CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ketilept 25 mg, tabletki powlekaneKetilept 100 mg, tabletki powlekaneKetilept 200 mg, tabletki powlekaneKetilept 300 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Ketilept 25 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci 28,78 mg hemifumaranu kwetiapiny)
Ketilept 100 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci 115,13 mg hemifumaranu kwetiapiny)
Ketilept 200 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci 230,26 mg hemifumaranu kwetiapiny)
Ketilept 300 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci 345,4 mg hemifumaranu kwetiapiny)
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana Ketilept 25 mg zawiera 4 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana Ketilept 100 mg zawiera 16 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana Ketilept 200 mg zawiera 32 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana Ketilept 300 mg zawiera 48 mg laktozy jednowodnej
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane
Ketilept 25 mg, tabletki powlekane: białe lub białawe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe,dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „201” po jednej stronie i stylizowanąliterą „E” po drugiej stronie.
Ketilept 100 mg, tabletki powlekane: białe lub białawe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe,dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „E202” po jednej stronie.Ketilept 200 mg, tabletki powlekane: różowe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe, dwuwypukłetabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „E204” po jednej stronie.
Ketilept 300 mg, tabletki powlekane: białe lub białawe, bezwonne lub prawie bezwonne, okrągłe,dwuwypukłe tabletki powlekane z wygrawerowanym napisem „E205” po jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Ketilept jest wskazany:
w leczeniu schizofrenii
w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych:
- w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu
1
choroby dwubiegunowej
- w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej- w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych i depresji u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy odpowiadali na leczenie kwetiapiną.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjenci otrzymalidokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla ich choroby.
Dawkowanie
Dorośli
Leczenie schizofrenii
Ketilept powinien być podawany dwa razy dziennie.
Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.).
Począwszy od dnia 4. skuteczna dawka leku Ketilept wynosi zwykle 300 mg do 450 mg na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę możnamodyfikować w zakresie od 150 do 750 mg na dobę.
Leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu choroby
dwubiegunowej
Ketilept powinien być podawany dwa razy dziennie. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze czterydni leczenia wynosi: 100 mg (dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.).Można dalej zwiększać dawkę do osiągnięcia dawki 800 mg na dobę w 6. dniu leczenia, przy czymzwiększać dawkę należy o nie więcej niż o 200 mg na dobę. Dawkę można modyfikować w zakresieod 200 do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia uindywidualnego pacjenta. Zalecana, skuteczna dawka mieści się zazwyczaj w przedziale między 400 a800 mg na dobę.
Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej
Ketilept należy podawać jeden raz dziennie przed snem.
Całkowita dawka dobowa na pierwsze cztery dni terapii wynosi odpowiednio: 50 mg (1 dzień), 100mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3) i 300 mg (dzień 4). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w grupieprzyjmującej dawki 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). Wpojedynczych przypadkach korzystne jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mgpowinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. Uniektórych pacjentów, w przypadku tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwośćrozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg.
Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej
Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie kwetiapiną w ostrym przebieguzaburzeń dwubiegunowych, powinni kontynuować leczenie stosując taką samą dawkę. Dawkę możnadostosować w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, w zakresie dawek od300 mg do 800 mg na dobę podawanych dwa razy dziennie. Ważne, aby w terapii podtrzymującejstosować najmniejszą skuteczną dawkę leku.
Osoby w podeszłym wieku
Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, u osób w podeszłym wieku produkt Ketilept należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie w początkowym okresie ustalania dawki.
2
W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej oraz tolerancji, zwiększanie dawki może byćwolniejsze a dawka terapeutyczna mniejsza niż u młodszych pacjentów. Klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% u osób w podeszłym wieku, w porównaniu zmłodszymi pacjentami.
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.
Dzieci i młodzież
Ketilept nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu nabrak danych popierających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane uzyskane w badaniachklinicznych kontrolowanych placebo zostały przedstawione w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W związku z tym u pacjentów zrozpoznanym zaburzeniem czynności wątroby, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością,szczególnie w początkowej fazie leczenia.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki dobowejwynoszącej 25 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększać o 25 do 50 mg na dobę, aż do osiągnięciadawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnegopacjenta.
Sposób podawania
Ketilept może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV,azolowe produkty przeciwgrzybicze, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jestprzeciwwskazane (patrz także punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ponieważ Ketilept ma kilka wskazań, profil bezpieczeństwa powinien być określany w oparciu o indywidualne rozpoznanie u pacjenta i podawaną dawkę.
Dzieci i młodzież
Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, gdyż nie ma danychprzemawiających za stosowaniem leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że opróczznanego profilu bezpieczeństwa określonego u osób dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre zdarzenianiepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększonyapetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa iomdlenia) lub mogą mieć różne implikacje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe idrażliwość), stwierdzono też jeden objaw uprzednio nie obserwowany w badaniach u osób dorosłych(wzrost ciśnienia krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany w badaniachczynnościowych tarczycy.
3
Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewaniebadano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczy i zachowawczynie są znane.
W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży z grupą kontrolną placebo, stosowanie kwetiapinywiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu zplacebo u pacjentów ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi i depresją w przebiegu chorobydwubiegunowej (patrz punkt 4.8).
