CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Kefrenex, 25 mg, tabletki powlekaneKefrenex, 100 mg, tabletki powlekaneKefrenex, 200 mg, tabletki powlekaneKefrenex, 300 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Jedna tabletka powlekana 100 mg zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Jedna tabletka powlekana 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).Jedna tabletka powlekana 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa (E 110).
Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 7 mg laktozy jednowodnej i 0,003 mg żółcienipomarańczowej (E 110).
Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 28 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 56 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana 300 mg zawiera 84 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Kefrenex, 25 mg: okrągłe, o średnicy 5,7 mm, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kolorzebrzoskwiniowym.
Kefrenex, 100 mg: okrągłe, o średnicy 9,1 mm, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kolorzeżółtym, z linią podziału po jednej stronie.
Kefrenex, 200 mg: okrągłe, o średnicy 12,1 mm, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kolorzebiałym, z linią podziału po jednej stronie.
Kefrenex, 300 mg: podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kolorze białym, z liniąpodziału po jednej stronie.
Tabletki 100 mg, 200 mg, 300 mg można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Kefrenex jest wskazany w leczeniu: • Schizofrenii.
1
• Choroby afektywnej dwubiegunowej:
− w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu choroby
afektywnej dwubiegunowej
− w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej − w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z
chorobą afektywną dwubiegunową, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy się upewnić, że pacjent otrzymałdokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.
Dawkowanie
Dorośli
W leczeniu schizofrenii
Produkt leczniczy Kefrenex należy podawać dwa razy na dobę.Całkowita dawka dobowa przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.),200 mg (dzień 3.), 300 mg (dzień 4.).
Od dnia 4. dawka powinna być zwiększana do dawki skutecznej wynoszącej zazwyczaj od 300 mg do450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u pacjenta dawkę możnadostosować w zakresie od 150 mg do 750 mg na dobę.
W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w chorobie afektywnejdwubiegunowej
W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej produktleczniczy Kefrenex należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa przez pierwszecztery dni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień
4.). Następnie dawka może być zwiększana maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej800 mg w szóstym dniu leczenia.
Zależnie od reakcji klinicznej pacjenta i tolerancji dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od 200 mg do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna wynosi od 400 mg do 800 mg nadobę.
W leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowejProdukt leczniczy Kefrenex należy podawać raz na dobę, przed snem. Całkowita dawka dobowa przezpierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.), 300 mg(dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie wykazanododatkowych korzyści związanych ze zwiększeniem dawki dobowej do 600 mg w porównaniu z grupązażywającą 300 mg (patrz punkt 5.1). Niektórzy pacjenci mogą jednak odnieść korzyści z zażywaniadawki dobowej 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być zalecane przez lekarzadoświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że windywidualnych przypadkach można rozważyć zmniejszenie dawki dobowej do minimum 200 mg zewzględu na złą tolerancję leku.
W zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej
W zapobieganiu nawrotom epizodów manii, mieszanych lub epizodów depresji w przebiegu chorobyafektywnej dwubiegunowej, pacjenci, u których opanowano kwetiapiną objawy choroby afektywnejdwubiegunowej w ostrej fazie, powinni kontynuować przyjmowanie leku w tej samej dawce. Dawkęleku należy ustalić indywidualnie, w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę, podawane dwa razy nadobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Ważne jest stosowanienajmniejszej dawki wystarczającej do opanowania objawów choroby.
Pacjenci w podeszłym wieku
2
Podobnie jak inne produkty przeciwpsychotyczne, kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentówz tej grupy wiekowej, szczególnie w początkowym okresie podawania. Może być koniecznewolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i podawanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszychpacjentów, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Średni klirenskwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu dowartości u młodszych pacjentów.
Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodamidepresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
Dzieci i młodzież
Nie jest wskazane stosowanie produktu leczniczego Kefrenex u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat zpowodu braku danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dostępne obecnie dane zbadań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny przytoczono w punktach 4.4,
4.8, 5.1 i 5.2.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt Kefrenex należystosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególniew początkowym okresie podawania. U pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności wątroby należyrozpoczynać leczenie od dawki dobowej 25 mg. Dawkę można zwiększać codziennie o 25-50 mg dodawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta.
Sposób podawania
Produkt Kefrenex można podawać z pokarmem lub bez.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak: inhibitory proteazy HIV, lekiprzeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane(patrz także punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ponieważ produkt leczniczy Kefrenex ma kilka wskazań, dlatego profil bezpieczeństwa należyokreślić w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.
Dzieci i młodzież
Nie jest wskazane stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku danychdotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych z zastosowaniemkwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa, określonego u pacjentów dorosłych(patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej(zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosai omdlenie) lub mogły mieć dla nich inne następstwa (objawy pozapiramidowe i drażliwość) iwystąpiło działanie niepożądane, które nie było znane wcześniej z badań u osób dorosłych(zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmianyczynności gruczołu tarczowego.
Nie prowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego (powyżej 26 tygodni) stosowaniakwetiapiny, w tym wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży. Nie jest znany takżedługoterminowy wpływ na ich rozwój poznawczy i behawioralny.
3
Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży zeschizofrenią, manią i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wykazały, żestosowanie kwetiapiny było związane z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych (EPS)w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.8).
Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiemmyśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z próbami samobójczymi).Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie wystąpićprzez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent powinien pozostawaćpod ścisłą kontrolą lekarską do czasu uzyskania poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje,że ryzyko samobójstw może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta.
Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych po nagłymprzerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczonąchorobą.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, mogą być również związane zezwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogąwspółistnieć z epizodami ciężkiej depresji. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innychzaburzeń psychicznych, należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodamiciężkiej depresji.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający znacznego stopniaskłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, należą do grupy zwiększonego ryzykawystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych, dlatego należy ich poddać ścisłej obserwacjiw trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad produktamiprzeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazałazwiększone, w porównaniu z placebo, ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia,o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresjąw przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeńzwiązanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów poniżej 25 lat, którzy bylileczeni kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (3% vs. 0% odpowiednio).
Ryzyko zmian metabolicznych
Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz hiperglikemia) i stężenia lipidów, które obserwowano w badaniachklinicznych, parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić w momencie rozpoczęcia leczenia oraznależy regularnie kontrolować zmiany tych parametrów w czasie trwania leczenia. W przypadkupogorszenia tych parametrów należy zastosować odpowiednie do stanu pacjenta postępowaniekliniczne (patrz również punkt 4.8).
Objawy pozapiramidowe
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, stosowanie kwetiapiny u dorosłych pacjentów byłozwiązane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal SyndromeEPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu depresji w przebiegu chorobyafektywnej dwubiegunowej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
4
Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z brakiemmożliwości siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilkutygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może byćszkodliwe.
Dyskinezy późne
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyćzmniejszenie dawki produktu lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą siępogłębić lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Senność i zawroty głowy
Leczenie kwetiapiną było związane z występowaniem senności i innych objawów, takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji w chorobieafektywnej dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dnileczenia i miały nasilenie przede wszystkim łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u którychwystępuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przez pierwsze 2 tygodnieod wystąpienia senności lub do czasu poprawy; można też rozważyć przerwanie leczenia.
Niedociśnienie ortostatyczne
Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększaniadawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentóww podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, ażzapoznają się z potencjalnym wpływem produktu.
Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia,zaburzeniami krążenia mózgowego i wszelkimi innymi stanami mogącymi predysponować dohipotonii. W przypadku wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lubbardziej stopniowe jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układusercowo-naczyniowego.
Zespół bezdechu sennego
Zespół bezdechu sennego obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną. Kwetiapinę należyostrożnie stosować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki hamujące czynność ośrodkowegoukładu nerwowego, pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub narażonych na wystąpieniebezdechu sennego, takich jak pacjenci z nadwagą lub otyłością oraz pacjenci płci męskiej.
Napady drgawkowe
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości napadów drgawkowychu pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstościwystępowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jakw przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczeniapacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem produktamiprzeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmująhipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układuautonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należyprzerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.
Ciężka neutropenia i agranulocytoza
Niezbyt często w badaniach klinicznych obserwowano występowanie ciężkiej neutropenii (liczbaneutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy porozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak dowodów na zależność od dawki. Po wprowadzeniu do obrotuzgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała
5
liczba białych krwinek (ang. White Blood Cell WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wspowodowana przez leki w wywiadzie. Jednak zdarzało się również, że neutropenia występowała upacjentów nieobciążonych czynnikami ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczbaneutrofilów wynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych objawówinfekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).
Możliwość neutropenii należy brać pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie wprzypadku braku ewidentnego czynnika (czynników) predysponujących i należy wówczas zastosowaćodpowiednie postępowanie kliniczne.
Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawówprzedmiotowych i (lub) podmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie(np. wystąpienie gorączki, osłabienia, senności, bólu gardła) w dowolnym momencie podczas leczeniakwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę białych krwinek WBC orazbezwzględną liczbę neutrofili (ANC), zwłaszcza w przypadku braku czynników sprzyjającychopisanym zaburzeniom.
Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)
Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo doróżnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działańniepożądanych wynikających z działania przeciwcholinergicznego podczas stosowania kwetiapinyw zalecanych dawkach, stosowanie jednocześnie z innymi lekami mającymi działanieprzewciwcholinergiczne oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnieu pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinęnależy stosować ostrożnie u pacjentów ze zdiagnozowanym zatrzymaniem moczu lub zatrzymaniemmoczu w wywiadzie, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lubpodobnymi zaburzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątemprzesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).
Interakcje
Patrz również punkt 4.5.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątroboweleczenie kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające z leczeniakwetiapiną przeważają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymywątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeślijest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianemsodu).
Masa ciała
U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano przyrost masy ciała. Zmianę tę należymonitorować i odpowiednio leczyć, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania lekówprzeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Hiperglikemia
Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiempredysponującym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodnie z wytycznymi dotyczącymistosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny,w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowychi podmiotowych hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenciz cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie monitorowani podkątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie sprawdzać masę ciała.
6
Lipidy
W przeprowadzonych badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężeniatriglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia frakcji HDL(patrz punkt 4.8). W razie zmian stężenia lipidów, należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.
Wydłużenie odstępu QT
Dane z badań klinicznych oraz dotychczasowe doświadczenia ze stosowaniem kwetiapiny zgodniez Charakterystyką Produktu Leczniczego nie potwierdziły związku kwetiapiny z przetrwałymwydłużeniem odstępu QT. W badaniach porejestracyjnych otrzymywano pojedyncze zgłoszeniawydłużenia odstępu QT po zastosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8)oraz po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentówz chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.Należy zachować ostrożność również, kiedy kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekamiwydłużającymi odstęp QT lub z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłymwieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnościąserca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).
Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia
Zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia były zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz powprowadzeniu kwetiapiny do obrotu, jednak nie ustalono związku przyczynowego z jej stosowaniem.Leczenie kwetiapiną należy poddać ponownej ocenie w przypadku pacjentów z podejrzeniemkardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego.
Objawy odstawienia
Po nagłym zaprzestaniu podawania obserwowano następujące objawy odstawienia: bezsenność,nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Dlatego zaleca się stopnioweodstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennychKwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem niektórychatypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniem,obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układunaczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć ryzyka dlainnych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.
Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wiekuz objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej, ryzyko zgonu jest większe niż w grupieotrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kwetiapiny kontrolowanych placeboprzeprowadzonych w takiej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat)śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% i 3,2% w grupie otrzymującej placebo.Przyczyny śmierci pacjentów były różne, ale odpowiadały one przewidywaniom dla tej populacji.
Dysfagia
Po zastosowaniu kwetiapiny zgłaszano zaburzenia połykania (patrz punkt 4.8).
Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapaleniapłuc.
Zaparcia i niedrożność jelit
Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowanozaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Donoszono także o przypadkach zgonów pacjentów,którzy znajdowali się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych,którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków, zmniejszających perystaltykę jelit i (lub) nie zgłaszali
7
objawów zaparcia. Pacjenci z zaparciem i (lub) niedrożnością jelit wymagają uważnegomonitorowania i odpowiedniego leczenia.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). Pacjenci, u których stosuje się lekiprzeciwpsychotyczne często mają już nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,dlatego zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkiemożliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz zastosować środki zapobiegawcze.
Zapalenie trzustki
Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszanoprzypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów,występowały czynniki ryzyka, mające stwierdzony związek z zapaleniem trzustki, takie jak:zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe i nadużywanie alkoholu,choć nie wszystkie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka.
Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie
Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Zaleca się ostrożność podczasprzepisywania kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.
Dodatkowe informacje
Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w średnionasilonych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone, jednak terapia łączna była dobrze tolerowana(patrz punkty 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje działanie addycyjne.
Laktoza
Produkt leczniczy Kefrenex zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci cierpiący na rzadkie dziedzicznechoroby związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniamiwchłaniania glukozo-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.
Żółcień pomarańczowa (E 110)
Tabletki produktu Kefrenex 25 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodowaćreakcje alergiczne.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, należy zachowaćostrożność, stosując Kefrenex jednocześnie z innymi produktami leczniczymi działającymi naośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniuprzeciwcholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).
Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmiekwetiapiny jest CYP3A4. W badaniu klinicznym interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowychochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, inhibitoremCYP3A4, powodowało od 5- do 8-krotnego zwiększenie AUC (powierzchnia pola pod krzywąstężenia w czasie) dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitorówCYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego podczasleczenia kwetiapiną.
W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustaleniafarmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lekindukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirenskwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC)średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentów
8
obserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu może byćmniejsze, co może wpływać na skuteczność kwetiapiny.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne)powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o mniej więcej 450%. U pacjentów leczonychlekami indukującymi enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarzakorzyść z zastosowania kwetiapiny przewyższa ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiemindukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany stosowania leku indukującegoenzymy wątrobowe były stopniowe, a jeśli zachodzi taka potrzeba, był on zastąpiony innym lekiem,który nie wpływa na enzymy wątrobowe (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniuz lekiem przeciwdepresyjnym imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanyminhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).
Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniuz lekami przeciwpsychotycznymi, tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawaniekwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.
Farmakokinetyka soli litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.
W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównawczym litu i kwetiapiny z placeboi kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią, częściej obserwowano zdarzenia związanez objawami pozapiramidowymi (w szczególności drżenie), senność i zwiększenie masy ciała w grupieotrzymującej dodatkowo lit niż w grupie otrzymującej dodatkowo placebo (patrz punkt 5.1).
W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i kwetiapiny ich farmakokinetyka niezmienia się w stopniu klinicznie istotnym. W retrospektywnym badaniu u dzieci i młodzieżyotrzymujących walproinian, kwetiapinę lub oba leki, stwierdzono większą częstość leukopeniii neutropenii u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż w grupach, w których stosowanomonoterapię.
Nie prowadzono badań interakcji z produktami leczniczymi często stosowanymi w leczeniu choróbukładu sercowo-naczyniowego.
Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi,które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.
Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego na obecność metadonui trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy stosowali kwetiapinę. Zalecasię potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badaniachromatograficznego.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Pierwszy trymestr
Umiarkowana ilość opublikowanych danych dotyczących ekspozycji na kwetiapinę w czasie ciąży(pomiędzy 300 a 1 000 zakończonych ciąż), włączając indywidualne raporty i niektóre badaniaobserwacyjne, nie wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych spowodowanychleczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można wyciągnąćjednoznacznych wniosków na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ nareprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też kwetiapina powinna być stosowana w czasie ciąży tylkowtedy, gdy ewentualne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko.
9
Trzeci trymestr
Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecimtrymestrze ciąży, są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, włącznie z objawamipozapiramidowymi i (lub) objawami odstawienia, które po porodzie mogą mieć różne nasilenie i czastrwania. Obserwowano pobudzenie, nadciśnienie, niedociśnienie, drżenia, senność, niewydolnośćoddechową lub zaburzenia odżywiania. W związku z tym należy uważnie obserwować noworodki.
