CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
HYZAAR, 50 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 50 mg losartanu potasowego oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu (HCTZ).
Każda tabletka zawiera 63,13 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Żółte, owalne tabletki powlekane oznaczone 717 po jednej stronie i gładkie lub z rowkiem dzielącym po drugiej.
Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Hyzaar wskazany jest w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczegou pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas leczenia tylko losartanem lub tylko hydrochlorotiazydem.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Nadciśnienie tętnicze
Losartanu z hydrochlorotiazydem nie należy stosować jako leczenia początkowego, lecz u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas leczenia tylko losartanempotasowym lub tylko hydrochlorotiazydem.
Zalecane jest stopniowe zwiększanie dawki pojedynczych składników (losartanu i hydrochlorotiazydu).
W odpowiednich klinicznie przypadkach można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na ustalone leczenie skojarzone u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane.
Zwykle dawką podtrzymującą produktu leczniczego Hyzaar jest jedna tabletka produktu leczniczegoHyzaar 50 mg + 12,5 mg (50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu) raz na dobę. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiło odpowiednie działanie produktu leczniczego Hyzaar 50 mg + 12,5 mg, dawkę można zwiększyć do dwóch tabletek produktu leczniczego Hyzaar 50 mg + 12,5 mg (100 mg losartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu) raz na dobę. Dawką maksymalną jest
100 mg losartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu raz na dobę. Na ogół działanie przeciwnadciśnienioweuzyskuje się w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia.
1
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych
Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (tj. klirensem kreatyniny 30-50 ml/min) nie jest konieczne. Tabletki zawierające losartan i hydrochlorotiazyd nie są zalecane do stosowania u pacjentów hemodializowanych. Produktu leczniczego Hyzaar nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirenskreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3).
Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej
Przed zastosowaniem tabletek zawierających losartan/HCTZ należy skorygować zmniejszoną objętość krwi krążącej i (lub) zmniejszone stężenie sodu.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Losartan/HCTZ jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym
Dostosowanie dawkowania u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.
Dzieci i młodzież
Stosowanie u dzieci i młodzieży (< 18 lat)
Brak doświadczeń u dzieci i młodzieży. Dlatego losartanu/hydrochlorotiazydu nie należy stosowaću dzieci i młodzieży.
Sposób podawania
Hyzaar można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3,
4.4, 4.5 i 5.1).
Tabletki leku Hyzaar należy połykać w całości popijając szklanką wody.Hyzaar można przyjmować niezależnie od posiłków.
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na losartan, substancje będące pochodnymi sulfonamidu
(jak hydrochlorotiazyd) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1;
• Oporny na leczenie niedobór potasu we krwi lub nadmiar wapnia we krwi; • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby; zastój żółci oraz zaburzenia zatykające drogi żółciowe; • Oporny na leczenie niedobór sodu we krwi;
• Objawowe nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi/dna;• 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min);• Bezmocz;
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Hyzaar z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Losartan
Obrzęk naczynioruchowy
Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka)powinni być pod ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).
2
Niedociśnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej
Objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki może wystąpić u pacjentówze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów. Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem tabletek produktu leczniczego Hyzaar (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia równowagi elektrolitowej
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, często występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. Dlatego też stężenie potasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściśle kontrolować; szczególnie ściśle obserwować należy pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny od 30 do 50 ml/min.
Jednoczesne stosowanie losartanu/hydrochlorotiazydu i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby
W oparciu o dane farmakokinetyczne, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Hyzaar u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak jest doświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby. Dlatego też, produkt leczniczy Hyzaar jest przeciwwskazany u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzenia czynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u którychczynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).
Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika w krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej nerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępować po odstawieniu leku. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniemtętnicy doprowadzającej krew do jedynej nerki.
Przeszczep nerki
Brak jest doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepie nerki.
