CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań

2. FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań

3. FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań

4. FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań

5. FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań

6. FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań

7. FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszymMiędzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych.

Nr Objętość Dalteparyna sodowa

(Dalteparinum natricum)

1. 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa

2. 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa

3. 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa

4. 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa

5. 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa

6. 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa

7. 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

. Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich.

. Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez

załamka Q).

. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w

przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek.

. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi.

. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np. wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Podanie podskórne, dożylne lub infuzja dożylna.

Produktu FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo.

Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich

Produkt FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę.W trakcie terapii produktem FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K.Produkt FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII,IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonegoleczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane wszpitalu.

Podawanie raz na dobę

Dawka 200 j.m./ kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego niejest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m.

Dawkowanie z ampułko-strzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Masa ciała (kg) Dawka 46 – 56 10 000 j.m. 57 – 68 12 500 j.m. 69 – 82 15 000 j.m. 83 i więcej 18 000 j.m.

Podawanie dwa razy na dobę

Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./ kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jestkonieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnychpacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktuw osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczuzawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml.

Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji wprzebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek

Produkt FRAGMIN należy podawać dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematówdawkowania.

 Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek lub pacjenci bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia – U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. Zalecane dawki zazwyczaj powodują uzyskanie w trakcie dializy aktywności od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny: początkowo jednorazowo dożylnie 30 do 40 j.m./ kg mc., a następnie w postaci wlewu dożylnego z szybkością 10 do 15 j.m./ kg mc./godzinę lub pojedynczą dawkę dożylną 5 000 j.m

 Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny: jednorazowo dożylnie 30 do 40 j.m./ kg mc., po

czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./ kg mc./godzinę.

 Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawieniaU pacjentów poddawanych hemodializie w przebiegu ostrej niewydolności nerek stosuje się mniejszy zakresdawek niż u pacjentów hemodializowanych długotrwale, dlatego należy u nich systematycznie kontrolowaćaktywność anty-Xa. Zalecane stężenie w osoczu zawiera się w przedziale od 0,2 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml.Jednorazowa początkowa dawka dożylna 5 do 10 j.m./ kg mc., a następnie wlew dożylny z szybkością4 do 5 j.m./kg mc./godzinę.

Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi

Produkt FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół niejest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnegostężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogółpowodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml.

2

Ogólne zabiegi chirurgiczne

Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej.

 Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych: 2 500 j.m. podskórnie na 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową): Podawać produkt FRAGMIN do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej).

1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny:

5 000 j.m. podskórnie w godzinach wieczornych przed zabiegiem. Po zabiegu podawać 5 000 j.m. podskórnie co wieczór.

2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego:

2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem chirurgicznym oraz 2 500 j.m. podskórnie 8do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Po zabiegu,począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano.

Zabieg ortopedyczny (na przykład zabieg wymiany stawu biodrowego)

Podawać produkt FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżejsposobów leczenia.

1. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem:

5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem chirurgicznym. Po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie cowieczór.

2. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu:

2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godzin przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8 do 12 godzin później,jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego pozabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

3. Początek podawania produktu po zabiegu:

2 500 j.m. podskórnie po 4 do 8 godzin od zabiegu, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od jegozakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznychZalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzisię do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działaniaprzeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne.

Okres podawania:

Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym,czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolnośćoddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta.Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni.

Sposób podawania:

Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej dokanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkichprzypadkach miejscowego podrażnienia.

Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lubbocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałduskóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcienależy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie. Należy unikać podawania leku domięśniowo.

Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q)Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć uszczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnegostężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecanemaksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zaleca sięrównoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/ dobę). Podawać produkt

3

FRAGMIN w dawce 120 j.m./ kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./ 12 godzin.Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej,jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu FRAGMINdo przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczeppomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. Dawkęproduktu FRAGMIN wyznacza się zależnie od płci i masy ciała pacjenta:

- W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m. podskórnie co 12 godzin.

- W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin.

Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żyłgłębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentówz chorobami nowotworowymi

Miesiąc 1

Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (s.c.), w dawce200 j.m./kg mc. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m.

Miesiące 2-6

Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktupodawanej z jednodawkowej ampułko-strzykawki wyznacza się według poniższej tabeli.

Masa ciała (kg) Dawka dalteparyny sodowej (j.m.)

 56 750057 - 68 10 00069 - 82 12 50083 - 98 15 000  99 18 000

Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii

W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania:

W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm3 należywstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej50 000/mm3. Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm3, dawkędalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta).Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości 100 000/mm3, należy powrócić do pełnej dawkidalteparyny.

