CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

HALOPERIDOL WZF, 1 mg, tabletkiHALOPERIDOL WZF, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera odpowiednio 1 mg lub 5 mg haloperydolu (Haloperidolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki barwy białej do kremowej, okrągłe, obustronnie płaskie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli w wieku 18 lat i powyżej

• Leczenie schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych.

• Doraźne leczenie majaczenia, po niepowodzeniu leczenia niefarmakologicznego.• Leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

• Leczenie ostrego pobudzenia psychoruchowego w przebiegu zaburzeń psychotycznych lub

w epizodach manii choroby afektywnej dwubiegunowej.

• Leczenie utrzymującej się agresji oraz objawów psychotycznych u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej demencją w chorobie Alzheimera i demencją pochodzenia naczyniowego, gdy leczenie niefarmakologiczne się nie powiodło, a pacjent stanowi zagrożenie dla siebie lub innych osób.• Leczenie tików, w tym zespołu Gillesa de la Tourette'a, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami funkcjonowania, po niepowodzeniu terapii edukacyjnej, psychoterapii i innego leczenia farmakologicznego.

• Leczenie pląsawicy o nasileniu łagodnym i umiarkowanym w chorobie Huntingtona, gdy inne

produkty lecznicze są nieskuteczne lub nie są tolerowane.

Dzieci i młodzież

Leczenie:

• Schizofrenii u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, gdy inna farmakoterapia nie jest skuteczna lub

nie jest tolerowana.

• Utrzymujących się ciężkich zachowań agresywnych u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z autyzmem lub całościowymi zaburzeniami rozwoju, gdy inna farmakoterapia nie jest skuteczna lub nie jest tolerowana.

• Tików, w tym zespołu Gillesa de la Tourette'a u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat, ze znacznymi zaburzeniami funkcjonowania, po niepowodzeniu terapii edukacyjnej, psychoterapii i innego leczenia farmakologicznego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana jest niska dawka początkowa, którą można następnie dostosować w zależności ododpowiedzi na leczenie. Pacjenci muszą zawsze kontynuować leczenie minimalną dawką skuteczną(patrz punkt 5.2).

Zalecenia dotyczące dawki produktu Haloperidol WZF tabletki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.: Zalecenia dotyczące dawki haloperydolu u dorosłych w wieku 18 lat lub starszych

Leczenie schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych

• Od 2 do 10 mg/dobę, w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych. U pacjentówz pierwszym epizodem schizofrenii zazwyczaj skuteczna jest dawka od 2 do 4 mg/dobę, natomiastpacjenci z wielokrotnymi epizodami schizofrenii mogą potrzebować zastosowania dawek do10 mg/dobę.

• Dawkę można dostosowywać w odstępach co 1-7 dni.

• Wykazano, że dawki powyżej 10 mg/dobę u większości pacjentów nie są bardziej skuteczne niżmniejsze dawki, i mogą powodować wzrost częstości występowania objawów pozapiramidowych.Rozważając stosowanie dawek powyżej 10 mg/dobę, należy dokonać indywidualnej oceny stosunkukorzyści do ryzyka.

• Dawka maksymalna wynosi 20 mg/dobę, ponieważ dla większych dawek ryzyko przewyższakliniczne korzyści z leczenia.

Doraźne leczenie majaczenia, po niepowodzeniu leczenia niefarmakologicznego

• 1 do 10 mg/dobę doustnie, w dawce pojedynczej lub w 2-3 dawkach podzielonych.• Leczenie rozpoczynać od najniższej możliwej dawki, a jeśli pobudzenie się utrzymuje, dawkędostosować w odstępach 2-4 godzinnych, aż do dawki maksymalnej 10 mg/dobę.

Leczenie umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

• Od 2 do 10 mg/dobę, w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych. • Dawkę można dostosowywać w odstępach co 1-3 dni.

• Wykazano, że dawki powyżej 10 mg/dobę u większości pacjentów nie są bardziej skuteczne niżniższe, a mogą powodować wzrost częstości występowania objawów pozapiramidowych. Rozważającstosowanie dawek powyżej 10 mg/dobę, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści doryzyka.

• Dawka maksymalna wynosi 15 mg/dobę, ponieważ dla większych dawek ryzyko przewyższakliniczne korzyści z leczenia.

• Na wczesnym etapie leczenia należy ocenić zasadność dalszego stosowania produktu Haloperidol WZF (patrz punkt 4.4).

Leczenie ostrego pobudzenia psychomotorycznego w przebiegu zaburzeń psychotycznych lub w epizodach manii choroby afektywnej dwubiegunowej

• 5 do 10 mg doustnie, w razie potrzeby podane ponownie po 12 godzinach, nie przekraczając dawkimaksymalnej 20 mg/dobę.

• Na wczesnym etapie leczenia należy ocenić zasadność dalszego stosowania produktu Haloperidol WZF (patrz punkt 4.4).

• Zmieniając leczenie z haloperydolu w postaci iniekcji domięśniowych, należy rozpocząć doustnestosowanie produktu Haloperidol WZF, stosując przeliczenie dawki 1:1, a następnie dostosowaćdawkę stosownie do odpowiedzi klinicznej.

Leczenie utrzymującej się agresji oraz objawów psychotycznych u pacjentów z umiarkowaną dociężkiej demencją w chorobie Alzheimera i demencją pochodzenia naczyniowego, gdy leczenieniefarmakologiczne się nie powiodło, a pacjent stanowi zagrożenie dla siebie lub innych osób.

• Od 0,5 do 5 mg/dobę doustnie, w dawce pojedynczej lub w 2 dawkach podzielonych. • Dawkę można dostosowywać w odstępach co 1-3 dni.

• Potrzebę kontynuowania leczenia należy zweryfikować po nie więcej niż 6 tygodniach.

Leczenie tików, w tym zespołu Gillesa de la Tourette'a, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniamifunkcjonowania, po niepowodzeniu terapii edukacyjnej, psychoterapii i innego leczeniafarmakologicznego

• 0,5 do 5 mg/dobę doustnie, w dawce pojedynczej lub w 2 dawkach podzielonych.• Dawkę można dostosowywać w odstępach co 1-7 dni.