Pierwotny hiperaldosteronizm
Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem przeważnie nie będą reagować na lekiprzeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tabletek produktu leczniczego Hyzaar.
Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyniowo-mózgowe
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.
Niewydolność serca
U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje - tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna - ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.
3
Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub kardiomiopatiąprzerostową ze zwężeniem drogi odpływu.
Różnice etniczne
Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniści angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania stanów małego stężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Ciąża
Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas ciąży.U pacjentek planujących ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczenia
przeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że dalsze leczenie antagonistą receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży, należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)(ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Hydrochlorotiazyd
Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych, u niektórych pacjentów może wystąpić objawowe niedociśnienie. Pacjentów należy obserwować w celu kontroli czy nie wystąpiły kliniczne objawy zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, np. zmniejszenie objętości krwi krążącej, niedobór sodu we krwi, zasadowica z małym stężeniem chlorków we krwi, niedobór magnezu we krwi lub niedobór potasu we krwi, które mogą wystąpić przy współistniejącej biegunce lub wymiotach. U tych pacjentów należy przeprowadzać okresową kontrolę stężenia elektrolitów w surowicy krwi z zachowaniem odpowiednich przerw. U pacjentów z obrzękiem, w przypadku upalnej pogody może wystąpić niedobór sodu we krwi związany z rozcieńczeniem płynów.
Wpływ na metabolizm i układ wydzielania wewnętrznego
Leczenie lekami z grupy tiazydów może powodować pogorszenie tolerancji glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych w tym insuliny (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia lekami z grupy tiazydów może ujawnić się cukrzyca utajona.
Leki z grupy tiazydów mogą powodować zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz mogą wywoływać występujące z przerwami, niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być dowodem występowania bezobjawowej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzaniem badań czynności przytarczyc, należy zaprzestać stosowania leków z grupytiazydów.
4
Zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów może być związane ze stosowaniem lekówmoczopędnych z grupy tiazydów.
U niektórych pacjentów leczenie lekami z grupy tiazydów może spowodować hiperurycemię i (lub) napady dny moczanowej. Ponieważ losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowegowe krwi, zastosowany w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem zmniejsza wywołaną nim hiperurykemię.
Zaburzenia czynności wątroby
Leki z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą powodować wewnątrzwątrobowy zastój żółci oraz z uwagi na możliwość spowodowania śpiączki wątrobowej na skutek niewielkich zmian równowagi wodno-elektrolitowej.
Hyzaar jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.3 i 5.2).
Inne
U pacjentów przyjmujących leki z grupy tiazydów mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, niezależnie od tego czy w przeszłości występowała u nich alergia lub astma oskrzelowa. U osób stosujących leki z grupy tiazydów zgłaszano przypadki zaostrzenia lub wystąpienia tocznia rumieniowatego układowego.
Substancja pomocnicza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Losartan
Stwierdzono, że ryfampicyna i flukonazol powodują zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu
we krwi. Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ocenione.
Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, jednoczesne przyjmowanie leków oszczędzających potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amilorydu), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.
Podobnie jak w przypadku innych leków, które wpływają na wydalanie sodu, może wystąpić zmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy ściśle kontrolować stężenia litu w surowicy krwi, jeślisole litu mają być stosowane jednocześnie z antagonistami receptora angiotensyny II.
Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych) oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, może wystąpićosłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie połączenie należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w dalszym czasie.
U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jednoczesne stosowanie
5
antagonistów receptora angiotensyny II może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek.Działania te są na ogół odwracalne.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Inne substancje powodujące niedociśnienie takie jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna: jednoczesne stosowanie z tymi lekami, które jako głównedziałanie lub jako działanie niepożądane powodują zmniejszenie ciśnienia krwi, może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.
Hydrochlorotiazyd
Wymienione poniżej leki mogą oddziaływać z podanymi jednocześnie lekami moczopędnymi z grupy tiazydów:
Alkohol, barbiturany, leki narkotyczne lub przeciwdepresyjne Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.
Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)
Leczenie lekami z grupy tiazydów może wpływać na tolerancję glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie z uwagi na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej powodowanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe
Nasilenie działania.
Kolestyramina i żywice kolestypolowe
Obecność żywic anionowymiennych utrudnia wchłanianie hydrochlorotiazydu. Pojedyncze dawkikolestyraminy lub żywic kolestypolowych wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie w przewodzie pokarmowym odpowiednio do 85 i 43 procent.
Kortykosteroidy, ACTH
Nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie niedobór potasu we krwi.
Aminy zwiększające ciśnienie krwi (np. adrenalina) Możliwa zmniejszona reakcja na aminy zwiększające ciśnienie lecz nie wystarczająca do wykluczenia ich stosowania.
Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna)Możliwe zwiększenie reakcji na leki zwiotczające mięśnie.
Lit
Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działańtoksycznych litu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawkowanie probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne stosowanie z lekami z grupy tiazydów może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
6
Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)
Zwiększenie dostępności biologicznej leków moczopędnych z grupy tiazydów poprzez zmniejszenie motoryki żołądkowo-jelitowej oraz częstości opróżniania żołądka.
Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotrekast)
Leki z grupy tiazydów mogą zmniejszać wydalanie przez nerki leków cytotoksycznych oraz nasilaćich działanie hamujące czynność szpiku.
Salicylany
W przypadku dużych dawek salicylanów, hydrochlorotiazyd może zwiększać toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.
Metylodopa
Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej przy jednoczesnym
stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.
Cyklosporyna
Jednoczesne leczenie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadmiernego stężeniakwasu moczowego we krwi oraz dolegliwości typu dny.
Glikozydy naparstnicy
Powodowany przez leki z grupy tiazydów niedobór potasu we krwi lub niedobór magnezu we krwi może ułatwiać wystąpienie niemiarowości serca powodowanej przez glikozydy naparstnicy.
Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy krwi
Zalecane jest okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKG w przypadku stosowania losartanu/hydrochlorotiazydu z produktami leczniczymi, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) oraz z następującymi, powodującymi wielokształtny częstoskurcz komorowy (częstoskurcz komorowy) produktami leczniczymi (w tym niektórymi lekami przeciwarytmicznymi),przy występującym niedoborze potasu we krwi będącym czynnikiem predysponującym do wystąpienia wielokształtnego częstoskurczu komorowego (częstoskurczu komorowego):
• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid). • leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid).• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol).
• inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna,
pentamidyna, terfenadyna, winkamina IV).
Sole wapnia
Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwiz powodu zmniejszonego wydalania. W przypadku konieczności stosowania suplementów wapnia,należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednio dostosować dawkowanie wapnia.
Interakcje w zakresie badań laboratoryjnych
Leki z grupy tiazydów mogą wpływać na wyniki badań czynności przytarczyc, ze względu na ich
wpływ na metabolizm wapnia (patrz punkt 4.4).
Karbamazepina
Ryzyko objawowego niedoboru sodu we krwi. Konieczna jest kliniczna i biologiczna kontrola.
7
Środki kontrastujące zawierające jod
W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku dużych dawek produktów zawierających jod.
Przed podaniem należy ponownie nawodnić pacjentów.
Amfoterycyna B (pozajelitowo), kortykosteroidy, ACTH, pobudzające leki przeczyszczające lub glicyryzyna (obecna w lukrecji).
Hydrochlorotiazyd może zwiększyć zaburzenia elektrolitów, zwłaszcza niedobór potasu we krwi.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs):
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczas
2. i 3. trymestru ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wpływu teratogennego po zastosowaniu inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba że dalsze leczenie antagonistą receptora angiotensyny II uważane jest zaniezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.
Narażenie na leczenie antagonistą receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje u człowieka wystąpienie toksyczności dla płodu (zmniejszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).
