4)
wysypka polekowa*
(patrz punkt 4.4),
pokrzywka (patrz
punkt 4.4), świąd,
zwiększona potliwość
martwica toksyczno-
rozpływna naskórka
(patrz punkt 4.4), zespół
Stevens-Johnsona (patrz
punkt 4.4), ostra
uogólniona osutka
krostowa (patrz
punkt 4.4), złuszczające
zapalenie skóry, obrzęk
naczynioruchowy, obrzęk
twarzy, łysienie
Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki
łącznej
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
ból mięśni
zmęczenie, złe
samopoczucie, astenia,
gorączka
* w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji
Dzieci i młodzież
Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży,z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne doobserwowanych u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.
W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).
Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.
15
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu,kod ATC: J02AC01
Mechanizm działania
Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie nazahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanieprzeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względemcytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznychkomórek ssaków.
Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronuw osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 mg do400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani naodpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji zfenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu niewpływa na jego metabolizm.
Wrażliwość in vitro
In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznieszczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazująszeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.
Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformansi Cryptococcus gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniachklinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawkąflukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką orazkorzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepyo wyższym MIC flukonazolu.
Mechanizmy oporności
Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans,często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może byćkonieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.
Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)
Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-
farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi,EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee onAntifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida(EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2). Stężenia graniczne podzielono w sposób
16
niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PDoraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepówpowodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli:
Lek
przeciwgrzybiczy
Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S</R>) Stężenia graniczne
niezwiązane z
określonym
gatunkiemA
S</R>
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4
S = wrażliwe, R = oporne
A= Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawiePK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nieustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celemterapii z użyciem tego produktu leczniczego.
IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne są podobne dla flukonazolu podawanego dożylnie i doustnie.
Wchłanianie
Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)osiągają ponad 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne przyjmowaniepokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczowystępuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalnedo dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90%stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczudrugiego dnia.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%).
Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie iw plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.
Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwierogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwierogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapiiwynosiły 73 µg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 µg/g. Podczas stosowania dawki150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 µg/g, natomiastw 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 µg/g.
Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 µg/g w zdrowych i 1,8 µg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryćw próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.
Metabolizm
17
Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.
Wydalanie
Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przeznerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolujest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwikrążącej.
Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawkiw kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innychwskazaniach.
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża sięz 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć zapomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnejsesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.
Farmakokinetyka u dzieci
Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci: 2 badaniaz pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków.Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci lekuw trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lekstosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).
Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat)obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 µg·h/ml, podczas podawania w dawkachjednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieściłsię w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiław przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji -około 24 godzin - obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresupółtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v.obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowejwynosiła około 950 ml/kg mc.
Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badańfarmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów tj.12 wcześniaków urodzonych średniopo ok. 28 tygodniach ciąży, w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres9-36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała - 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyłosiedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po6 mg/kg mc, podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185)w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47godzin (zakres 27-68)w dniu 13. Pole pod krzywą (µg·h/ml) wynosiło 271 µg·h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększałosię średnio do 490 µg·h/ml (zakres 292-734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 µg·h/ml (zakres167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i zczasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres1040-1680) w dniu 13.
Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku
Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymującychpojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywałojednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 µg/ml po upływie 1,3 godziny od podaniadawki. Średnie wartości AUC wyniosło 76,4±20,3 µg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny.Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci
18
męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. Dodatkowou pacjentów w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny(74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) orazklirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazoluu pacjentów w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek,charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niżwystępujące u ludzi.
Rakotwórczość
Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przezokres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 27-krotnie więcej niż dawkazalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowanoczęstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.
Mutageneza
Flukonazol z aktywacją oraz bez aktywacji metabolicznej, nie wykazywał działania mutagennego wbadaniach na 4 szczepach Salmonella typhimurium i na komórkach L5178Y chłoniaka u myszy.W badania cytogenetycznych in vivo (na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnymflukonazolu) i in vitro (ludzkie limfocyty poddane działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 µg/ml) niestwierdzono mutacji chromosomalnych.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.
Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów(dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Pozastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia inieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.
Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś uniektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowałyniewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Tenwpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężeniaestrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobietleczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
Laktoza jednowodna
Skrobia żelowana, kukurydzianaKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian
Korpus kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)
19
Wieczko kapsułki
Flumycon, 50 mg i 100 mg:
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)
Flumycon, 150 mg: Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)
Flumycon, 200 mg: Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)
Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czarny (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PVDC/Aluminium
Wielkości opakowań: 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapsułek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegi 76-78220 HafnarfjörðurIslandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Flumycon, 50 mg: 18316Flumycon, 100 mg: 18317
20
Flumycon, 150 mg: 18318Flumycon, 200 mg: 18319
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.06.2011
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17.05.2012
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
14.11.2017
21