• Potrzebę kontynuowania leczenia należy weryfikować co 6 do 12 miesięcy.

Leczenie pląsawicy o nasileniu łagodnym i umiarkowanym w chorobie Huntingtona, gdy inne produkty lecznicze nie są skuteczne lub nie są tolerowane

• Od 2 do 10 mg/dobę, w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych. • Dawkę można dostosowywać w odstępach co 1-3 dni.

Jeśli zalecone pojedyncze dawki haloperydolu są mniejsze niż 1 mg, należy zastosować HaloperidolWZF 0,2% krople doustne, roztwór, gdyż takich dawek nie można uzyskać stosując Haloperidol WZFw postaci tabletek.

Zakończenie leczenia

Zaleca się stopniowe odstawianie haloperydolu (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy zażywać podwójnej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Zalecenia dotyczące dawki początkowej haloperydolu u pacjentów w podeszłym wieku:• Leczenie utrzymującej się agresji oraz objawów psychotycznych u pacjentów z umiarkowaną dociężkiej demencją w chorobie Alzheimera i demencją pochodzenia naczyniowego, gdy leczenieniefarmakologiczne się nie powiodło i gdy pacjent stanowi zagrożenie dla siebie lub innych osób –0,5 mg/dobę.

• Wszystkie inne wskazania - połowa najmniejszej zalecanej dawki dla dorosłych.

Dawkę haloperydolu można dostosować w zależności od odpowiedzi na leczenie. U pacjentóww podeszłym wieku zaleca się ostrożne i stopniowe zwiększanie dawki.Dawka maksymalna u osób w podeszłym wieku wynosi 5 mg/dobę.

Zastosowanie dawek powyżej 5 mg/dobę można rozważyć tylko u pacjentów, którzy tolerowali większe dawki, i po powtórnej ocenie indywidualnego profilu korzyści – ryzyko dla danego pacjenta.

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne haloperydolu. Niema potrzeby zmiany dawkowania podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, należy jednak zachować ostrożność. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogąjednak wymagać zastosowania mniejszej dawki początkowej, a następnie łagodniejszego zwiększaniadawkowania w dłuższych odstępach czasu, niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt

5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne haloperydolu.Ponieważ haloperydol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, zaleca się stosowaniedawki początkowej zmniejszonej o połowę, a następnie łagodniejsze zwiększanie dawki w dłuższychodstępach czasu, niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Zalecenia dotyczące dawki produktu Haloperidol WZF tabletki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.: Zalecenia dotyczące dawki haloperydolu u dzieci i młodzieży

Leczenie schizofrenii u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat, gdy inna farmakoterapia nie jest skuteczna lub nie jest tolerowana

• Zalecana dawka wynosi 0,5 do 3 mg/dobę, podawana doustnie w dawkach podzielonych (2 do 3 razyna dobę).

• Zastosowanie dawek powyżej 3 mg/dobę wymaga oceny indywidualnego profilu korzyści - ryzyko. • Zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/dobę.

• Czas leczenia musi być ustalony indywidualnie dla każdego pacjenta.

Leczenie utrzymujących się ciężkich zachowań agresywnych u dzieci i młodzieży w wieku od6 do 13 lat z autyzmem lub całościowymi zaburzeniami rozwoju, gdy inna farmakoterapia niejest skuteczna lub nie jest tolerowana

• Zalecane dawki wynoszą 0,5 do 3 mg/dobę u dzieci w wieku od 6 do 11 lat i od 0,5 do 5 mg/dobęu młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, podawane doustnie w dawkach podzielonych (2 do 3 razy nadobę).

• Potrzebę kontynuowania leczenia należy zweryfikować po 6 tygodniach.

Leczenie tików, w tym zespołu Gillesa de la Tourette'a u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17lat ze znacznymi zaburzeniami funkcjonowania, po niepowodzeniu terapii edukacyjnej,psychoterapii i innego leczenia farmakologicznego

• Zalecane dawki wynoszą 0,5 do 3 mg/dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat, podawanedoustnie w dawkach podzielonych (2 do 3 razy na dobę).

• Potrzebę kontynuowania leczenia należy weryfikować co 6 do 12 miesięcy.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Haloperidol WZF tabletki u dzieci w wieku poniżej zdefiniowanego we wskazaniach. Brak dostępnych danych u dzieci poniżej 3 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Haloperidol WZF tabletki przeznaczony jest do podania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan śpiączki.

Depresja ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Choroba Parkinsona. Otępienie z ciałami Lewy'ego. Postępujące porażenie nadjądrowe.

Stwierdzone wydłużenie odstępu QTc lub wrodzony zespół wydłużonego QT.Niedawno przebyty ostry zawał mięśnia sercowego.Niewyrównana niewydolność serca.

Zaburzenia rytmu komorowego lub torsade de pointes w wywiadzie. Niewyrównana hipokaliemia.

Stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zwiększona śmiertelność wśród osób w podeszłym wieku z otępieniem.

Odnotowano rzadkie przypadki nagłych zgonów pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne, w tym haloperydol (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, otrzymujący leki przeciwpsychotyczne są narażeni na zwiększone ryzyko zgonu. Analizy siedemnastu badań z kontroląplacebo (średni czas trwania 10 tygodni), głównie z udziałem pacjentów przyjmujących atypowe lekiprzeciwpsychotyczne, wykazały, że ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących lek było 1,6 do 1,7 razywiększe, niż ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas typowego 10 tygodniowegobadania z grupą kontrolną odsetek zgonów u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotycznewynosił 4,5%, w porównaniu do około 2,6% w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonu były różne,większość wiązała się albo z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi (np. niewydolność serca, nagłyzgon) albo z zakażeniami (np. zapalenie płuc). Badania obserwacyjne wskazują, że leczeniuhaloperydolem pacjentów w podeszłym wieku towarzyszy zwiększona umieralność. Ten związekmoże być silniejszy dla haloperydolu, niż dla atypowych leków przeciwpsychotycznych, jest bardziejzauważalny w pierwszych 30 dniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez co najmniej6 miesięcy. Nie ustalono jeszcze, w jakim zakresie zwiększenie umieralności w badaniachobserwacyjnych można przypisać lekowi przeciwpsychotycznemu, a w jakim niektórymindywidualnym cechom pacjenta.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Donoszono o przypadkach wydłużenia odstępu QTc i (lub) komorowych zaburzeń rytmu,towarzyszących rzadkim przypadkom nagłych zgonów, po zastosowaniu haloperydolu (patrz punkty

