CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fromilid, 125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 ml zawiesiny zawiera 125 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza (1,65 g/5 ml zawiesiny), sorbitol (E420) (0,30 mg/5 ml)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

Białe lub prawie białe, małe, niejednorodne granulki, o zapachu bananowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna w postaci zawiesiny doustnej jest wskazana w leczeniu następujących zakażeń, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę:

− zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce); − ostre zapalenie ucha środkowego;

− zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc); − zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie);

− rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare, zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Fromilid w postaci zawiesiny doustnej przeznaczony jest dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci w wieku poniżej 12 lat

Zalecana dawka dobowa klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosi 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę(patrz tabela – Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała), przy czym maksymalna dawka wleczeniu zakażeń, które nie zostały wywołane przez mykobakterie, wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Czas leczenia wynosi zwykle od 5 do 10 dni, w zależności od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczego i przebiegu choroby. Produkt można podawać podczas posiłku lub między posiłkami. Można podawać z mlekiem.

Dawkowanie u dzieci w zależności od masy ciała

Masa ciała Objętość zawiesiny (125 mg/5 ml) 8-11 kg * 2,5 ml dwa razy na dobę 12-19 kg 5 ml dwa razy na dobę 20-29 kg 7,5 ml dwa razy na dobę 30-40 kg 10 ml dwa razy na dobę* Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 8 kg dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała (7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 0,5 ml/s (30 ml/min) lubstężenie kreatyniny w surowicy przekracza 290 µmol/l (3,3 mg/100 ml), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tj. do 250 mg raz na dobę lub, w leczeniu cięższych zakażeń, do 250 mg dwa razy na dobę. U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Dawkowanie u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez Mycobacterium

U dzieci, w przypadku stwierdzenia rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń wywołanych przez Mycobacterium (M. avium, M. intracellulare, M. cheloneae, M. fortuitum, M. kansasii) zalecana dobowadawka klarytromycyny wynosi od 15 do 30 mg/kg mc. w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalnadawka wynosi 500 mg 2 razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzystne działanie kliniczne. Może być wskazane dodanie innych leków działających na Mycobacterium.

Sporządzanie zawiesiny

Instrukcję dotyczącą odtworzenia i rozcieńczenia leku przed podaniem podano w punkcie 6.6.

Sposób podawania

Zawiesina zawiera drobne ziarenka, których nie należy rozgryzać, ponieważ ich zawartość ma gorzki smak. 5 ml zawiesiny, odmierzonej aplikatorem załączonym do opakowania, zawiera 125 mg klarytromycyny.

Warunki przechowywania, patrz punkt 6.4.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1.

Stosowanie produktu leczniczego Fromilid jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością naklarytromycynę lub inne antybiotyki z grupy makrolidów, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych(patrz punkt 6.1).

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących leków:astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to powodować wydłużenie odstępu QT izaburzenia rytmu serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmuserca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy, ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem.

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów, u których w przeszłości występowało wydłużenieodstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzeniarytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy stosować klarytromycyny równocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), które sąw znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna), ze względu nazwiększone ryzyko miopatii w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą zniewydolnością nerek.

Podobnie jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyna nie powinny byćstosowane u pacjentów przyjmujących kolchicynę.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu (patrz punkt 4.6).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie za pośrednictwem wątroby. Należy zatem zachować szczególnąostrożność podając ten antybiotyk pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby. Należy również zachowaćszczególną ostrożność stosując klarytromycynę u pacjentów, u których ponadto występują umiarkowane lubciężkie zaburzenia czynności nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano śmiertelne przypadki niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów już wcześniej mogła występować choroba wątroby lub stosowali oni inne leki o toksycznym wpływie na wątrobę. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast przerwali przyjmowanie leku i zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich przedmiotowe lub podmiotowe objawychoroby wątroby, takie jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd czy bolesność brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotykówmakrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu.Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, wtym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące dozgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, comoże prowadzić do nadmiernego namnażania C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę ukażdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranieszczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch

miesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych. Dlatego też, bez względu na wskazanie do stosowania, należy rozważyć przerwanie stosowania klarytromycyny. Należy wykonać testy mikrobiologiczne i zastosować odpowiednie leczenie. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę jelit.

