Hamujące działanie acyklowiru na namnażanie wymienionych wirusów jest wysoce wybiórcze. W komórkach niezakażonych endogenna kinaza tymidynowa (TK) nie wykorzystuje skutecznie acyklowiru, jako substratu, skutkiem czego toksyczne działanie leku na komórki ssaków jest niewielkie. Natomiast TK pochodzenia wirusowego, kodowana przez HSV i VZV, fosforyluje acyklowir do pochodnej monofosforanowej (analogu nukleozydu), która następnie ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, kolejno do dwufosforanu i trójfosforanu acyklowiru. Trójfosforan acyklowiru stanowi substrat dla wirusowej polimerazy DNA i jest przez nią wbudowywany w wirusowy DNA, co w rezultacie powoduje zakończenie syntezy łańcucha DNA wirusa i hamujejego replikację.
Długotrwałe podawanie acyklowiru lub powtarzane cykle leczenia w przypadku pacjentów ze znacznieupośledzoną odpornością mogą spowodować selekcję szczepów wirusa o zmniejszonej wrażliwości nalek. Większość wyizolowanych szczepów o zmniejszonej wrażliwości wykazuje względny niedobórTK, jednak opisano także szczepy ze zmienioną wirusową TK lub polimerazą DNA. W badaniach invitro również wykazano możliwość powstania szczepów HSV o zmniejszonej wrażliwości. Nie jestznana zależność pomiędzy określoną in vitro wrażliwością wirusa HSV na acyklowir a klinicznąreakcją na leczenie.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Acyklowir tylko częściowo wchłania się z przewodu pokarmowego. W stanie stacjonarnym średniestężenie maksymalne w osoczu (CSSmaks) po podawaniu leku w dawce 200 mg co 4 godziny wynosi3,1 μM/1 (0,7 μg/ml), a odpowiednie stężenie minimalne (CSSmin) wynosi 1,8 μM/1 (0,4 μg/ml). Popodawaniu leku w dawkach 400 mg i 800 mg co 4 godziny CSSmaks wynosi odpowiednio
5,3 μM/1 (1,2 μg/ml) i 8 μM/1 (1,8 μg/ml) a CSSmin 2,7 μM/l (0,6 μg/ml) i 4 μM/1 (0,9 μg/ml).
U dorosłych po dożylnym podaniu acyklowiru okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 2,9 godziny.Większość leku jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy acyklowiru jestznacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na udział wydzielania kanalikowego obokprzesączania kłębuszkowego w wydalaniu leku przez nerki. Najistotniejszym metabolitem acyklowirujest 9-karboksymetoksymetyloguanina, wydalana z moczem w ilości odpowiadającej ok. 10-15%podanej dawki.
Podanie 1 g probenecydu na 60 minut przed zastosowaniem acyklowiru wydłuża okres półtrwaniaacyklowiru o 18%, a powierzchnię pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu zwiększa o 40%.
U dorosłych średnie stężenia maksymalne (CSSmaks) po jednogodzinnym wlewie dożylnym acyklowiru w dawkach 2,5 mg/kg mc., 5 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. wynosiły odpowiednio 22,7 µM (5,1 µg/ml), 43,6 µM (9,8 µg/ml) i 92 µM (20,7 µg/ml). Stężenia CSSmin po 7 godzinach wynosiły odpowiednio 2,2 µM (0,5 µg/ml), 3,1 µM (0,7 µg/ml) i 10,2 µM (2,3 µg/ml). Gdy dzieciom powyżej jednego roku życia zamiast dawki 5 mg/kg mc. podano 250 mg/m2 powierzchni ciała, a zamiast dawki 10 mg/kg mc., dawkę 500 mg/m2 powierzchni ciała, obserwowano podobne jak u dorosłych stężenia CSSmaksi CSSmin U noworodków i niemowląt do 3. miesiąca życia, leczonych acyklowirem w dawkach 10 mg/kg mc., podawanych co 8 godzin w jednogodzinnym wlewie dożylnym, CSSmaks wynosiło 61,2 µM (13,8 µg/ml), a CSSmin - 10,1 µM (2,3 µg/ml). W oddzielnej grupie noworodków i niemowląt do 3 miesiąca życia leczonych acyklowirem w dawkach 15 mg/kg mc., podawanych co 8 godzin, występowało zbliżone zwiększenie stężeń, proporcjonalne do dawki, z Cmaks wynoszącym 83,5 µM (18,8 µg/ml), a Cmin - 14,1 µM (3,2 µg/ml).
Okres półtrwania leku w osoczu wyniósł wówczas 3,8 godziny.
U pacjentów w podeszłym wieku całkowity klirens ustrojowy acyklowiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny, choć zmiany okresu półtrwania leku w osoczu są niewielkie.
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek średni okres półtrwania acyklowiru wynosi19,5 godziny. Średni okres półtrwania acyklowiru podczas hemodializy wynosi 5,7 godzin. Stężenieleku w osoczu podczas dializy zmniejsza się o około 60%.
6