4.3 i 4.8). Ryzyko takich zdarzeń zwiększa się po zastosowaniu dużych dawek, przy dużym stężeniuw osoczu oraz u predysponowanych pacjentów lub po podaniu pozajelitowym, a w szczególnościdożylnym.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z rzadkoskurczem, chorobą serca, wydłużeniem odstępuQTc w wywiadzie rodzinnym lub nadużywających kiedykolwiek w przeszłości lub aktualnie alkoholu.Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których stężenia haloperydolu w osoczu mogąosiągać wysokie wartości (patrz punkt 4.4 Osoby wolno metabolizujące przy udziale CYP2D6).

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania EKG. W trakcie leczenia, u każdegopacjenta należy rozważyć potrzebę przeprowadzenia badań EKG, w celu wykrycia wydłużeniaodstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu. Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT się wydłuży,

zaleca się zmniejszenie dawki, jednak gdy odstęp QTc będzie dłuższy niż 500 ms, haloperydol należyodstawić.

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia, zwiększają ryzyko komorowychzaburzeń rytmu i należy je skorygować przed rozpoczęciem leczenia haloperydolem. Dlatego zalecasię wykonanie badania stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia i okresowe monitorowaniew trakcie leczenia.

Zgłaszano również przypadki częstoskurczu i niedociśnienia (w tym niedociśnienia ortostatycznego)(patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania haloperydolu pacjentomz objawami niedociśnienia lub niedociśnienia ortostatycznego.

Zdarzenia naczyniowo-mózgowe

W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo, przeprowadzonych wśród pacjentówz otępieniem, odnotowano około 3-krotny wzrost ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeńniepożądanych podczas stosowania niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych. Badaniaobserwacyjne porównujące odsetek udarów u pacjentów w podeszłym wieku otrzymującychjakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne wobec odsetka udarów u pacjentów, którzy nie otrzymywalitego typu produktów leczniczych, wykazały podwyższony odsetek udarów wśród pacjentówotrzymujących leczenie. Wzrost ten może być większy w przypadku stosowania każdej z pochodnychbutyrofenonu, w tym haloperydolu. Mechanizm prowadzący do tego wzrostu częstości udarów niezostał poznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w innych grupach pacjentów. Należyzachować ostrożność stosując produkt Haloperidol WZF u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie haloperydolu wiązało się z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego, rzadkowystępującą reakcją osobniczą, charakteryzującą się wysoką gorączką, uogólnionym wzmożonymnapięciem mięśniowym, dysfunkcją układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości orazpodwyższoną aktywnością fosfokinazy kreatyninowej w osoczu. Hipertermia jest często wczesnymobjawem tego zespołu. Należy niezwłocznie przerwać podawanie leku przeciwpsychotycznego iwdrożyć odpowiednie leczenie objawowe oraz uważnie obserwować pacjenta.

Dyskinezy późne

U niektórych pacjentów po długotrwałym leczeniu lub po zakończeniu stosowania produktuleczniczego mogą wystąpić dyskinezy późne. Charakteryzują je przede wszystkim rytmiczne,mimowolne ruchy języka, twarzy, ust lub żuchwy. U niektórych pacjentów objawy te mogąutrzymywać się stale. Objawy te mogą być zamaskowane podczas wznawiania leczenia, zwiększaniadawki lub zamiany na inny lek przeciwpsychotyczny. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lubpodmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć przerwanie stosowania każdego z lekówprzeciwpsychotycznych, w tym produktu Haloperidol WZF.

Objawy zespołu pozapiramidowego

Mogą wystąpić objawy zespołu pozapiramidowego (np. drżenie, wzmożone napięcie mięśni,nadmierne wydzielanie śliny, spowolnienie ruchów, akatyzja, ostra dystonia). Stosowaniehaloperydolu wiązało się z wystąpieniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym uczuciemnieprzyjemnego niepokoju i rozdrażnienia oraz potrzebą poruszania się, czemu często towarzyszyniemożność pozostania nieruchomo w pozycji siedzącej lub stojącej. Z większym prawdopodobieństwem objawy te mogą wystąpić w kilku pierwszych tygodniach leczenia.U pacjentów z tego typu objawami zwiększanie dawki może prowadzić do ich nasilenia.

Ostra dystonia może wystąpić w pierwszych dniach leczenia produktem Haloperidol WZF, leczstwierdzano ją także później lub po zwiększeniu dawki. Do objawów dystonii należą, m.in.: kręczszyi, grymasy twarzy, szczękościsk, protruzja języka oraz nietypowe ruchy gałek ocznych, w tymnapadowe przymusowe patrzenie z rotacją gałek ocznych. Większe ryzyko tego typu reakcji

występuje u mężczyzn oraz w grupach osób w młodszym wieku. Ostra dystonia może wymagać przerwania stosowania produktu leczniczego.

Leki stosowane w parkinsonizmie o działaniu cholinolitycznym mogą być stosowane, jeżeli wymagatego opanowanie objawów zespołu pozapiramidowego, lecz nie zaleca się rutynowego ichprzepisywania, jako środka zapobiegawczego. Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego podawanialeków przeciw parkinsonizmowi, można kontynuować ich stosowanie po odstawieniu produktuHaloperidol WZF, jeżeli ich wydalanie przebiega szybciej niż haloperydolu, aby uniknąć wystąpienialub nasilenia objawów zespołu pozapiramidowego. Należy pamiętać o możliwości zwiększeniaciśnienia wewnątrzgałkowego w razie jednoczesnego stosowania cholinolitycznych produktówleczniczych, w tym leków stosowanych w parkinsonizmie, z produktem leczniczym Haloperidol WZF.