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie toksycznego działania kolchicyny, kiedy stosowanabyła jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. Uniektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanieklarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny, takich jak triazolam i midazolam (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny i innych leków odziałaniu ototoksycznym, szczególnie aminoglikozydów. Podczas oraz po zakończeniu leczenia należykontrolować czynność układu przedsionkowego oraz narządu słuchu.

Wydłużenie odstępu QT

Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym klarytromycyny obserwowano wydłużenierepolaryzacji komór serca oraz odstępu QT, co zwiększa ryzyka rozwoju zaburzeń rytmu serca oraz torsadede pointes (patrz punkt 4.8) W związku z tym, że poniżej wymienione sytuacje, mogą zwiększać ryzykokomorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes), należy zachować ostrożność podczasstosowania klarytromycyny u pacjentów:

− z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub

klinicznie istotną bradykardią;

− z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia; nie podawać klarytromycyny pacjentom

z hipokaliemią (patrz punkt 4.3);

− przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT (patrz punkt

4.5);

− przyjmujących astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadynę – jednoczesne stosowanie klarytromycyny

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

− z wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT lub z komorowymi

zaburzeniami rytmu serca występującymi w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc. Ze względu na rosnącą oporność Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe,

przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonać badanie wrażliwości na antybiotyki. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z dodatkowymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Zakażenia te są najczęściej

wywoływane przez bakterie Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, które mogą wykazywać odporność na antybiotyki makrolidowe. Dlatego też ważne jest wykonanie badań wrażliwości. Jeśli nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami z wyboru mogą być inne antybiotyki, np. klindamycyna. Uważa się obecnie, że antybiotyki makrolidowe można stosowaćjedynie w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanych przez Corynebacteriumminutissimum, trądziku pospolitego i róży, oraz w przypadkach, kiedy nie można zastosować penicyliny.

Jeśli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona lubtoksyczna nekroliza naskórka, należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiastwdrożyć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny równocześnie z lekami indukującymiukład enzymatyczny cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny). Stosowanie klarytromycyny równocześnie z lowastatyną lub

symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę z innymi lekami z grupy satyn. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyćzastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np.fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowych i (lub) insulina. Równoczesne stosowanie klarytromycyny oraz

doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomocznik) i (lub) insuliny może powodować znaczącą hipoglikemię. Podczas stosowania niektórych leków hipoglikemizujących, takich jak nateglinid, pioglitazon, repaglinid i rozyglitazon, może dojść do hamowania enzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się staranne kontrolowaniestężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje

ryzyko ciężkiego krwotoku, istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (międzynarodowywspółczynnik znormalizowany) i wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentówstosujących równocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolowaćINR i czas protrombinowy.

Stosowanie leków przeciwbakteryjnych, np. klarytromycyny, w leczeniu zakażenia H. pylori może spowodować rozwój drobnoustrojów opornych na lek.

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, długotrwałe stosowanie może powodować zwiększenie sięliczby niewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia, należy zastosować odpowiednieleczenie

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe,linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Fromilid zawiera sacharozę i sorbitol (E420). 5 ml zawiesiny zawiera 1,35 g sacharozy i 0,3 mg sorbitolu.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane zewzględu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w wyniku interakcji

Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu w surowicy. Może to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu, w tymczęstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzano równieżzwiększenie stężenia terfenadyny w surowicy, co sporadycznie wiązano z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3 krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.

Ergotamina, dihydroergotamina

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny i ergotaminy lubdihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzujące się skurczemnaczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układu nerwowego.Równoczesne stosowanie klarytromycyny i tych leków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Równoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te w znacznym stopniu są metabolizowane przez CYP3A4 i równoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Rabdomiolizę notowano u pacjentów przyjmujących klarytromycynę równocześnie z tymi statynami. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy w tym czasie zaprzestać stosowania lowastatyny i symwastatyny.