W przypadku wystąpienia narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży, zalecana jest ultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.
Noworodki, których matki stosowały antagonistów receptora angiotensyny II należy ściśleobserwować w celu sprawdzenia czy nie wystąpiło niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Hydrochlorotiazyd:
Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.
Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu, stosowanie tego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takiejak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz trombocytopenia.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bezkorzystnego wpływu na przebieg choroby.
Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie innego leczenia.
8
Karmienie piersią
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs):
Ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Hyzaar podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Hyzaar podczas karmieniapiersią. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.
Hydrochlorotiazyd:
Hydrochlorotiazyd jest wydzielany w niewielkich ilościach do pokarmu kobiecego. Tiazydy w dużych dawkach powodują zwiększoną diurezę, przez co mogą hamować wydzielanie mleka. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Hyzaar podczas karmienia piersią. Jeżeli produkt leczniczy Hyzaarjest stosowany podczas karmienia piersią, należy stosować najmniejszą możliwą dawkę.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących oddziaływania na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należypamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano odpowiednio według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującym schematem:
bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W badaniach klinicznych dotyczących skojarzonego leczenia losartanem potasowym i hydrochlorotiazydem nie stwierdzono występowania specyficznych działań niepożądanych. Występowały jedynie takie działania niepożądane, jakie opisywano wcześniej w odniesieniu dolosartanu potasowego i (lub) do hydrochlorotiazydu.
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego zawroty głowy były jedynym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leku, występującym z częstością większą niż w grupie placebo u co najmniej 1% pacjentów leczonychlosartanem potasowym i hydrochlorotiazydem.
Poza tymi działaniami, po wprowadzeniu produktu leczniczego od obrotu zgłaszano dalsze, następujące działania niepożądane:
Klasyfikacja układowo - Działania niepożądane Częstość występowania narządowa
Zaburzenia wątroby i dróg Zapalenie wątroby Rzadkożółciowych
Badania diagnostyczne Hiperkaliemia, zwiększenie aktywności AlAT Rzadko
Działania niepożądane obserwowane dla jednego z poszczególnych składników i mogące byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi dla losartanu potasu/hydrochlorotiazydu są następujące:
Losartan
W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane związane ze stosowaniem losartanu:
9
Klasyfikacja układowo -
narządowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Działania niepożądane Częstość występowania
Niedokrwistość, plamica Schönleina-Henocha, Niezbyt często
wybroczyny, hemoliza
Małopłytkowość Nieznana
Zaburzenia serca Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, ból Niezbyt często
zamostkowy, dławica piersiowa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, udar naczyniowy mózgu, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa, migotanie
komór)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum Niezbyt często
uszny
Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, pieczenie/kłucie w oku, Niezbyt często zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości
widzenia
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, nudności, biegunka, niestrawność Często Zaparcie, ból zębów, suchość błony śluzowej Niezbyt często jamy ustnej, wzdęcie, zapalenie żołądka,
wymioty, brak możliwości wydalenia kału
Zapalenie trzustki NieznanaZaburzenia ogólne i stany w miejscu Osłabienie, zmęczenie, ból w klatce piersiowej Częstopodania Obrzęk twarzy, obrzęk, gorączka Niezbyt często Objawy grypopodobne, złe samopoczucie Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg Zaburzenia czynności wątroby Nieznanażółciowych
Zaburzenia układu Nadwrażliwość: reakcje anafilaktyczne; obrzęk Rzadkoimmunologicznego naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych
i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy zgłaszano w przeszłości w
związku z podaniem innych leków, np. inhibitorów ACE.