Napady drgawkowe/Drgawki

Odnotowano, że haloperydol może wywołać napady drgawkowe. Należy zachować ostrożnośću pacjentów z padaczką oraz u osób predysponowanych do drgawek (np. pacjenci odstawiającyalkohol i z uszkodzeniem mózgu).

Objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych

Haloperydol metabolizowany jest w wątrobie, dlatego zaleca się dostosowanie dawki i zachowanieostrożności, stosując lek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).Odnotowano pojedyncze przypadki zaburzenia czynności wątroby lub zapalenia wątroby, najczęściejz zastojem żółci (patrz punkt 4.8).

Objawy ze strony układu dokrewnego

Tyroksyna może nasilać działanie toksyczne haloperydolu. U osób z nadczynnością tarczycy lekiprzeciwpsychotyczne można podawać tylko z zachowaniem ostrożności, jednocześnie zawsze stosującleczenie w celu utrzymania prawidłowej czynności tarczycy.

Wpływ leków przeciwpsychotycznych na gospodarkę hormonalną obejmuje hiperprolaktynemię, któramoże wywołać mlekotok, ginekomastię, skąpe miesiączkowanie lub brak miesiączki (patrz punkt 4.8).Badania z zastosowaniem ludzkich hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulowaćwzrost komórek nowotworów piersi. Chociaż w badaniach klinicznych oraz epidemiologicznych niewykazano wyraźnego związku pomiędzy podawaniem leków przeciwpsychotycznych a nowotworamipiersi u ludzi, należy zachować ostrożność u pacjentek z nowotworem piersi w wywiadzie. Należyzachować ostrożność stosując produkt Haloperidol WZF u pacjentów ze stwierdzoną hiperprolaktynemią oraz u pacjentów z nowotworami prolaktyno-zależnymi (patrz punkt 5.3).

Odnotowano przypadki hipoglikemii oraz zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, związane ze stosowaniem haloperydolu (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE, ang.: VenousThromboembolism) związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych. Z uwagi na to, żeu pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej, przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia produktem HaloperidolWZF należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działaniaprewencyjne.

Odpowiedź na leczenie oraz zakończenie leczenia

W schizofrenii odpowiedź terapeutyczna na stosowanie leków przeciwpsychotycznych może byćopóźniona.

Po odstawieniu leków przeciwpsychotycznych, nawrót objawów choroby podstawowej może nie byćwidoczny przez kilka tygodni lub miesięcy.

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach ostrych objawów odstawienia (w tym nudnościach,wymiotach oraz bezsenności) po nagłym odstawieniu wysokich dawek leków przeciwpsychotycznych.Jako środek ostrożności zaleca się stopniowe odstawianie.

Pacjenci z depresją

Jeżeli depresja jest objawem dominującym, zaleca się, aby produkt Haloperidol WZF nie byłstosowany w monoterapii. Haloperydol może być stosowany z lekami przeciwdepresyjnymiw stanach, gdy współistnieją depresja i psychozy (patrz punkt 4.5).

Zmiana fazy choroby z manii na depresję

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej istnieje ryzykozmiany fazy z manii na depresję. Istotne jest obserwowanie pacjentów pod kątem zmiany fazy nadepresyjną z towarzyszącym ryzykiem, takim jak zachowania samobójcze, by wdrożyć odpowiednieleczenie, gdy taka zmiana nastąpi.

Osoby z wolnym metabolizmem przy udziale cytochromu CYP2D6

Haloperidol WZF należy stosować z ostrożnością u pacjentów wolno metabolizujących przy udziale

cytochromu P450 2D6 i którzy jednocześnie otrzymują inhibitor CYP3A4.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży wskazują na ryzykorozwoju objawów pozapiramidowych, w tym dyskinezy późnej, oraz sedacji. Dostępne są ograniczonedane dotyczące bezpieczeństwa leczenia długoterminowego.

Substancja pomocnicza

Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Jednoczesne stosowanie produktu Haloperidol WZF oraz produktów leczniczych wydłużających odstęp QTc jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3). Przykłady tego typu produktów leczniczych:



• Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: dyzopiramid, chinidyna).• Leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, dofetylid, dronedaron, ibutylid, sotalol).• Niektóre leki przeciwdepresyjne (np.: cytalopram, escytalopram).• Niektóre antybiotyki (np.: azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, telitromycyna).

• Inne leki przeciwpsychotyczne (np.: pochodne fenotiazyny, sertyndol, pimozyd, zyprazydon). • Niektóre leki przeciwgrzybicze (np. pentamidyna).

• Niektóre leki przeciwmalaryczne (np. halofantryna).

• Niektóre leki stosowane w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych (np. dolasetron).• Niektóre produkty lecznicze stosowane w onkologii (np. toremifen, wandetanib).• Inne produkty lecznicze (np. beprydyl, metadon).

Powyższa lista nie jest wyczerpująca.

Należy zachować ostrożność stosując produktu Haloperidol WZF w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które wpływają na równowagę elektrolitową (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie haloperydolu w osoczu

Metabolizm haloperydolu przebiega kilkoma szlakami (patrz punkt 5.2). Główne szlaki metaboliczneobejmują glukuronidację i redukcję grupy ketonowej. Uczestniczy w tym również układenzymatyczny cytochromu P450, szczególnie CYP3A4 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2D6.Hamowanie tych szlaków metabolizmu przez inne produkty lecznicze lub poprzez zmniejszenieaktywności enzymów CYP2D6 może spowodować wzrost stężenia haloperydolu. HamowanieCYP3A4 oraz zmniejszenie aktywności CYP2D6 może dawać efekt addytywny (patrz punkt 5.2).\Na podstawie ograniczonych i niekiedy sprzecznych informacji, stężenie haloperydolu w osoczu,w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A4 i (lub) CYP2D6, może się zwiększyćo 20 do 40%, chociaż w niektórych przypadkach zgłaszano wzrost stężenia nawet o 100%.Przykładowe produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie haloperydolu w osoczu (napodstawie doświadczenia klinicznego lub mechanizmu interakcji z lekami), to:

• inhibitory CYP3A4 – alprazolam, fluwoksamina, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, sakwinawir, werapamil, worykonazol.