Należy zachować ostrożność stosując klarytromycynę z innymi lekami z grupy satyn. Jeśli równoczesnestosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się zastosowanie najmniejszej dopuszczalnej dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii

Inne produkty lecznicze wpływające na klarytromycynę

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, zieledziurawca) mogą nasilać metabolizm klarytromycyny. Może to prowadzić do osiągania stężeńsubterapeutycznych klarytromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może zaistnieć koniecznośćkontrolowania stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może wzrastać w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz również informacje dotyczące stosowanego inhibitora CYP3A4). Równoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny powodowało zwiększenia stężenia ryfabutyny oraz zmniejszenie stężenia klarytromycyny w surowicy oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej produkty lecznicze wpływają na stężenieklarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lub rozważenie innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory układu enzymatycznego cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać przemiany metaboliczne klarytromycyny, co obniża jej stężenie w osoczu, a zwiększa stężenie 14-OH-klarytromycycny, czynnego metabolitu o działaniuprzeciwbakteryjnym. W związku z tym, że działanie przeciwbakteryjne 6-klarytromycyny i 14-OH-

klarytromycyny jest różne dla różnych bakterii, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny oraz induktorów enzymów.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnego metabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MACnależy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

Równoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę u 21 zdrowych ochotników doprowadziło do zwiększenia średniej wartości minimalnegostężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) oraz pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%. Stężenie w stanie stacjonarnym czynnego metabolitu: 14-OH-klarytromycyny nie ulegało znaczącym zmianom pod wpływem równoczesnego stosowania flukonazolu. Nie ma konieczności zmiany dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyki pokazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzin oraz klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powodowało znaczące hamowanie przemian metabolicznych klarytromycyny. Podczas równoczesnego podawania rytonawiru, Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin wzrosło o 182%, a wartość AUC zwiększyła się o 77%. Odnotowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klarytromycyny. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jestszeroki, nie jest konieczne zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć następujące zmiany dawki klarytromycyny: u pacjentówz klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50%; u pacjentów z klirensemkreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należy podawać jednocześnie z rytonawiremdawek klarytromycyny większych niż 1 g na dobę.

Podobne zmiany dawki można rozważyć u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, kiedy rytonawirstosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV, wtym atazanawiru i sakwinawiru (patrz poniżej: Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków).

Produkty lecznicze, na które wpływa klarytromycyna

Interakcje związane z CYP3A

Podawanie klarytromycyny, która jak wiadomo hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężeń leku, comoże prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działań niepożądanychpodawanego w skojarzeniu leku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia klarytromycyną upacjentów stosujących inne leki będące substratami enzymu CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3Ama wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli substrat jest w znacznym stopniumetabolizowany przez ten enzym.

U pacjentów otrzymujących równocześnie klarytromycynę można rozważyć zmianę dawki oraz, jeśli tomożliwe, kontrolować w surowicy stężenie leków metabolizowanych głównie przez CYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez CYP3A: alprazolam, astemizol,karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna,metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, patrz punkt

4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna. Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów cytochromu P450, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu.

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes upacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i chinidynę lub dyzopiramid. Podczas stosowaniatych leków równocześnie z klarytromycyną należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG niewydłużył się. Należy kontrolować stężenie chinidyny i dyzopiramidu w surowicy, kiedy stosowane sąjednocześnie z klarytromycyną.

Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia hipoglikemii u pacjentów leczonychrównocześnie klarytromycyną i dyzopiramidem. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy wekrwi podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i dyzopiramidu.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, możedojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co możeprowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano zdrowym dorosłym w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę). Równoczesne stosowanie klarytromycyny spowodowało zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i34%). Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano wmonoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniu zklarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale statystycznie znamienne (p<0,05) zwiększeniestężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie zklarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P-450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowaniainhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny wpopulacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę), wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogą doustną. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczne jest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Te same środki ostrożnościnależy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, wtym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależyod CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jestprawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków idziałaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości) po wprowadzeniu leku do obrotu. Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Interakcje z innymi lekami

Aminoglikozydy

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekami o działaniu ototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział w transporciena zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3A iPgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przezklarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przez klarytromycynęmoże doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu,u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększonestężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatruciadigoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy dokładnie monitorować stężeniadigoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna oddziałuje na wchłanianie jednocześnie podanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podaniem każdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub didanozynę. Wystąpienie tej interakcji jest mało prawdopodobne przy podawaniu klarytromycyny w postaci infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne oraz opublikowane raporty o interakcjach między lekami będącymi inhibitoramiCYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina czy walproinian). Zaleca się oznaczanie w surowicy stężenia tych

leków, jeśli stosowane są równocześnie z klarytromycyną. Notowano bowiem zwiększone ich stężenia w surowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody nadwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwarazy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) powodowało dwukrotny wzrost narażenia naklarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest konieczne zmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanie nasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę.