Karmienie piersią
Biorąc pod uwagę bardzo ograniczone dane z opublikowanych raportów na temat wydzielaniakwetiapiny do mleka kobiecego, informacje w odniesieniu do kwetiapiny stosowanej w dawceterapeutycznej wydają się być niespójne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąćdecyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie kwetiapiną biorąc pod uwagę korzyścidla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia.
Płodność
Wpływ kwetiapiny na płodność u ludzi nie był oceniany. U szczurów obserwowano działaniawynikające ze zwiększonego stężenia prolaktyny we krwi, chociaż nie można tych wyników odnieśćbezpośrednio do ludzi (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Kefrenex wywiera wpływ na czynność układu nerwowego, zatem może zaburzaćwykonywanie czynności, które wymagają pełnej sprawności psychicznej. Należy poinformowaćpacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie jest znana indywidualnawrażliwość pacjenta na lek.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to: senność, zawrotygłowy, ból głowy, suchość w jamie ustnej, objawy odstawienia, zwiększenie stężenia triglicerydów wsurowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), zmniejszeniestężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawypozapiramidowe.
Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny, zostałypodane tabelarycznie (Tabela 1) poniżej zgodnie z zaleceniami CIOMS III Working Group 1995.
Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną
Częstość występowania działań niepożądanych została uszeregowana w sposób następujący: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).
Klasyfikacja
układów
i narządów
Zaburzenia krwi
i układu
chłonnego
Zaburzenia
układu
immunologiczne-
go
Bardzo
często
Zmniejszone
stężenie
hemoglobiny22
Często Niezbyt
często
Leukopenia1, 28,
zmniejszona
liczba
neutrofilów,
zwiększona
liczba
eozynofilów27
Neutropenia1
Trombocytope-
nia
Niedokrwistość,
zmniejszona
liczba płytek
krwi13
Nadwrażliwość
(w tym skórne
reakcje
alergiczne)
Rzadko Bardzo
rzadko
Agranulocytoza26
Reakcje
anafilaktyczne5
Częstość
nieznana
10
Zaburzenia
endokrynologicz
-ne
Hiperprolakty-
nemia15
Zmniejszenie
stężenia
całkowitej T424,
zmniejszenie
stężenia wolnej
T424,
zmniejszenie
stężenia
całkowitej T324,
zwiększenie
stężenia TSH24
Zmniejszenie
stężenia wolnej
T324
Niedoczynność
tarczycy21
Nieprawidłowe
wydzielanie
hormonu
antydiuretyczne-
go
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
Zwiększenie
stężenia
triglicerydów
w surowicy10,30
Zwiększenie
stężenia
cholesterolu
całkowitego
(głównie frakcji
LDL
cholesterolu)11,30
Zmniejszenie
stężenia frakcji
HDL
cholesterolu17,30
Zwiększenie
masy ciała8,30
Zwiększenie
łaknienia,
zwiększenie
stężenia glukozy
we krwi do stanu
hiperglikemiczne
go6,30
Hiponatremia19
Cukrzyca1,5
Nasilenie
istniejącej
cukrzycy
Zespół
metaboliczny29
Zaburzenia
psychiczne
Nietypowe sny
i koszmary senne
Myśli
i zachowania
samobójcze20
Somnambulizm
i związane z nim
reakcje, takie jak
mówienie przez
sen oraz
zaburzenie
odżywiania
związane ze
snem
Zaburzenia Zawroty Dyzartria Napady
układu głowy4,16 drgawek1
nerwowego Senność2,16 Zespół
Ból głowy niespokojnych
Objawy nóg
pozapiramido- Dyskinezy
we1,21 późne1,5
Omdlenia4,16
Zaburzenia Tachykardia4 Wydłużenie
serca Kołatania serca23 odstępu QT1,12,18
Bradykardia32
Zaburzenia oka Niewyraźne
widzenie
Zaburzenia Niedociśnienie
naczyniowe ortostatyczne4,16
Żylna choroba
zakrzepowo-
zatorowa1
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia
Zaburzenia
żołądka i jelit
Suchość błony
śluzowej jamy
ustnej
Duszność23 Zapalenie błony
śluzowej nosa
Zaparcia
Niestrawność
Wymioty25
Zaburzenia
połykania7
Zapalenie
trzustki1
Niedrożność jelit
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
alaninowej
(AlAT)
w surowicy3,
zwiększenie
aktywności
Zwiększenie
aktywności
aminotransferazy
asparaginowej
(AspAT) w
surowicy3
Żółtaczka5
Zapalenie
wątroby
11
gamma-GT3
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
Obrzęk
naczyniorucho-
wy5
Zespół Stevensa
–Johnsona5
Toksyczne,
martwicze
oddzielanie się
naskórka
Rumień
wielopostaciowy
Zaburzenia
mięśniowo-
szkieletowe
i tkanki łącznej
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
Ciąża, połóg
i okres
okołoporodowy
Zaburzenia
układu
rozrodczego
i piersi
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
Objawy
odstawienia1,9
Łagodna postać
astenii
Obrzęk
obwodowy
Drażliwość
Gorączka
Zatrzymanie
moczu
Zaburzenia
funkcji
seksualnych
Priapizm
Mlekotok
Obrzęk piersi
Zaburzenia
miesiączkowania
Złośliwy zespół
neuroleptyczny1
Hipotermia
Rabdomioliza
Noworodkowy
zespół
odstawienia31
Badania
diagnostyczne
Zwiększenie
aktywności
fosfokinazy
kreatynowej
we krwi14
(1) Patrz punkt 4.4.