• inhibitory CYP2D6 – bupropion, chloropromazyna, duloksetyna, paroksetyna, prometazyna, sertralina, wenlafaksyna.

• inhibitory jednocześnie CYP3A4 i CYP2D6: fluoksetyna, rytonawir. • bez potwierdzonego mechanizmu – buspiron. Powyższa lista nie jest wyczerpująca.

Podwyższone stężenie haloperydolu w osoczu może prowadzić do zwiększenia ryzyka zdarzeńniepożądanych, włącznie z wydłużeniem odstępu QTc (patrz punkt 4.4). Wydłużenie odstępu QTcobserwowano podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami metabolicznymi - ketokonazolem(400 mg/dobę) i paroksetyną (20 mg/dobę).

Zaleca się, aby pacjentów, przyjmujących haloperydol jednocześnie z tego typu produktamileczniczymi, monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowychnasilonego lub wydłużonego działania farmakologicznego haloperydolu, a w razie potrzeby zaleca sięzmniejszenie dawki produktu Haloperidol WZF.

Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie haloperydolu w osoczu

Jednoczesne stosowanie haloperydolu z lekami silnie indukującymi CYP3A4 może stopniowozmniejszać stężenie haloperydolu w osoczu do tego stopnia, że jego skuteczność zostanie obniżona.Przykładowe substancje to:

• karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericumperforatum).

Powyższa lista nie jest wyczerpująca.

Po kilku dniach leczenia można zaobserwować indukcję enzymów. Najsilniejszą indukcję enzymówstwierdza się zwykle po około 2 tygodniach i może następnie utrzymywać się przez taki sam okres poprzerwaniu stosowania produktu leczniczego. Zaleca się, aby w trakcie skojarzonego leczeniaz induktorami CYP3A4, monitorować stan pacjentów, a w razie potrzeby zwiększyć dawkę produktuHaloperidol WZF. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, stężenie haloperydolu możestopniowo wzrastać i dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Haloperidol WZF.

Wiadomo, że walproinian sodu hamuje glukuronidację, ale nie wpływa na stężenie haloperydolu w osoczu.

Wpływ haloperydolu na inne produkty lecznicze

Haloperydol może nasilać depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jaką wywołuje alkohollub produkty lecznicze hamujące OUN, w tym leki nasenne, uspokajające lub silne lekiprzeciwbólowe. Donoszono również o nasilonym wpływie na OUN podczas jednoczesnegostosowania z metyldopą.

Haloperydol może działać przeciwstawnie do adrenaliny i innych produktówsympatykomimetycznych (np. substancji pobudzających, takich jak pochodne amfetaminy) orazodwracać działanie hipotensyjne produktów leczniczych blokujących receptory adrenergiczne, takichjak guanetydyna.

Haloperydol może zmniejszać działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy.

Haloperydol jest inhibitorem CYP2D6. Hamuje metabolizm trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. imipraminy, dezypraminy), zwiększając tym samym ich stężenie w osoczu.

Inne rodzaje interakcji

W rzadkich przypadkach, po jednoczesnym zastosowaniu litu i haloperydolu zgłaszano wystąpienienastępujących objawów: encefalopatia, zespół objawów pozapiramidowych, dyskinezy późne,złośliwy zespół neuroleptyczny, ostry zespół mózgowy oraz śpiączka. Większość z tych objawówmiała charakter przemijający. Dotychczas pozostaje niejasne, czy stanowią one osobną jednostkękliniczną.

Niemniej, zaleca się, aby u pacjentów otrzymujących jednocześnie lit i produkt Haloperidol WZF, natychmiast przerwać leczenie w razie wystąpienia tego typu objawów.

Odnotowano działanie antagonistyczne haloperydolu wobec leku przeciwzakrzepowego, fenindionu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Umiarkowana ilość danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży (ponad 400 zakończonych ciąż)nie wykazuje wad rozwojowych ani toksycznego wpływu haloperydolu na płód/noworodka. Istniejąjednak pojedyncze zgłoszenia przypadków uszkodzenia płodu po zastosowaniu haloperydolu, główniew skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływna reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, pożądane jest unikanie stosowania produktuHaloperidol WZF w okresie ciąży.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym haloperydolu) w trzecimtrymestrze ciąży są zagrożone wystąpieniem działań niepożądanych, w tym objawówpozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia, których nasilenie i czas trwania po urodzeniu możebyć różne. Zgłaszano przypadki pobudzenia, wzmożonego lub obniżonego napięcia mięśniowego,drżenia, senności, niewydolności oddechowej, a także zaburzeń dotyczących ssania. Dlatego zalecasię, aby uważnie monitorować stan noworodka.

Karmienie piersią

Haloperydol przenika do mleka ludzkiego. Niewielkie ilości haloperydolu wykryto w osoczui w moczu noworodków karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały haloperydol. Danedotyczące wpływu haloperydolu na dzieci karmione piersią nie są wystarczające. Należy podjąćdecyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie produktu Haloperidol WZF, biorącpod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Haloperydol zwiększa stężenie prolaktyny. Hiperprolaktynemia może hamować wydzielaniegonadoliberyny przez podwzgórze, czego skutkiem może być zmniejszone wydzielanie gonadotropinprzez przysadkę. Może to spowodować zahamowanie aktywności reprodukcyjnej, poprzezupośledzenie procesu steroidogenezy w gonadach, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (patrz punkt

4.4).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Haloperidol WZF wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Może wystąpić pewnego stopnia senność lub zaburzenia koncentracji, szczególnie pozastosowaniu dużych dawek oraz na początku leczenia. Alkohol może nasilać te objawy. Pacjentomnależy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w trakcie leczenia, dopóki nieupewnią się, jak reagują na leczenie..