Zaburzenia metabolizmu Jadłowstręt, dna Niezbyt częstoi odżywiania
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Kurcz mięśni, ból pleców, ból kończyn dolnych, Częstoi tkanki łącznej ból mięśni
Ból kończyn górnych, obrzęk stawów, ból kolan, Niezbyt częstobóle mięśniowo-szkieletowe, ból barku, sztywność, ból stawów, zapalenie stawów, ból
biodra, fibromialgia, osłabienie mięśni
Rabdomioliza NieznanaZaburzenia układu nerwowego Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia Często ośrodkowego
Nerwowość, parestezja, neuropatia obwodowa, Niezbyt częstodrżenie, migrena, omdlenie
Zaburzenia smaku NieznanaZaburzenia psychiczne Bezsenność Często Niepokój, zaburzenia lękowe, zaburzenia Niezbyt często paniczne, dezorientacja, depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenie czynności nerek, niewydolność nerek Często Oddawanie moczu w nocy, częste oddawanie Niezbyt często moczu, zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego i Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia Niezbyt często piersi erekcji/impotencja
Zaburzenia układu oddechowego, Kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych, Częstoklatki piersiowej i śródpiersia przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zaburzenia zatok
Dyskomfort w gardle, zapalenie gardła, zapalenie Niezbyt częstokrtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, nieżyt błony śluzowej nosa, przekrwienie
dróg oddechowych
10
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, Niezbyt często uderzenia gorąca z zaczerwienieniem,
nadwrażliwość na światło, świąd, wysypka,
pokrzywka, poty
Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń krwionośnych Niezbyt często
Niedociśnienie ortostatyczne zależne od dawki Nieznana
Badania diagnostyczne
Hiperkaliemia, nieznaczne zmniejszenie wartości Często
hematokrytu i stężenia hemoglobiny,
hipoglikemia
Nieznacznie zwiększone stężenie mocznika Niezbyt często
i kreatyniny w surowicy krwi
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Bardzo rzadko
i stężenia bilirubiny.
Hiponatremia Nieznana
Hydrochlorotiazyd
Klasyfikacja układowo - narządowa Działania niepożądane Częstość występowaniaZaburzenia krwi i układu chłonnego Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, Niezbyt często niedokrwistość hemolityczna, leukopenia,
plamica, małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne RzadkoZaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt, hiperglikemia, hiperurykemia, Niezbyt często hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często
Zaburzenia oka Przemijające niewyraźne widzenie, widzenie na Niezbyt często żółto
Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń krwionośnych powodujące Niezbyt często martwicę (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń
skóry)
Zaburzenia układu oddechowego, Zaburzenia oddychania, w tym zapalenie płuc i Niezbyt częstoklatki piersiowej i śródpiersia obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie ślinianki, skurcze, podrażnienie Niezbyt często żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka (cholestaza wewnątrzwątrobowa), Niezbyt często
zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość na światło, pokrzywka, toksyczna Niezbyt często
martwica naskórka
Skórna postać tocznia rumieniowatego Nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Kurcze mięśni Niezbyt częstoi tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Cukromocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, Niezbyt często zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Gorączka, zawroty głowy pochodzenia
ośrodkowego
Niezbyt często
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
11
4.9 Przedawkowanie
Brak specyficznych danych dotyczących leczenia przedawkowania produktu leczniczego Hyzaar. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące. Należy odstawić produkt leczniczy Hyzaar i ściśle obserwować pacjenta. Sugerowane środki zaradcze obejmują wywołanie wymiotów jeśliprzedawkowanie nastąpiło niedawno oraz poprawę odwodnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej, leczenie śpiączki wątrobowej i niedociśnienia przy pomocy ustalonych metod postępowania.
Losartan
Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymiobjawami przedawkowania są obniżenie ciśnienia krwi i tachykardia; z powodu pobudzenia układu przywspółczulnego (nerwu błędnego) wystąpić bradykardia. W razie wystąpienia objawowego niedociśnienia należy zastosować leczenie podtrzymujące.
Losartanu ani jego czynnych metabolitów nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.
Hydrochlorotiazyd
Najczęściej występują objawy spowodowane utratą elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) oraz odwodnieniem spowodowanym nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeślijednocześnie podawane są preparaty naparstnicy, hipokaliemia może powodować niemiarowość serca.
Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd można usunąć z organizmu za pomocą
hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II
i diuretyki, kod ATC: C09DA01
Losartan-hydrochlorotiazyd
Wykazano, że substancje czynne produktu leczniczego Hyzaar działają addycyjnie i zmniejszają ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z tych substancji osobno. Uważa się, że takie działanie jest wynikiem uzupełniającego się działania obu substancji. Ponadto w wyniku działaniamoczopędnego, hydrochlorotiazyd zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy i zwiększa stężenie angiotensyny II. Podanie losartanu hamuje fizjologiczne działania angiotensyny II, a poprzez hamowanie wydzielania aldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego.
Wykazano, że losartan ma łagodne i przemijające działanie zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem. Stwierdzono, że hydrochlorotiazyd powoduje umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy; leczenie skojarzone losartanu i hydrochlorotiazydu zmniejszahiperurykemię spowodowaną przez lek moczopędny.
Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki produktu leczniczego Hyzaar trwa 24 godziny. W badaniach klinicznych trwających przez co najmniej rok działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymywało się podczas ciągłego stosowania. Pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi, podawanie produktu leczniczego Hyzaar nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średniodo 13,2 mmHg.
12
Hyzaar skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i osób innych rasoraz u pacjentów młodszych (< 65 lat) i starszych (≥ 65 lat) oraz jest skuteczny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia.
Losartan
Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1). Angiotensyna II, lek o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologiinadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wiele istotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.
Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.
Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które są istotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.
Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIi wydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenie aktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu 3 dni do wartości początkowych.
Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niżlosartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.
W badaniu zaplanowanym w celu określenia częstości występowania kaszlu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu zgłaszanego przez pacjentów leczonych losartanem lub hydrochlorotiazydem była podobna i była znacząco mniejsza niż w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE. Ponadto w ogólnej analizie 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznego zgłaszania kaszlu w grupie pacjentów leczonych losartanem była podobna (3,1%) jak w grupie pacjentów leczonych placebo (2,6%) lub w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd (4,1%), podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE wynosiła 8,8%.
U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanu potasu powodowało istotne zmniejszenie białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin i albumin w moczu. Losartan utrzymuje wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną.Na ogół u większości pacjentów losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle < 0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.
Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i stężenie noradrenaliny
w osoczu krwi.
U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca losartan podawany w jednorazowej dawce dobowej 25 mg lub 50 mg powodował korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące się odpowiednio: zwiększeniem wskaźnika sercowego, zmniejszeniem ciśnienia
13
zaklinowania tętnicy płucnej, zmniejszeniem oporu naczyniowego, średniego ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcji serca oraz zmniejszeniem stężeń aldosteronu i noradrenaliny we krwi.U pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia zależy od dawki leku.
Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego
W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczego mierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy był zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70 do 80% zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.
Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanie losartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.
Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wiekuponiżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.
Badanie LIFE
Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (< 140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II czy beta-adrenolityków.
Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.
Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszałoryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
14
Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE
oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy tiazydów. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego leków moczopędnych z grupy tiazydów nie jest całkowicie znany. Tiazydy wpływają na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach. Wrazz wydalaniem sodu może następować pewna utrata potasu i wodorowęglanów. Moczopędne działanie hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność osoczowej reniny oraz zwiększa wydzielanie aldosteronu co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia wydalania potasu i dwuwęglanów w moczu oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy krwi. W powiązaniu z układem renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II i dlatego jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II wpływa na odwrócenie utraty potasu związanejz moczopędnym działaniem leków z grupy tiazydów.