(2) Senność może wystąpić zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego i zwykle ustępuje w trakcie przewlekłego stosowania kwetiapiny.(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) (zmiany od wartości prawidłowych do ≥3x górnej prawidłowej wartości w dowolnym momencie) oraz gamma-GT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Te zmiany zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.
(4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może często powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
(5) Oszacowane częstości działań niepożądanych pochodzą jedynie z danych porejestracyjnych dla kwetiapiny.
(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.
(7) Zwiększenie częstości występowania zaburzeń połykania po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
(8) W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje zwłaszcza u pacjentów dorosłych w pierwszych tygodniach leczenia.
(9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszała się znacząco po jednym tygodniu od zaprzestania leczenia.
(10) Stężenia triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mm/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.
(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmiana u pacjentów, u których występowało zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(12) Patrz tekst poniżej.
12
(13) Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym przypadku.
(14) Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej zgłaszane w badaniach klinicznych niezwiązane z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.
(15) Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20µg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >30 µg/ l (>1304,34 pmol/l) kobiety w dowolnym czasie.
(16) Mogą prowadzić do upadków.
(17) Cholesterol frakcji HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety w dowolnym czasie.
(18) Pacjenci, u których stwierdzono wydłużenie odstępu QT w zakresie od <450 msec do ≥450 msec ze zwiększeniem o ≥30 msec. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i zakres u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu są porównywalne z wynikiem grupy placebo.
(19) Co najmniej jeden przypadek zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do ≤132 mmol/l.(20) Podczas leczenia kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki wyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
(21) Patrz punkt 5.1.
(22) U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich badaniach nad kwetiapiną (włączając otwarte), zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.
(23) Zgłoszenia te często występowały w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego i (lub) istniejącej choroby serca lub układu oddechowego.
(24) Na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany stężeń całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 były określone jako <0,8 x limit dolnej granicy normy (pmol/l) oraz zmiana stężenia TSH >5 mIU/l w dowolnym czasie.
(25) Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej).(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od wartości prawidłowych ≥1,5x109/l do <0,5x109/l w dowolnym czasie w trakcie leczenia oraz na postawie pacjentów z ciężką neutropenią <0,5x109/l) i wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4).(27) Na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów były określone jako >1x109 komórek/l w dowolnym czasie.
(28) Zmiana w liczbie neutrofili od wartości wyjściowych ≥1,5x109 do wartości <0,5x109, w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Zmiany WBC były określone jako ≤3x109 komórek/l w dowolnym czasie.(29) W oparciu o zgłoszenia zespołu metabolicznego jako działania niepożądanego we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.
(30) U niektórych pacjentów zaobserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednego z czynników metabolicznych: masy ciała, poziomu glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).(31) Patrz punkt 4.6.
(32) Może wystąpić podczas lub wkrótce po rozpoczęciu leczenia i przebiegać z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość określono na podstawie zgłoszeń bradykardii i związanych z nią działań w trakcie wszystkich badań klinicznych dotyczących kwetiapiny.
Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca,częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tej grupyleków.
Dzieci i młodzież
Te same działania niepożądane, co opisane powyżej u pacjentów dorosłych, należy brać pod uwagęu dzieci i młodzieży. Poniższa tabela obrazuje działania niepożądane, które występują z większączęstością u dzieci i młodzieży (10-17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane, którenie zostały zidentyfikowane w populacji pacjentów dorosłych.
Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, którewystępują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych
Częstość działań niepożądanych jest uszeregowana następująco:
13
Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko(≥1/10 000 do 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może byćustalona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów Bardzo często Często i narządów
Zaburzenia endokrynologiczne Zwiększenie stężenia
prolaktyny1Zaburzenia metabolizmu Zwiększenie łaknieniai odżywiania
Zaburzenia układu nerwowego Objawy pozapiramidowe3,4 OmdlenieZaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2
Zaburzenia układu Zapalenie błony śluzowej nosa oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany
w miejscu podania
Drażliwość3
(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) chłopcy; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) dziewczynki w dowolnym momencie. Mniej niż 1% pacjentów miało zwiększone stężenie prolaktyny >100 µg/l.
(2) W oparciu o zmiany powyżej klinicznie istotnego progu (na podstawie kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia) lub zwiększenie >20 mmHg ciśnienia skurczowego lub >10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w jakimkolwiek pomiarze w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży.
(3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwacji u dorosłych, jednak drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.(4) Patrz punkt 5.1.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309,e-mail:
[email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Na ogół opisywane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały z nasileniaznanych działań farmakologicznych substancji czynnej, takich jak: senność i uspokojenie, tachykardiai niedociśnienie tętnicze oraz działanie przeciwcholinergiczne.
Przedawkowanie może prowadzić do: wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego,rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub)pobudzenia, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci z rozpoznaną wcześniej ciężką chorobą układu krążeniamogą być obciążeni większym ryzykiem wystąpienia skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4).
Postępowanie w razie przedawkowania
Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnićmożliwość zażycia kilku leków i pacjent powinien być leczony w oddziale intensywnej terapii, gdzie
14
zaleca się uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, aby zapewnić odpowiednienatlenowanie i wentylację. Należy też monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego.