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania haloperydolu oceniano u 284 pacjentów biorących udział w 3 badaniachz placebo w grupie kontrolnej oraz u 1295 pacjentów otrzymujących haloperydol w 16 badaniachklinicznych, z podwójnie ślepą próbą, z lekiem porównawczym w grupie kontrolnej.

W oparciu o połączone dane dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane w powyższych badaniach,najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia pozapiramidowe (34%),bezsenność (19%), pobudzenie (15%), hiperkinezja (13%), ból głowy (12%), zaburzenia psychotyczne(9%), depresja (8%), zwiększenie masy ciała (8%), drżenie (8%), wzmożone napięcie mięśniowe(7%), niedociśnienie ortostatyczne (7%), dystonia (6%) oraz nadmierna senność (5%).

Dodatkowo, bezpieczeństwo stosowania haloperydolu dekanonianu oceniano u 410 pacjentówuczestniczących w 3 badaniach porównawczych (jedno porównujące haloperydolu dekanonianz flufenazyną i dwa porównujące haloperydolu dekanonian z haloperydolem w postaci doustnej),w 9 badaniach otwartych i 1 badaniu oceniającym zależność odpowiedzi od dawki.

W tabeli 3. uwzględniono następujące działania niepożądane: • Zgłaszane w badaniach klinicznych haloperydolu.

• Zgłaszane w badaniach klinicznych haloperydolu dekanonianu i dotyczących substancji czynnej.• Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu haloperydolu oraz haloperydolu dekanonianu.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono w oparciu (lub oszacowano na podstawie)badań klinicznych lub badań epidemiologicznych haloperydolu, i zdefiniowana zostałaz zastosowaniem następującej konwencji:

Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10

Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000

Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, w kolejności odnajcięższych w obrębie danej kategorii częstości.

Tabela 3.: Działania niepożądane

Działanie niepożądane

Klasyfikacja

układów

i narządów

Częstość występowania

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Nieznana

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Leukopenia Pancytopenia

Agranulocytoza

Trombocytopenia

Neutropenia

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia

endokrynologi-

czne

Hiperprolakty-

nemia

Zespół

nieprawidłowego

wydzielania hormonu

antydiuretycznego

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Hipoglikemia

Zaburzenia

psychiczne

Pobudzenie

Bezsenność

Zaburzenia

psychotyczne

Depresja

Stan splątania

Utrata libido

Obniżone libido

Niepokój

Zaburzenia

układu

nerwowego

Objawy

zespołu

pozapirami-

dowego

Hiperkinezja

Ból głowy

Dyskinezy

późne

Akatyzja

Bradykinezja

Dyskinezy

Dystonia

Hipokinezja

Wzmożone

napięcie

mięśniowe

Zawroty

głowy

Senność

Drżenie

mięśni

Drgawki

Parkinsonizm

Sedacja

Mimowolne

skurcze mięśni

Złośliwy zespół

neuroleptyczny

Zaburzenia

funkcji

motorycznej

Oczopląs

Bezruch

Skokowa sztywność

mięśni Twarz

maskowata

Zaburzenia

oka

Napadowe

przymusowe

patrzenie

Zaburzenia

widzenia

Niewyraźne

widzenie

Zaburzenia

serca

Częstoskurcz Migotanie komór

Torsade de pointes

Częstoskurcz

komorowy

Skurcze dodatkowe

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie

tętnicze

Niedociśnienie

tętnicze

ortostatyczne

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Duszności Skurcz oskrzeli Obrzęk krtani

Skurcz krtani

Zaburzenia

żołądka i jelit

Wymioty

Nudności

Zaparcia

Suchość

w jamie ustnej

Nadmierne

wydzielanie

śliny

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Nieprawidło-

we wyniki

testów

czynnościowy

ch wątroby

Zapalenie

wątroby

Żółtaczka

Ostra niewydolność

wątroby

Cholestaza

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Wysypka

Nadwrażliwość

na światło

Pokrzywka

Świąd

Nadmierne

pocenie się

Obrzęk

naczynioruchowy

Złuszczające zapalenie

skóry

Leukocytoklastyczne

zapalenie naczyń

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki

łącznej

Kręcz szyi

Sztywność

mięśni

Skurcze mięśni

Zesztywnienie

mięśniowo-

szkieletowe

Szczękościsk

Drżenie pęczkowe

mięśni

Rabdomioliza

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zatrzymanie

moczu

Ciąża, połóg

i okres

okołoporodo-

Zespół objawów

odstawienia

u noworodka (patrz

punkt 4.6)

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

erekcji

Brak miesiączki

Mlekotok

Bóle

menstruacyjne

Ból piersi

Tkliwość piersi

Obfite

miesiączkowanie

Zaburzenia

miesiączkowania

Zaburzenia

seksualne

Priapizm

Ginekomastia

Zaburzenia Wysoka Nagły zgon

ogólne i stany

w miejscu

podania

gorączka

Obrzęk

Zaburzenia

chodu

Obrzęk twarzy

Hipotermia

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie

masy ciała

Zmniejszenie

masy ciała

Wydłużenie

odstępu QT

w EKG

W trakcie stosowania haloperydolu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT w EKG,komorowych zaburzeń rytmu (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), torsade de pointes oraznagłego zgonu.

Wpływ leków przeciwpsychotycznych jako klasy terapeutycznej

Odnotowano przypadki zatrzymania akcji serca w trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych.

W trakcie stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatoru tętnicy płucnej oraz zakrzepicy żył głębokich.Częstość występowania nie jest znana.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Przedawkowanie haloperydolu objawia się nasileniem znanego działania farmakologicznego orazdziałań niepożądanych. Najważniejsze objawy to ciężkie objawy pozapiramidowe, niedociśnienie orazsedacja. Objawami reakcji pozapiramidowej są wzmożone napięcie mięśni oraz uogólnione lubmiejscowe drżenie mięśni. Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie nadciśnienia niż niedociśnieniatętniczego.