Antagoniści wapnia

Ze względu na ryzyko niedociśnienia zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnegostosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamil,amlodypina, diltiazem). W wyniku interakcji może zwiększyć się w osoczu stężenie zarówno klarytromycyny, jak i antagonistów wapnia. U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie tętnicze, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi do wzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynęnie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działaniafarmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę), w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niżwtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Na podstawie zróżnicowanychwyników uzyskanych podczas badań u myszy, szczurów, królików i małp, nie można wykluczyćszkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Dlatego nie zaleca się stosowania w okresie ciąży bezdokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka matki.

Płodność

Potencjalny wpływ klarytromycyny na płodność pozostaje nieznany.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy, zaburzenia równowagi, stany splątania, zaburzenia orientacji,drgawki, omamy.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi przez dorosłych i dzieci działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemklarytromycyny są: bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka oraz zaburzenia smaku. Te działanianiepożądane są zazwyczaj lekkie i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa antybiotykówmakrolidowych (patrz podpunkt b w punkcie 4.8).

Podczas badań klinicznych nie obserwowano znaczących różnic w częstości występowania działań niepożądanych obejmujących przewód pokarmowy między pacjentami z wcześniejszymi zakażeniami wywołanym przez mykobakterie lub bez takich zakażeń.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz powprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu dosporządzania zawiesiny doustnej, tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek o modyfikowanymuwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycyny przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą częstością występowania: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 to <1/10), niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana (działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu; nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane przedstawione są według malejącej ciężkości, jeśli ocena stopnia ciężkości była możliwa.

Klasyfikacja

układów i Częste Niezbyt częste Częstość nieznana narządów

Zakażenia i kandydoza, zapalenie żołądka i jelit1,

rzekomobłoniaste zapalenie zarażenia zakażenia2, zakażenie pochwy

okrężnicy, róża pasożytnicze

Zaburzenia krwi i leukopenia, neutropenia3, nadpłytkowość2,

agranulocytoza, układu chłonnego eozynofilia3

małopłytkowość Zaburzenia układu nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna immunologicznego obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia

metabolizmu i odżywiania Zaburzenia

bezsenność niepokój, nerwowość2 zaburzenia psychotyczne, psychiczne stany splątania,

depersonalizacja, depresja, zaburzenia orientacji, omamy, niezwykłe sny, mania

Zaburzenia układu zaburzenia zawroty głowy pochodzenia drgawki, brak czucianerwowego smaku, bóle ośrodkowego, senność5, drżenia smaku, węch opaczny, brak głowy, zmiana węchu, parestezje w odczuwaniu

smaku

Zaburzenia ucha i zaburzenia równowagi, niedosłuch, szumy głuchotabłędnika uszne

Zaburzenia serca wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie6, kołatanie serca częstoskurcz komorowy7, migotanie komór

torsade de pointes6,

Zaburzenia krwotok7naczyniowe

Zaburzenia układu krwawienie z nosa1 oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia biegunka9, choroba refluksowa przełyku1, zapalenie wymioty, przebarwienie języka, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przebarwienie zębów nudności, bóle

ostre zapalenie trzustki, żołądka i jelit błony śluzowej żołądka, ból odbytu1,

zapalenie języka, rozdęcie brzucha3, brzucha zaparcia, suchość w jamie ustnej,

odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów Zaburzenia

nieprawidłowe niewydolność wątroby9,

cholestaza3, zapalenie wątroby3,

wątroby i dróg wyniki testów zwiększenie aktywności aminotransferazy żółtaczkażółciowych czynnościowych alaninowej, zwiększenie aktywności wątrobowokomórkowa wątroby aminotransferazy asparaginianowej,

zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy3

Zaburzenia skóry i wysypka, świąd, pokrzywka, wysypka plamkowo- zespół Stevensa-Johnsona4,tkanki podskórnej nadmierna grudkowa2 toksyczne martwicze potliwość oddzielanie się naskórka4,

wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi (DRESS), trądzik

Zaburzenia skurcze mięśni2, bóle mięśni1 rabdomioliza1,10, miopatia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i niewydolność nerek, dróg moczowych śródmiąższowe zapalenie

nerek Zaburzenia ogólne złe samopoczucie3, gorączka2, astenia, bóli stany w miejscu w klatce piersiowej3, dreszcze3,podania zmęczenie3

Badania zwiększenie wartości INR7,

zwiększenie aktywności fosfatazy

diagnostyczne wydłużenie czasu aktywności dehydrogenazy mleczanowej protrombinowego7, we krwi3 nieprawidłowa barwa moczu

alkalicznej we krwi3, zwiększenie

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o

przedłużonym uwalnianiu.