Na podstawie informacji z dostępnych źródeł wiadomo, że pacjentów z zespołem majaczeniowym ipobudzeniem oraz stwierdzonym zespołem przeciwcholinergicznym można leczyć fizostygminą, wdawce 1-2 mg (pod stałą kontrolą EKG). Ze względu na potencjalny negatywny wpływ fizostygminyna przewodzenie w sercu, nie jest to zalecane jako standardowe leczenie. Fizostygmina może byćstosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadne nieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należystosować fizostygminy w razie zaburzeń rytmu serca, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzeniazespołu QRS.
Mimo że nie zbadano zapobiegania wchłanianiu po przedawkowaniu, w ciężkich zatruciach wskazanemoże być płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu godziny od przyjęciaproduktu. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.
W wypadkach przedawkowania kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie powinno być leczonez zastosowaniem odpowiednich środków, takich jak płyny dożylne i (lub) środki sympatykomimetyczne. Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacjamoże nasilić niedociśnienie w przypadku alfa-blokady spowodowanej przez kwetiapinę.
Pacjent powinien pozostawać pod dokładną kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne,kod ATC: N05AH04
Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolitnorkwetiapina działają na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina mająpowinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) w mózgu oraz receptorów dopaminowych (D1i D2). Uważa się, że za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne i małą częstość pozapiramidowychdziałań niepożądanych kwetiapiny odpowiada bardziej wybiórcze działanie na receptory serotoninowe5HT2 i średnie na receptory dopaminowe D2 w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa doreceptorów benzodiazepinowych, lecz mają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznychoraz α1-adrenergicznych, umiarkowane powinowactwo do receptorów α2- adrenergicznych orazumiarkowane do dużego powinowactwo do szeregu receptorów muskarynowych. Hamowanie przeznorkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe oddziaływanieagonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny,jako leku przeciwdepresyjnego.
Działanie farmakodynamiczne
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchuwarunkowego unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadaćtestami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, a zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jestneurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.
Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych,wynika, że kwetiapina nie jest podobna do typowych leków przeciwpsychotycznych i ma właściwościatypowe. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2.Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokującychreceptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczo hamuje
15
przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlakumezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.Ponadto, zarówno po ostrym, jak i przewlekłym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniuwywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptykówspowodowane podawaniem haloperydolu (patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Schizofrenia
Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią,z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny, nie wykazały różnicy pomiędzy grupą kwetiapiny agrupą placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnegostosowania leków przeciwcholinergicznych. Badania kontrolowane placebo, oceniające stosowaniestałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę nie przyniosły dowodu na zwiększenieczęstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania lekówprzeciwcholinergicznych. Długoterminowe badania skuteczności kwetiapiny w zapobieganiunawrotom schizofrenii nie zostały zweryfikowane w zaślepionych badaniach klinicznych. Wotwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, kwetiapina była skuteczna wutrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiłaodpowiedź na początkowe leczenie, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność.
Choroba afektywna dwubiegunowa
Wyniki czterech kontrolowanych badań klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mgna dobę w leczeniu objawów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy czym wdwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z solami litulub diwalproeksem, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo podwzględem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania lekówprzeciwcholinergicznych.
W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skutecznośćniż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i po 12 tygodniach leczenia. Brak danych z badańdługoterminowych, które wykazałyby znamiennie większą skuteczność kwetiapiny w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo w zapobieganiu kolejnym epizodom manii lubdepresji. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z diwalproeksem lub solami litu w leczeniu ostrych,umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone, jednaktakie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznychwykazały, iż po 3 tygodniach występuje efekt addycyjny. Drugie badanie kliniczne nie wykazałoefektu addycyjnego po 6 tygodniach leczenia.
Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów dobrze odpowiadających naleczenie wynosiła 600 mg na dobę, a u 85% pacjentów była w zakresie 400 mg do 800 mg na dobę.
W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkichobjawami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina 300 mglub 600 mg była znamiennie bardziej skuteczna niż placebo w odniesieniu do istotnych miarwynikowych: średniej poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Niestwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinęw dawkach odpowiednio 300 mg oraz 600 mg.
W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg byłoskuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu doobjawów maniakalnych.
16
W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę wpołączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lubmieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrójstosowane w monoterapii, w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę wdwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.
W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu i kwetiapiny wstosunku do placebo i kwetiapiny u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica wYMRS pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebowyniosła 2,8 punktu, a różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedźokreślono jako 50% poprawę YMRS względem wartości wyjściowej), wyniosła 11% (79% w grupiesoli litu vs. 68% w grupie placebo).
W jednym długotrwałym badaniu klinicznym (trwającym do 2 lat, ze średnim narażeniem nakwetiapinę wynoszącym 191 dni) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodamimanii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej I typu,kwetiapina była bardziej skuteczna niż placebo odnośnie wydłużenia czasu do wystąpieniajakiegokolwiek epizodu zaburzenia nastroju (manii, mieszanego lub depresji). W grupie stosującejkwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z przypadkami zaburzeń nastroju, w grupie placebo 208 osób(51,5%) i 95 osób (26,1%) w grupie stosującej produkty litu. U pacjentów, u których stwierdzonoodpowiedź na leczenie kwetiapiną, porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia pozmianie na lit nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.
Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przystosowaniu dwa razy na dobę, chociaż farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około7 godzin. Potwierdzają to także dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografiikomputerowej (PET), które wykazały obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin popodaniu kwetiapiny.
Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 800 mg na dobę.