W skrajnych przypadkach, pacjent może zapaść w stan śpiączki z depresją oddechowąi niedociśnieniem, które mogą być na tyle poważne, że mogą prowadzić do stanu podobnego dowstrząsu. Należy uwzględnić ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, związane prawdopodobniez wydłużeniem odstępu QTc.

Leczenie

Brak swoistego antidotum. Stosuje się leczenie podtrzymujące. Nie określono skutecznościzastosowania węgla aktywowanego. Nie zaleca się poddawania pacjenta dializie w ramach leczeniaprzedawkowania, ponieważ usuwa ona jedynie bardzo niewielką ilość haloperydolu (patrz punkt 5.2).

U pacjentów w stanie śpiączki należy zapewnić drożność dróg oddechowych za pomocą rurki ustno-gardłowej lub dotchawicznej rurki intubacyjnej. W razie depresji oddechowej może być koniecznezastosowanie mechanicznej wentylacji.

Zaleca się monitorowanie czynności serca za pomocą elektrokardiografu (EKG) oraz parametrówżyciowych, prowadzone do czasu normalizacji EKG. Zaleca się stosować odpowiednie środkiprzeciwarytmiczne w leczeniu ciężkich zaburzeń rytmu.

Niedociśnieniu tętniczemu oraz zapaści naczyniowo-sercowej można przeciwdziałać, podającdożylnie płyny, osocze lub koncentrat albuminowy oraz leki wazopresyjne, takie jak dopamina lubnoradrenalina. Adrenaliny nie wolno podawać, ponieważ w połączeniu z haloperydolem możewywołać gwałtowny spadek ciśnienia.

W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych, zaleca się pozajelitowe podanie produktu leczniczego stosowanego w parkinsonizmie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne. Leki przeciwpsychotyczne, pochodne butyrofenonu,

kod ATC: N05AD01

Mechanizm działania

Haloperydol to lek przeciwpsychotyczny należący do grupy pochodnych butyrofenonu. Haloperydoljest ośrodkowo działającym, silnym antagonistą receptora dopaminowego typu 2, który w zalecanychdawkach wykazuje niskie powinowactwo do receptorów adrenergicznych α1, oraz nie wykazujeaktywności przeciwhistaminowej ani przeciwcholinergicznej.

Działanie farmakodynamiczne

Haloperydol zmniejsza nasilenie omamów i urojeń, co stanowi bezpośrednią konsekwencjęblokowania sygnałów dopaminergicznych w mezolimbicznym szlaku dopaminergicznym. Efektośrodkowego blokowania dopaminy występuje w jądrach podstawnych (szlaku nigrostriatalnym).Haloperydol wywołuje skuteczną sedację psychomotoryczną, co wyjaśnia jego korzystne działaniew manii oraz zespołach przebiegających z pobudzeniem.

Oddziaływanie na jądra podstawne prawdopodobnie leży u podstawy niepożądanego wpływu namotorykę pozapiramidową (dystonia, akatyzja, parkinsonizm).

Działanie przeciwdopaminergiczne haloperydolu na laktotrofy w przedniej części przysadki wyjaśniahiperprolaktynemię wywołaną przez osłabienie dopamino-zależnego mechanizmu stałej inhibicjiwydzielania prolaktyny.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dostępność biologiczna haloperydolu po podaniu tabletki lub roztworu doustnego wynosi średnio60 do 70%. Maksymalne stężenie haloperydolu w osoczu osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2 do 6godzin po podaniu doustnym. Zaobserwowano dużą zmienność osobniczą w zakresie stężenia

haloperydolu w osoczu. Stężenie w stanie równowagi osiągane jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia.

Dystrybucja

U dorosłych średnio około 88 do 92% haloperydolu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie z białkamiosocza podlega dużej zmienności osobniczej. Haloperydol jest szybko dystrybuowany do różnychtkanek i narządów, na co wskazuje duża objętość dystrybucji (średnia wartość 8 do 21 l/kg po podaniudożylnym). Haloperydol z łatwością przenika barierę krew-mózg. Przenika również przez łożyskoi do mleka ludzkiego.

Metabolizm

Haloperydol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Do głównych szlaków metabolicznychhaloperydolu u człowieka należą glukuronidacja, redukcja grupy ketonowej, oksydacyjnaN-dealkilacja i tworzenie metabolitów pirydynowych. Wydaje się, że metabolity haloperydolu nieprzyczyniają się w istotny sposób do jego aktywności, jednak szlak redukcyjny odpowiada za około23% biotransformacji, i nie można wykluczyć wstecznej konwersji zredukowanych metabolitówhaloperydolu do haloperydolu. W metabolizmie haloperydolu uczestniczą enzymy CYP3A4i CYP2D6. Hamowanie lub indukcja CYP3A4 lub CYP2D6 może wpływać na metabolizmhaloperydolu. Hamowanie aktywności enzymów CYP2D6 może spowodować wzrost stężeniahaloperydolu.

Eliminacja

Okres półtrwania haloperydolu w fazie eliminacji, po podaniu doustnym, wynosi średnio 24 godziny(zakres od 15 do 37 godzin). Pozorny klirens haloperydolu po podaniu pozanaczyniowym waha się od0,9 do 1,5 l/h/kg, a u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 jego wartość jest niższa.Obniżona aktywność enzymów CYP2D6 może spowodować wzrost stężenia haloperydolu. Zmiennośćosobnicza (współczynnik zmiany, %) w zakresie klirensu haloperydolu oszacowano na 44%, napodstawie analizy populacyjnej parametrów farmakokinetycznych u pacjentów ze schizofrenią. Popodaniu dożylnym haloperydolu, 21% dawki zostało wydalone z kałem, a 33% w moczu. Mniej niż3% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.