Po podaniu doustnym działanie moczopędne leku rozpoczyna się do 2 godzin; działanie maksymalne występuje po około 4 godzinach i trwa od 6 do 12 godzin, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujesię do 24 godzin.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Losartan
Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia, z utworzeniem czynnego metabolitu, kwasu karboksylowego i innych nieczynnych metabolitów. Dostępność biologiczna losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po3 do 4 godzin. Nie występowały istotne klinicznie działania w zakresie profilu stężenia losartanu w osoczu, gdy podawany był ze standardowym posiłkiem.
15
Dystrybucja
Losartan
Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥ 99% związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania na szczurachwykazały, że losartan słabo przenika przez barierę krew-mózg lub wcale nie przenika.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, ale nie przenika przez barierę krew-mózg i jest wydzielany z mlekiem.
Metabolizm
Losartan
Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C, aktywność promieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.
Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieczynne, w tym dwa główne, powstającew wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden o mniejszym znaczeniu, glukuronian N-2-tetrazolowy.
Eliminacja
Losartan
Klirensy z osocza losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/mini 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci czynnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa do dawki doustnej 200 mg.
Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacjiw osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.
W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, 58% w kale.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, lecz szybko wydalany przez nerki. Obserwując stężenie leku w osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwania wynosi od 5,6 do 14,8 godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.
Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów
Losartan-hydrochlorotiazyd
Stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnił się w sposób istotny od odpowiednich parametrówu młodszych osób z nadciśnieniem.
16
Losartan
Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z mało lub średnio nasiloną poalkoholową marskością wątroby, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż u młodych ochotników płci męskiej.
W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano różnicy pomiędzy wartościami AUC dla losartanu w grupie zdrowych osób płci męskiej z Japonii i w grupie spoza Japonii. Wydaje się natomiast, że taka różnica istnieje w przypadku wartości AUC dla metabolitu w postaci kwasu karboksylowego (E-3174) z wartością u mieszkańców Japonii około 1,5 razy większą od wartości u osób spoza Japonii.Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane.
Losartanu ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności oraz rakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Potencjał toksyczności połączenia losartan/hydrochlorotiazyd oceniano w badaniach toksyczności przewlekłej przez okres do sześciumiesięcy u szczurów i psów po podaniu doustnym a zmiany obserwowane w tych badaniach dotyczących tego połączenia były głównie wywoływane przez losartan. Podawanie połączenia losartan/hydrochlorotiazyd powodowało zmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia).
Nie było dowodów teratogennego działania u szczurów lub królików leczonych połączeniem losartan/hydrochlorotiazyd. Toksyczność płodowa u szczurów wykazana przez nieznacznezwiększenie nadliczbowych żeber w pokoleniu F1 obserwowana była gdy samice leczone były przed zajściem w ciążę. Tak jak obserwowano w badaniach dotyczących stosowania tylko losartanu działania niepożądane dotyczące płodu i nowonarodzonych osobników w tym toksyczność nerkowa oraz śmierć płodowa wystąpiły, gdy ciężarna samica szczura leczona była połączeniem losartan/hydrochlorotiazyd w późnym okresie ciąży i (lub) laktacji.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
celuloza mikrokrystaliczna (E 460),laktoza jednowodna,
skrobia żelowana, kukurydziana,magnezu stearynian (E 572),hydroksypropyloceluloza (E 463),hypromeloza (E 464), tytanu dwutlenek (E 171),
lak aluminiowy żółcieni chinolinowej (E 104), wosk carnauba (E 903).
Hyzaar zawiera 4,24 mg (0,108 mEq) potasu.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
17
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Blistry
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Butelka HDPE
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą, w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/PE/PVDC z aluminiową folią pokrywającą, w pudełkach zawierających po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, lub 280 tabletek oraz w opakowaniach jednostkowych po 28, 56 i 98 tabletek do stosowania wewnątrzszpitalnego. Butelki HDPE po 100 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
MSD Polska Sp. z o.o.ul. Chłodna 51
00-867 Warszawa tel: 22 549 51 00
email: [email protected]
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
4336
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 sierpnia 1999 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 6 czerwca 2011 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
10.10.2017 r.
18