W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i maniizwiązanej z zaburzeniem dwubiegunowym, łączna częstość objawów pozapiramidowych w grupieotrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w grupiekwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; mania związana z zaburzeniem dwubiegunowym: 11,2%w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkotrwałych, kontrolowanych placebobadaniach klinicznych depresji związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, jak i dużychzaburzeń depresyjnych, objawy pozapiramidowe występowały częściej u pacjentów leczonychkwetiapiną niż u pacjentów, którym podawano placebo. W krótkotrwałych, kontrolowanych placebobadaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, łącznaczęstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie otrzymującej kwetiapinęw porównaniu z 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniachklinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z dużym zaburzeniemdepresyjnym, łączna częstość objawów pozapiramidowych dotyczyła 5,4% pacjentów otrzymującychkwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałym,kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u osóbw podeszłym wieku z dużym zaburzeniem depresyjnym, łączna częstość objawów pozapiramidowychdotyczyła 9% pacjentów otrzymujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% pacjentówotrzymujących placebo. Zarówno u pacjentów z depresją związaną z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym, jak i pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym, częstość poszczególnychdziałań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii,niepokoju, zwłaszcza ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywnościpsychomotorycznej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.
W krótkotrwałych (trwających od 3 do 8 tygodni), kontrolowanych placebo badaniachz zastosowaniem stałej dawki dobowej (od 50 mg do 800 mg), średnie zwiększenie masy ciałapacjentów leczonych kwetiapiną wynosiło od 0,8 kg dla dawki 50 mg na dobę do 1,4 kg dla dawki
17
600 mg na dobę (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawki 800 mg na dobę)w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których masa ciałazwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawkidobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg)w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.
W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny oraz placeboi kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że połączenie kwetiapiny w postacio przedłużonym uwalnianiu z litem powoduje więcej działań niepożądanych (63% wobec 48% dlakwetiapiny). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują na częstsze występowanieobjawów pozapiramidowych u 16,8% pacjentów otrzymujących dodatkowo lit i u 6,6% pacjentówotrzymujących dodatkowo placebo. Większość objawów to drżenie, notowane odpowiednio u 15,6%i 4,9% pacjentów. Senność występowała częściej u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (12,7%)niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo (5,5%). Ponadto stwierdzono pod koniec leczeniazwiększenie masy ciała (o co najmniej 7%) u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowolit (8,0%) niż placebo (4,7%).
W dłuższych badaniach dotyczących zapobieganiu nawrotom objawów pacjenci otrzymywalikwetiapinę w ramach fazy otwartej (trwającej od 4 do 36 tygodni), a następnie byli przydzielanilosowo do fazy odstawiania leku, w której otrzymywali kwetiapinę lub placebo. U pacjentów z grupykwetiapiny średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,56 kg, a przed upływem
48. tygodnia fazy po randomizacji 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej.U pacjentów z grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg,a przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji 0,89 kg w stosunku do wartości wyjściowych pofazie otwartej.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę, niż w grupieplacebo.
We wszystkich krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniemkwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109/l, częstośćwystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5x109/l wynosiła 1,9% u pacjentówotrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowaniawartości >0,5 do <1,0 x 109/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osóbotrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych,z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstośćwystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 109/l wynosiła 2,9%, a napoziomie <0,5 x 109/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.
Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem zależnego od dawki zmniejszenia stężeniahormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w przypadkukwetiapiny w porównaniu do 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania wzajemnych,potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3, T4 jak i TSH w tych badaniach była rzadka,a obserwowane zmiany stężeniu hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawaminiedoczynności tarczycy. Maksymalne zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było obserwowane wpierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania w trakciedługotrwałego stosowania. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie leczenia kwetiapinąskutkowało powrotem stężenia całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasutrwania leczenia.
Zaćma/zmętnienie soczewki
Podczas badania klinicznego oceniającego potencjalny wpływ kwetiapiny (200-800 mg na dobę)i rysperydonu (2-8 mg) na rozwój zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniamischizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy
18
w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%); pacjenciotrzymywali badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.
Dzieci i młodzież
Skuteczność kliniczna
W 3-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym leczenia manii (n=284pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat), badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowaniakwetiapiny. U około 45% pacjentów rozpoznano również ADHD. Przeprowadzono również6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentóww wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, którzy nie zareagowali na kwetiapinę.Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę zwiększonej drugiego dnia do 100 mg nadobę; dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (mania 400-600 mg na dobę, schizofrenia400-800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.
W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów)w skali YMRS w punktacji ogólnej (Young Mania Rating Scale) (aktywne leczenie minus placebo)w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonych kwetiapiną w dawce400 mg na dobę i -6,56 po dawce 600 mg na dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie, gdziepodawana była dawka 600 mg na dobę i 37% w grupie stosującej placebo.
W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacjiogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce400 mg na dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapiną w dawce 800 mg na dobę. Nie wykazanoprzewagi ani w grupie leczonej niską dawką (400 mg na dobę), ani wysoką dawką (800 mg na dobę)w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedźzdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSSw punktacji ogólnej). Zarówno w przypadku badań dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowaniewyższych dawek związane było z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.
W trzecim krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem monoterapii kwetiapinąu dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego nie wykazano skuteczności leczenia.
Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.