Tabela 1. Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale50 000 – 100 000/mm3, dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułko-strzykawek

Masa ciała (kg) Planowa dawka Zredukowana dawka Średnia redukcja dalteparyny sodowej (j.m.) dalteparyny sodowej (j.m.) dawki (%)

56 7500 5000 3357 - 68 10 000 7500 2569 - 82 12 500 10 000 2083 - 98 15 000 12 500 17 99 18 000 15 000 17

Niewydolność nerek. W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny

przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenieterapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m./ml (zakres 0,5-1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu.Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy

4

odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdyanty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną.

Uwaga:

Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkoweróżnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniemfarmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowoprzestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu.

Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych

Produkt FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą(50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych.

Dzieci i młodzież:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu FRAGMIN u dzieci. Obecnie dostępnedane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, jednakże nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci

Po około 4 godzinach po podaniu produktu, w niektórych specjalnych populacjach otrzymujących produktFRAGMIN, np. u dzieci, należy rozważyć pomiar maksymalnego stężenia anty-Xa. W przypadkuterapeutycznego stosowania dawek podawanych raz na dobę, maksymalne stężenie anty-Xa powinnozasadniczo wynosić od 0,5 do 1,0 j.m./ml w czasie pomiarów 4 godziny po podaniu produktu. W przypadkuniskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowaniestężenia anty-Xa. W przypadku leczenia profilaktycznego stężenie anty-Xa powinno zwykle utrzymywać sięw zakresie 0,2 - 0,4 j.m./ml.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktuFRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Stosując produkt FRAGMIN w dużychdawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczeniapacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można tozapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego orazokresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami:  nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i (lub) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym;  czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu;

 zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu;

 ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia;

 niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i

(lub) uszu.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych na przykładw leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolnopodawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe,lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynnościpłytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniemtętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki

5

konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej chorobywieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub innechoroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku.

W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucialędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lubheparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiakanadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie.Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzenizewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania lekówwpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek iinne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lublędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stanbiorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych.Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należywykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadkupacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzinlub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.

Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku zeznieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i częstomonitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawówniewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lubosłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarkipowinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych.Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadkuwystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.

W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lubpodpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzeniakręgowego.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktuleczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca.Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy nazastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczegoFragmin w tym celu nie jest zalecane.

W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyćzmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa > 150 µmol/l).

Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem FRAGMIN oraz regularnemonitorowanie tego parametru w trakcie leczenia.

Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 100 000/llub mm3) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu. W każdym przypadku zaleca się przeprowadzeniebadania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyndrobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadkuniewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem FRAGMIN (patrz punkt 4.3).

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną,którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie.

Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy jerozważyć u szczególnych pacjentów, na przykład u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nereklub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększoneryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.

6

Heparyna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów zcukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniempotasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzykohiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczunależy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów zgrupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni.

Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratuchromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasutrombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej.Zwiększenie dawki produktu FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia (patrzpunkt 4.9).

U pacjentów długotrwale dializowanych otrzymujących produkt FRAGMIN potrzebne jest jedyniekilkukrotne dostosowanie dawki produktu po pomiarze anty-Xa. U pacjentów poddawanych zabiegomhemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest częstemonitorowanie aktywności anty-Xa.

Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparynyniefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawekróżnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnychproduktów.

Produktu FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikaćdomięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza5000 j.m.

Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q,wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne. Równoczesne stosowanieproduktu FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należyzaprzestać stosowania dalteparyny.

Dzieci i młodzież

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny u dzieci. Wprzypadku stosowania dalteparyny u tych pacjentów należy kontrolować stężenie czynnika anty-Xa.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpićzwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zalecasię ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi.

Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnegopodawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, lekiprzeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniściwitaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych,sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparynysodowej.

Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnymstosowaniu leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin ikwasu askorbinowego.

7

Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZlub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupyNLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcjęrozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe.

Jeśli brak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilnadusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasuacetylosalicylowego.

Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce,chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży (ponad 1000narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania napłód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stankliniczny.

Opublikowano dane dotyczące ponad 2000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków)podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszątendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanieprospektywne. „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Ingerencja w trakcie Ciąży” ( ang,Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży.Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50–150 j.m/kgmasy ciała (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg masy ciała). Obecnie jednakdostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyndrobnocząsteczkowych w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu(patrz punkt 5.3).

Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonychdużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczeniapacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt

4.4). U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od4 do 5 godzin.

Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek sercaprzyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produktleczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezamizastawek serca.