Liniowość/nieliniowość

Zależność pomiędzy wielkości dawki a stężeniem haloperydolu w osoczu u dorosłych jest liniowa.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie haloperydolu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku było wyższe niż u młodszych osóbdorosłych, które otrzymały taką samą dawkę. Wyniki niewielkich badań klinicznych wskazują naniższy klirens i dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji haloperydolu u osób w podeszłym wieku.Wyniki mieszczą się w zakresie obserwowanej zmienności parametrów farmakokinetycznychhaloperydolu. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki (patrzpunkt 4.2)

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne haloperydolu.Około jednej trzeciej dawki haloperydolu wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów.Mniej niż 3% podanej dawki haloperydolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Wydajesię, że metabolity haloperydolu nie przyczyniają się w istotny sposób do jego aktywności, jednak niemożna wykluczyć wstecznej konwersji zredukowanego metabolitu haloperydolu do haloperydolu.Chociaż nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na eliminację haloperydoluw klinicznie istotnym zakresie, należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, a w szczególności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z powodu długiego

okresu półtrwania haloperydolu i jego zredukowanego metabolitu i możliwości kumulacji (patrz punkt 4.2).

Ze względu na dużą objętość dystrybucji haloperydolu oraz wiązanie w dużym stopniu z białkamiosocza, tylko bardzo niewielka ilość usuwana jest za pomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne haloperydolu.Ponieważ jednak haloperydol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynnościwątroby mogą znacząco wpływać na jego farmakokinetykę. Dlatego zaleca się dostosowaćdawkowanie i zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2i 4.4).

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane dotyczące stężenia w osoczu zebrano w trakcie badań klinicznych z udziałem dziecii młodzieży, do których włączono 78 pacjentów z różnymi zaburzeniami (schizofrenia, zaburzeniepsychotyczne, zespół Tourette’a, autyzm) otrzymujących doustnie haloperydol w dawkachnieprzekraczających 30 mg/dobę. W badaniach tych uczestniczyły głównie dzieci i młodzież w wiekuod 2 do 17 lat. Stężenie w osoczu zmierzone w różnych punktach czasowych oraz po różnym czasietrwania leczenia, było albo niewykrywalne, albo mieściło się w zakresie do 44,3 ng/ml. Podobnie jaku dorosłych zaobserwowano dużą zmienność osobniczą w zakresie stężenia haloperydolu w osoczu.Stwierdzono tendencję do występowania krótszego okresu półtrwania u dzieci niż u dorosłych.W 2 badaniach z udziałem dzieci otrzymujących haloperydol w ramach leczenia tików oraz zespołuGillesa de la Tourette'a, pozytywna odpowiedź na leczenie występowała przy stężeniu w osoczuw zakresie od 1 do 4 ng/ml.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stężenie terapeutyczne

Jak wynika z opublikowanych danych z wielu badań klinicznych, odpowiedź terapeutycznąu większości pacjentów z ostrą lub przewlekłą schizofrenią, uzyskiwano przy stężeniu w osoczuwynoszącym od 1 do 10 ng/ml. Część pacjentów może wymagać większych stężeń, jako wynik dużejzmienności osobniczej parametrów farmakokinetycznych haloperydolu.

U pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii, odpowiedź terapeutyczną można uzyskać już przystężeniu od 0,6 do 3,2 ng/ml, jak oszacowano na podstawie pomiarów wysycenia receptorów D2 orazzakładając, że wysycenie receptorów D2 rzędu 60 - 80% jest najbardziej właściwe do uzyskaniaodpowiedzi terapeutycznej i zahamowania objawów pozapiramidowych. Przeciętnie, stężenie w tymzakresie osiągane jest po zastosowaniu dawek dobowych wynoszących od 1 do 4 mg.

Ze względu na dużą zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych haloperydolu oraz mającna uwadze korelację pomiędzy stężeniem a uzyskanym efektem, zaleca się, aby dostosowaćindywidualną dawkę haloperydolu na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie, biorąc pod uwagędane, które wskazują na 5-dniowe opóźnienie do uzyskania połowy maksymalnej odpowiedzi naleczenie. W indywidualnych przypadkach można rozważyć zbadanie stężeń haloperydolu we krwi.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Ryzyko wydłużenia odstępu QTc wzrasta wraz z dawką haloperydolu oraz z jego stężeniem w osoczu.

Objawy zespołu pozapiramidowego

Objawy zespołu pozapiramidowego mogą wystąpić w zakresie dawek terapeutycznych, chociaż ichczęstość jest większa przy dawkowaniu, którego skutkiem jest stężenie wyższe niż terapeutyczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym orazgenotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podawanie haloperydoluu gryzoni powodowało obniżenie płodności, teratogenność w ograniczonym stopniu, jak równieżdziałanie embriotoksyczne.

W badaniach działania rakotwórczego haloperydolu, u samic myszy obserwowano zależny od dawkiwzrost częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej oraz nowotworów gruczołówsutkowych. Nowotwory te mogą być spowodowane długotrwałym blokowaniem receptorówdopaminowych D2 i hiperprolaktynemią. Znaczenie tych obserwacji dotyczących nowotworówu gryzoni, w kontekście ryzyka dla człowieka, nie jest znane.

W kilku badaniach in vitro obserwowano blokowanie przez haloperydol kanału potasowego hERGw sercu. W wielu badaniach in vivo, dożylne podanie haloperydolu w niektórych modelachzwierzęcych powodowało znaczne wydłużenie odstępu QTc przy dawkowaniu na poziomie0,3 mg/kg, i maksymalnym stężeniu w osoczu Cmax co najmniej 7 do 14 razy wyższym niż stężeniaterapeutyczne wynoszące od 1 do 10 ng/ml, które były skuteczne u większości pacjentów w badaniachklinicznych. Te dawki podawane dożylnie, powodujące wydłużenie odstępu QTc, nie powodowałyzaburzeń rytmu serca. W niektórych badaniach przeprowadzanych na zwierzętach, większe dawkipodawanego dożylnie haloperydolu wynoszące 1 mg/kg lub więcej, powodowały wydłużenie odstępuQTc i (lub) komorowe zaburzenia rytmu przy wartości Cmax co najmniej 38 do 137 razy większej niżstężenia w osoczu po zastosowaniu dawek terapeutycznych, które były skuteczne u większościpacjentów w badaniach klinicznych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna uwodnionaKroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25C. Chronić od światła.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki 1 mg:

40 tabletek w 2 blistrach po 20 szt.

Blister z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.