Bezpieczeństwo kliniczne
W opisanych wyżej krótkotrwałych badaniach w populacji pediatrycznej częstość objawówpozapiramidowych u pacjentów ze schizofrenią w aktywnym ramieniu wyniosła 12,9%, a w ramieniuplacebo 5,3%, w badaniu u pacjentów z manią w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowegoodpowiednio: 3,6% wobec 1,1%, zaś u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego: 1,1% wobec 0%. Odsetek pacjentów ze schizofrenią i pacjentów z maniąw przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, u których masa ciała zwiększyła się o conajmniej 7%, wyniósł w aktywnym ramieniu 17%, a w grupie placebo 2,5% i 12,5% w porównaniuz 6% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Częstośćzdarzeń związanych z samobójstwem u pacjentów ze schizofrenią wyniosła w aktywnym ramieniu1,4% przy 1,3% w ramieniu placebo, zaś u pacjentów z manią i depresją w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego, odpowiednio: 1,0% i 1,1% wobec 0% w grupie placebo. Podczasprzedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeniaafektywnego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów:jeden z pacjentów przyjmował w tym czasie kwetiapinę.
Długotrwałe bezpieczeństwo
Dodatkowe dane uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badaniaklinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w dawkach od 400 mg do 800 mg nadobę. Stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie apetytu,
19
objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej u dziecii młodzieży niż u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnymrozwojem w dłuższym okresie czasu, jako miarę zmiany istotnej klinicznie uznano zwiększenie o conajmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała(BMI). U 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni kryterium to zostałospełnione.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i metabolizowana w dużym stopniu.Przyjmowanie z pokarmem nie ma znaczącego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Maksymalnestężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym wynosi 35% wartości uzyskiwanej dlakwetiapiny.
Farmakokinetyki kwetiapiny i norkwetiapiny są liniowe w zakresie zatwierdzonych dawek.
Dystrybucja
Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.
Metabolizm
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę. Po podaniu kwetiapinyznakowanej radioizotopem mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej wmoczu lub w kale.
Badania in vitro potwierdziły, że podstawowym enzymem z układu enzymatycznego cytochromuP450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Izoenzym CYP3A4 bierzegłówny udział w wytwarzaniu i eliminacji norkwetiapiny.
Około 73% radioaktywności wykrywane jest w moczu, a 21% w kale.
Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są in vitro słabymi inhibitoramiaktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie cytochromu CYPzachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane u ludzi w zakresiedawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro, jest małoprawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznieistotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450. Z badańprzeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450.Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększeniaaktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.
Eliminacja
Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzimetabolitu, norkwetiapiny, wydalana w moczu wynosi <5%.
Specjalne grupy pacjentów
Płeć
Farmakokinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.
Pacjenci w podeszłym wieku
Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest około 30% do 50% mniejszy niżobserwowany u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
20
Zaburzenia czynności nerek
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2 pc.), aleposzczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłowączynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u pacjentów z rozpoznanymizaburzeniami czynności wątroby (stabilna poalkoholowa marskość wątroby). Ponieważ kwetiapinajest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyspodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U tych pacjentów może być koniecznedostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku10-12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę.W stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży(od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dzieci było w górnejwartości obserwowanej u dorosłych. Wartości AUC i Cmax czynnego metabolitu, norkwetiapiny, byływiększe, w przybliżeniu odpowiednio 62% i 49% u dzieci (10-12 lat) oraz odpowiednio 28% i 14%u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach nie obserwowano genotoksycznego działaniakwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkach mogących mieć znaczenie kliniczneobserwowano zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w długotrwałych badaniach.
U szczurów obserwowano odkładanie barwnika w tarczycy. U małp z rodziny Cynomolgusobserwowano hipertrofię komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3,zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek. U psówstwierdzano zmętnienie soczewki i zaćmę (Zaćma/zmętnienie soczewki, patrz punkt 5.1).
W badaniu toksycznego oddziaływania na zarodek i płód u królików obserwowano zwiększonączęstość występowania zagięcia nadgarstkowego/stępowego. Zaburzenie to występowało w obecnościskutków ubocznych widocznych u matki, przejawiających się zmniejszonym przyrostem masy ciałasamicy ciężarnej. Działania te były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicy podobnymlub nieco większym niż występujący u ludzi podczas stosowania maksymalnej dawki terapeutycznej.Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie zostało określone.
W badaniu dotyczącym płodności u szczurów stwierdzono marginalne zmniejszenie płodnościsamców oraz ciąże rzekome, przedłużające się okresy rui, zwiększenie przerw aktywności seksualnejoraz zmniejszenie odsetka ciąż. Efekty te są związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny i nie mająbezpośredniego znaczenia u ludzi ze względu na różnice międzygatunkowe w mechanizmiehormonalnej kontroli rozrodu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Hypromeloza 2910
Wapnia wodorofosforan dwuwodnyLaktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)
21
Magnezu stearynian
Celuloza mikrokrystaliczna pH 102Talk
Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka tabletki: 25 mg
Opadry Pink 02B34304:Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400
Żółcień pomarańczowa (E 110)
100 mg
Opadry Yellow 02B32696:Żelaza tlenek żółty (E 172)Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400
200 mg i 300 mg
Opadry White 20A28735:HydroksypropylocelulozaHypromeloza 2910Tytanu dwutlenek (E 171)Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
30 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań:
Kefrenex, 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, tabletki powlekane:
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 i 240 sztuk tabletek (w blistrach po 10 tabletek).
Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
22
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
AXXON Sp. z o.o.ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
25 mg
Pozwolenie numer: 15736
100 mg
Pozwolenie numer: 15737
200 mg
Pozwolenie numer: 15738
300 mg
Pozwolenie numer: 15740
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.07.2009Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.01.2015
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
styczeń 2017
23