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci granulatu do

sporządzania zawiesiny doustnej.

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o

natychmiastowym uwalnianiu. 4, 6, 8, 9 Patrz punkt a).

5, 7, 10 Patrz punkt c).

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Bardzo rzadko informowano o przypadkach niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu. Na ogół były one związane z poważną chorobą podstawową i (lub) równocześnie stosowanymi lekami (patrz punkt 4.4).

Szczególną uwagę należy zwrócić na występowanie biegunki, ponieważ biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku zestosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może miećróżne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy (patrz punkt 4.4).

W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, należy natychmiast przerwać podawanie klarytromycyny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, podczas stosowania klarytromycynyrzadko zgłaszano wydłużenie odstępu QT, częstoskurczu komorowego i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tymklarytromycyny, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit - od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego też ważne jest uwzględnienie tego rozpoznania u pacjentów z biegunką występującą po podaniu leków przeciwbakteryjnych (patrz punkt 4.4).

W niektórych z odnotowanych przypadków rabdomiolizy, klarytromycyna stosowana była równocześnie ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu obserwowano występowanie toksycznego działaniakolchicyny podczas równoczesnego stosowania z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wiekulub u pacjentów z niewydolnością nerek. Niekiedy było to przyczyną zgonu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Wśród rzadko obserwowanych przypadków hipoglikemii, część występowała u pacjentów stosującychrównocześnie środki doustne lub insulinę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu odnotowano interakcje z innymi lekami i działanie naośrodkowy układ nerwowy (np. senność i splątanie). Wskazane jest kontrolowanie, czy u pacjenta niewystępuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN (patrz punkt 4.5).

Podczas równoczesnego stosowania klarytromycyny i warfaryny istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku,znacznego podwyższenia wartości INR oraz wydłużenia czasu protrombinowego. U pacjentów stosującychklarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować INR oraz czas protrombinowy(patrz punkt 4.4 i 4.5).

Rzadko notowano występowanie w kale klarytromycynę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu; wwielu takich przypadkach u pacjentów występowały nieprawidłowości anatomiczne (w tym ileostomia ikolostomia) lub zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego ze skróconym czasem pasażu. Niekiedypozostałości tabletek były wydalane podczas biegunki. Jeśli u pacjenta z kałem wydalają się pozostałościtabletek oraz nie poprawia się stan jego zdrowia, należy zmienić postać farmaceutyczną podawanejklarytromycyny na inną (np. zawiesinę) lub zmienić antybiotyk.

Szczególne grupy pacjentów

Działania niepożądane u pacjentów z obniżoną odpornością: patrz punkt e.

d. Dzieci i młodzież

Badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej prowadzono u dzieci w wiekuod 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku poniżej 12 lat należy stosować klarytromycynę wpostaci zawiesiny dla dzieci. Nie ma wystarczających danych, aby zalecić schemat dawkowaniaklarytromycyny w postaci dożylnej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze zmniejszoną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami osłabieniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń wywołanychprzez mykobakterie, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane spowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia.

U dorosłych pacjentów leczonych klarytromycyną w dawce 1000 mg i 2000 mg na dobę, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, bóle głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT).Do innych, rzadko występujących działań należały: duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej.

Częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych dawką 1000 mg i 2000 mg, ale byłaokoło 3-4-krotnie większa u pacjentów otrzymujących klarytromycynę w dawce 4000 mg na dobę.

U pacjentów z osłabioną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartościznacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tj. skrajnie zwiększone lub skrajniezmniejszone). Uwzględniając te kryteria, u około 2% do 3% pacjentów otrzymujących klarytromycynę wdawce 1000 mg lub 2000 mg na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie stężenia AspAT i AlAT oraznieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego wekrwi (BUN) obserwowano u mniejszego odsetka pacjentów w obu grupach otrzymujących te dawki. Niecoczęściej obserwowano nieprawidłowe wartości wszystkich parametrów, z wyjątkiem liczby krwinekbiałych, u pacjentów otrzymujących dawkę 4000 mg na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Z doniesień wynika, że przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodupokarmowego. U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gklarytromycyny wystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć niewchłonięty lek i zastosować odpowiednie leczenieobjawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, hemodializa czy dializaotrzewnowa nie zmniejszają w widoczny sposób stężenia klarytromycyny w surowicy.