Karmienie piersią

Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka matki. W jednym badaniu z udziałem 15 kobiet(pomiędzy 3. a 5. dniem laktacji, 2 do 3 godzin po podskórnym podaniu dalteparyny) wykazano, że w mlekumatki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunekmleko/osocze wynosił <0,025-0,224.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmieniapiersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc poduwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dlakobiety.

8

Płodność

Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa napłodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność,kopulację oraz rozwój około- i poporodowy.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie.

Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacjiukładów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

Klasyfikacja układów

Częstość Działania niepożądanei narządów

Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle

Często

odwracalna podczas leczenia

Zaburzenia krwi

Immunologiczna małopłytkowość indukowanai układu chłonnego

Nieznana* heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami

zakrzepowymi lub bez)Zaburzenia układu Niezbyt często Nadwrażliwośćimmunologicznego Nieznana* Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia układu Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; Nieznana*

nerwowego niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często Krwotok

Zaburzenia żołądka

i jelit

Nieznana*

Odnotowano krwawienia do przestrzeni

zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Często Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz

Rzadko Martwica skóry, przemijające łysienie

Nieznana* Wysypka

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Często Podskórny krwiak w miejscu podania

Ból w miejscu podania

Urazy, zatrucia i

powikłania po Nieznana* Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowyzabiegach

*(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktuleczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewanedziałania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

9

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

Ryzyko krwawienia zależy od dawki. Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, wkilku przypadkach prowadzące do zgonu.

Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasuw osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpićklinicznie znacząca hiperkaliemia.

Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie możnawykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny.

Dzieci i młodzież:

Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny.

4.9 Przedawkowanie

Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże,protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistegozagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodneKod ATC: B01A B04

Produkt FRAGMIN jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparynądrobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego.Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działaniaantytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywnośćczynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt FRAGMIN słabiej wpływa na czynnośćpłytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się,że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lubukład fibrynolizy.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji ≥ 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤ 3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących produkt FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: -3,57 do -0,81; p=0,0015). W badaniuzaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej.

W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT(ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Crritical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparynyw dawce 5000 j.m. podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5000 j.m.podawanej dwa razy na dobę u 3746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz

10

poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na conajmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnychco wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagałowentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnejterapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstępinterkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień.

Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzytymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentówstosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego zatorowościpłucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88;P=0,01).

Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień(współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu(współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21).

Dzieci i młodzież:

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dalteparyny u pacjentówpediatrycznych. W przypadku stosowania dalteparyny u tych pacjentów należy kontrolować stężenie czynnikaanty-Xa.

W największym prospektywnym badaniu oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i związek między dawką aaktywnością anty-Xa dalteparyny w osoczu w profilaktyce, i leczeniu zakrzepicy żył i tętnic u 48 pacjentówpediatrycznych (Nohe i wsp., 1999).

Nohe i wsp. (1999) Parametry demograficzne i schemat badania

Schemat

badania

Pacjenci Rozpoznanie Wskazanie, dawka produktu FRAGMIN, docelowe

stężenie anty-Xa, czas trwania

Otwarte

badanie w

jednym

ośrodku;

(n = 48)

Wiek:

wcześniaki

od 31.

tygodnia do

18 lat

Płeć:

32

chłopców,

16

dziewczynek

Zakrzepica

tętnic lub żył;

choroba

zarostowa żył

płucnych

(PVOD);

pierwotne

nadciśnienie

płucne (PPH)

Profilaktyka:

(n = 10)

95 ± 52 anty-Xa

j.m./kg

podskórnie raz

na dobę;

od 0,2 do 0,4

j.m./ml

Leczenie

pierwszej linii:

(n = 25)

129 ± 43 anty-Xa

j.m./kg

podskórnie raz

na dobę;

od 0,4 do 1,0

j.m./ml

Leczenie drugiej

linii:

(n = 13)

129 ± 43 anty-Xa

j.m./kg

podskórnie raz

na dobę;

od 0,4 do 1,0

j.m./ml

3-6 miesięcy 3-6 miesięcy 3-6 miesięcy

W tym badaniu nie stwierdzono incydentów zakrzepowo-zatorowych u 10 pacjentów otrzymującychdalteparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. U 23 pacjentów otrzymujących dalteparynę wramach leczenia przeciwzakrzepowego pierwszej linii zakrzepicy tętnic lub żył zaobserwowano pełneudrożnienie u 7/23 (30%), częściowe udrożnienie u 7/23 (30%) i brak udrożnienia u 9/23 (40%). U 8pacjentów otrzymujących dalteparynę w ramach leczenia przeciwzakrzepowego drugiej linii po pomyślnejtrombolizie udrożnienie było zachowane lub nawet zwiększone. U 5 pacjentów otrzymujących dalteparynę wramach leczenia drugiej linii po nieudanej trombolizie, nie zaobserwowano udrożnienia. Niewielkiekrwawienia zaobserwowane u 2/48 dzieci (4%) ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Liczba płytek pacjentówmieściła się w zakresie od 37 000/μl do 574 000/μl. Autorzy powiązali niższą niż prawidłowa liczbę płytek(150 000/μl) z leczeniem immunosupresyjnym. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano spadku liczby płytek