W razie przedawkowanie należy przerwać dożylne podawanie klarytromycyny (proszek do przyrządzaniaroztworu do wstrzykiwań) i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy.Kod ATC: J 01 FA 09.

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka. In vitroklarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowane odpacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-

ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym. Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują skuteczność tego antybiotyku wobec istotnych z klinicznego punktu widzenia drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram- ujemnych pałeczek niepowodujących fermentacji laktozy.

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,kompleks Mycobacterium avium (MAC), w którego skład wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare

Wytwarzanie beta-laktamazy nie wpływa zwykle na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na klarytromycynę.

Bakterie mikroaerofilne Helicobacter pylori

Badania wykazały, że wymienione niżej drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednakznaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniamiklinicznymi.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Bordetella pertussis, Pasteurella multocida

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides melaninogenicus

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni

Mikrobiologicznie aktywnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-hydroksyklarytromycyna. Metabolit ten działa z tą samą mocą lub 1-2-krotnie słabiej niż związek macierzysty na większość bakterii;jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-hydroksyklarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae w zależności od rodzaju szczepu.

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2-10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana drogą dootrzewnowąklarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kgmc./dobę.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w licznych badaniach, nawielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały, że klarytromycyna dobrze i szybkowchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologiczna wynosi około 50%. Nie stwierdzonokumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem dawki lekuzwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%. Ogólnie wzrost ten jest niewielki i przy zalecanymdawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynę można zatem podawać z jedzeniem lub naczczo.

Dystrybucja

In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanego z białkami do41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 µg/ml co wskazuje, że przypuszczalnie wszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylko wtedy, gdy stężenie antybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.

In vivo

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach z wyjątkiemośrodkowego układu nerwowego było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężeniastwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczuwynosił od 10 do 20.

Osoby zdrowe

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/ml, a stężenie 14-hydroksyklarytromycyny 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i aktywnegometabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanie klarytromycyny w dawce500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie leku i aktywnego metabolitu w stanie

stacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a 14-hydroksyklarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14- hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawkinie powoduje zwiększenia stężenia 14-hydroksyklarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w połączeniu z upośledzeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit - 14-hydroksyklarytromycyna, szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniudoustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. (U pacjentów zprawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy). Stężenie w tkankach jestzazwyczaj kilka razy większe niż w surowicy. Przykłady stężeń w tkankach i surowicy podano poniżej.

STĘŻENIE

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Rodzaj tkanki Tkanka

[μg/g]

Migdałek podniebienny 1,6

Płuco 8,8

Surowica

[μg/ml]

0,8

1,7

Metabolizm i eliminacja

Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 gklarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2% lub29,1%.

Inne szczególne grupy pacjentów

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby,podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mgtrzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w staniestacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnościąwątroby. Zmniejszenie przemian metabolicznych klarytromycyny w wątrobie (14-hydroksylacja) było częściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.

Niewydolność nerek

Porównywano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cmin oraz AUCklarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem były zmniejszone.Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. im cięższaniewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznegoklarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietom wpodeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osób w podeszłym wieku stężenia leku ijego metabolitu w osoczu były wyższe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych. Nie było jednakróżnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Z badańwynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), leczonych klarytromycyna podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie wyższych dawek klarytromycyny, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powodowało,że stężenia klarytromycyny były o wiele większe niż po podaniu zwykle stosowanych dawek. U dorosłychpacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 g i 2 g klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach

podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml.Okres półtrwania był dłuższy niż u zdrowych osób, którym podawano zwykle stosowane dawki.Zwiększenie stężenia antybiotyku w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania, po podaniu wyższych dawekleku wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.

Skojarzone leczenie omeprazolem

Badano farmakokinetykę klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazolu wdawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmin około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 µg•h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 godziny i 5,3 godziny.

W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem obserwowano zwiększeniewartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem z klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu. Natomiast Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.

W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka byłookoło 25 razy wyższe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującejwyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkanceżołądka było około 2 razy wyższe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem niż wprzypadku podawania klarytromycyny z placebo.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej

Badania przeprowadzono na myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywały klarytromycynędoustnie, jednorazowo lub wielokrotnie, nawet przez 6 miesięcy.

W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg mc. sondą do żołądka padł jeden szczur i ani jedna mysz. Średnia dawka śmiertelna przekracza zatem 5 g/kg mc., czylinajwiększą możliwą do podawania per os dawkę.

U naczelnych narażonych na dawki 100 mg/kg mc./24 h przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./24 h przez jeden miesiąc nie obserwowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniu klarytromycyny. Działań niepożądanych nie obserwowano również u szczurów narażonych na dawkę 75 mg/kg mc./24 h przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./24 h przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./24 h przez sześć miesięcy. Psy były bardziej wrażliwe na klarytromycynę i tolerowały dawkę 50 mg/kg mc./24 h przez 14 dni, 10 mg/kgmc./24 h przez 1 i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./24 h przez 6 miesięcy; w tym czasie nie wystąpiły u nichobjawy niepożądane.

U zwierząt po podaniu dawek toksycznych obserwowano: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. Z 10 małp, którym podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./24 h, dwie padły 8. dnia doświadczenia. W sporadycznych przypadkach u niektórych małp, które przeżyły obserwowano oddawanie żółtego przebarwionego kału.

U wszystkich gatunków zwierząt po podaniu dawek toksycznych głównym narządem narażonym nauszkodzenie jest wątroba. Wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na wątrobę była zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, γ-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej. Zaprzestanie podawania leku powodowało zazwyczaj normalizację tych parametrów.

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankach układulimfatycznego oraz nerkach. Zaczerwienienie spojówek i łzawienie, po podaniu dawek zbliżonych doleczniczych, wystąpiło tylko u psów. Podczas podawania bardzo dużych dawek (400 mg/kg mc./24 h) uniektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania nad płodnością i rozrodczością prowadzone na samcach i samicach szczurów wykazały brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./24 h na cykl rujowy, płodność, poród oraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycyny nie stwierdzono w badaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os) i Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach nowozelandzkich i małpach z rodziny makakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, w którym zastosowanopodobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrostwystępowania wrodzonych wad układu krążenia. W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszachotrzymano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowane wtych badaniach dawki przekraczały 70 razy maksymalne dobowe dawki kliniczne stosowane u ludzi (500mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie są wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na matkę ipłód, a nie działania teratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10 razy większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej uludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży powodowała wczesne poronienie. Działanie toprzypisywano toksycznemu działaniu klarytromycyny podawanej w dużych dawkach na matkę. Dodatkowebadania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5 razy większych niż maksymalna dawkadobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około70 razy większa niż stosowana u ludzi) nie stwierdzono działania mutagennego, a w badaniu na szczurachsamcach narażonych przewlekle na bardzo wysokie dawki klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./24 h czyli 35razy więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowegoupośledzenia płodności.

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 µg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie leku wynoszące50 µg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Karbomer Powidon

Ftalan hypromelozy (HP 55)Talk

Olej rycynowy Guma ksantanowa

Aromat bananowy [sacharoza, sorbitol (E420)]Kwas cytrynowy Potasu sorbinian

Krzemionka koloidalna bezwodnaTytanu dwutlenek Sacharoza.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata (granulat)

14 dni (przygotowana zawiesina)

Przygotowaną zawiesinę przechowywać w temperaturze do 25ºC, chronić przed światłem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej przechowywać w temperaturze do 30ºC.Warunki przechowywania sporządzonej zawiesiny, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z ciemnego szkła zawierająca 25 g granulatu do sporządzenia 60 ml zawiesiny 125 mg/5 ml wraz zaplikatorem o pojemności 5 ml, w pudełku tekturowym.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Do sporządzenia 60 ml zawiesiny (125 mg/5 ml) należy zawsze używać przegotowanej i ochłodzonej

wody.

Butelkę należy najpierw odwrócić dnem do góry i lekko wstrząsnąć, aby rozproszyć proszek. W celusporządzenia zawiesiny należy napełnić butelkę wodą do około połowy wysokości poniżej kreskizaznaczonej na butelce. Zamknąć butelkę i wstrząsnąć, aż do pełnego rozmieszania proszku. Odczekać