11

wynoszącego ≥ 50% wartości początkowej i będącego oznaką trombocytopenii typu 2. indukowanej heparyną(HIT 2). W grupie otrzymującej leczenie profilaktyczne i terapeutyczne, dawki dalteparyny (anty-Xa j.m./kg)wymagane do uzyskania docelowej aktywności anty-Xa (j.m./ml) były odwrotnie proporcjonalne do wieku(r2 = 0,64, P = 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013). Wydaje się, że przewidywalność działania przeciwzakrzepowegow przypadku dawek zależnych od masy ciała jest zmniejszona u dzieci w porównaniu z dorosłymi,prawdopodobnie ze względu na zmienione wiązanie w osoczu (patrz punkt 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie – Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywnośćanty-Xa, wynosiła 87 ± 6%. Zwiększenie dawki z 2500 do 10000 j.m. doprowadziło do ogólnego,proporcjonalnego zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią.Dystrybucja – Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg.Metabolizm – Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiłyodpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin)obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania.Wydalanie – Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowanodobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xawykrywa się w moczu. Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników popodaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny.

Szczególne grupy pacjentów

Hemodializa – U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowyokres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tychpacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie.

Dzieci i młodzież:

Niemowlęta w wieku poniżej 2 do 3 miesięcy lub o wadze < 5 kg charakteryzują się zwiększonymzapotrzebowaniem na LMWH na kg mc. prawdopodobnie ze względu na ich większą objętość dystrybucji.Innym wytłumaczeniem zwiększonego zapotrzebowania na LMWH na kg masy ciała u małych dzieci możebyć odmienna farmakokinetyka heparyny i (lub) obniżona ekspresja działania przeciwzakrzepowego heparynyu dzieci w związku ze zmniejszoną aktywnością antytrombiny w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, którywystępował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, byłowystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanegodziałania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia wmiejscu wstrzyknięcia.

Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego,oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie mawiększego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii.

Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznegowpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stannoworodka.

12

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka z igłą (szkło borokrzemowe klasy I, tłok polipropylenowy, korek tłoka z gumychlorobutylowej) z (lub bez) elementu Needle-Trap, w blistrze (polietylen/papier) w tekturowym pudełku.

Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu.Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnieprzymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap.

Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,2 ml 20 ampułko-strzykawek z igłą po 0,2 ml

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,2 ml 20 ampułko-strzykawek z igłą po 0,2 ml

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 10 ampułko-strzykawek z igłą po 0,3 ml 20 ampułko-strzykawek z igłą po 0,3 ml

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 5 ampułko-strzykawek z igłą po 0,4 ml

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 5 ampułko-strzykawek z igłą po 0,5 ml

6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 5 ampułko-strzykawek z igłą po 0,6 ml

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 5 ampułko-strzykawek z igłą po 0,72 ml

13

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.

W celu zapobieżenia przypadkowym ukłuciom należy wykonać następujące czynności:

Odchylić koniec plastikowej klapki od osłonki igły…

Zdjąć osłonkę igły…

Wstrzykiwać zgodnie z zaleceniami lekarza…

Po wykonaniu wstrzyknięcia, przyłożyć plastikowy chwytak do twardej, stabilnej powierzchni i jedną rękąobracać cylinder strzykawki, wciskając igłę w chwytak, aż zaskoczy i zostanie unieruchomiona(w momencie złapania igły w chwytak słychać kliknięcie). Aby uniemożliwić ponowne użycie igły, należyzginać ją do momentu, aż kąt strzykawki względem wykorzystywanej powierzchni przekroczy 45 stopni.

Należy natychmiast pozbyć się zużytej strzykawki we właściwy sposób.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia

14

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Dawka/Objętość Pozwolenie nr

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 7764

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 7765

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 9494

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 9588

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 9495

6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 9496

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 9497

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Nr Dawka/Objętość Data

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 03.07.1998/14.10.2003/29.10.2008

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 03.07.1998/14.10.2003/29.10.2008

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 27.09.2002/27.06.2007/29.10.2008

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 27.09.2002/26.06.2007/29.10.2008

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 27.09.2002/27.06.2007/29.10.20086 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 27.09.2002/27.06.2007/29.10.2008

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 27.09.2002/27.06.2007/29.10.2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

31.05.2018

15