Samobójstwo/ myśli samobójcze lub pogorszenie kliniczne
Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myślisamobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzykoto utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej remisji. W związku z tym, że w ciągu kilku lub kilkunastupierwszych tygodni leczenia może nie być poprawy, pacjentów należy starannie obserwować doczasu, aż taka poprawa nastąpi. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwamoże wzrastać w pierwszym okresie zdrowienia.
Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzykazwiązanych z leczoną chorobą.
Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane zezwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogąwspółistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych zpowodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów zciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad produktami przeciwdepresyjnymi,stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (wporównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat,stosujących leki przeciwdepresyjne.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, okonieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z dużymiepizodami depresji w chorobie dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeńzwiązanych z samobójstwami u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat), których leczonokwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% i. 0%).
Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie
Opisywano przypadki nadużywania. Kwetiapinę należy przepisywać ostrożnie pacjentom ze stwierdzonym w wywiadzie nadużywaniem alkoholu lub leków.
Ryzyko metaboliczne
Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian wagi ciała,stężeń glukozy (hiperglikemia) i lipidów we krwi, co stwierdzano w badaniach klinicznych, wmomencie rozpoczynania leczenia należy sprawdzić metaboliczne parametry pacjentów i regularnie
4
kontrolować zmiany tych parametrów w czasie trwania leczenia. W razie pogorszenia wartości tychparametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne (patrz również punkt 4.8).
Objawy pozapiramidowe
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapinybyło związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.Extrapyramidal Syndrome EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkichepizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są zniemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszychkilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki możebyć szkodliwe.
Dyskinezy późne
Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lubprzerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć poprzerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Senność i zawroty głowy
Leczenie kwetiapiną było związane z sennością oraz innymi objawami, takimi jak sedacja (patrz punkt
4.8). W badaniach klinicznych, dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi wchorobie dwubiegunowej, początek objawów występował zazwyczaj w pierwszych 3 dniach terapii, aich nasilenie było zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Pacjenci cierpiący z powodu nasilonejsenności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentupojawienia się senności lub do chwili złagodzenia objawów i może być konieczne rozważenieprzerwanie terapii.
Niedociśnienie ortostatyczne
Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększaniadawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów wpodeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznająsię z potencjalnym wpływem produktu.
Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami mogącymi predysponować doniedociśnienia.
W razie wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lubwolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.
Zespół bezdechu śródsennego
U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego(ZBS). Lek powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inne lekidziałające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, u których w wywiadzie stwierdzanopodwyższone ryzyko ZBS (zaliczamy tu mężczyzn oraz osoby z nadwagą/otyłe).
Drgawki
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzano różnicy w częstości występowanianapadów padaczkowych u osób otrzymujących kwetiapinę lub placebo. Brak dostępnych danych natemat incydentów padaczkowych u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Podobnie jak
5
w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność w przypadku leczeniapacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tymkwetiapiną (patrz punkt 4.8). Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zmiany stanupsychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatynowej. W takich przypadkach należy przerwać terapię kwetiapiną izastosować odpowiednie leczenie.
Ciężka neutropenia i agranulocytoza
W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczbagranulocytów obojętnochłonnych <0,5 X 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropeniiwystępowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnegozwiązku z dawką leku. Z doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że paręprzypadków było śmiertelnych. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczbabiałych krwinek (ang. White Blood Cell WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropeniawywołana przez leki w wywiadzie. Wystąpiło jednak kilka przypadków bez wcześniejszychczynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofili wynosi <1,0 x 109/l.Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia oznak i objawów infekcji oraz kontrolowaćliczbę granulocytów obojętnochłonnych (dopóki ich liczba nie przekracza 1,5 x 109/l) (patrz punkt
5.1).
U pacjentów zgłaszających się z infekcją lub gorączką należy wziąć pod uwagę neutropenię,szczególnie przy braku ewidentnych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiedniepostępowanie kliniczne.
Pacjentom należy poradzić, aby natychmiast zgłaszali występowanie objawów, które mogłybyświadczyć o agranulocytozie lub infekcji (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból gardła) wjakimkolwiek momencie terapii kwetiapiną. U takich chorych należy bezzwłocznie zbadać liczbębiałych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofili (absolute neutrophil count; ANC), szczególnie przybraku czynników predysponujących.
Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe):
Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo dowielu podtypów receptorów muskarynowych. Ma to swój udział w działaniach niepożądanychobserwowanych przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach ale równolegle z innymi lekami odziałaniu antycholinergicznym, jak również przy przedawkowaniu. Kwetiapina powinna byćstosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu anty-cholinergicznym (na receptorymuskarynowe), jak również u tych z rozpoznaniem zatrzymania moczu, istotnego klinicznie przerostustercza, niedrożności/podniedrożności jelit, podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą zwąskim kątem przesączania obecnie lub w wywiadzie. (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9.)
Interakcje
Patrz także punkt 4.5.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątroboweterapię kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające ze stosowaniakwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów enzymówwątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywanebyły stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych(np. walproinian sodu).
6
Masa ciała
U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tęzmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania lekówprzeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Hiperglikemia
Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiemsprzyjającym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymistosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny,w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względem wystąpienia oznak i objawówhiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub dużymryzykiem wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod względem pogorszeniakontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.
Lipidy
W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężeniatrójglicerydów oraz cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, jak też obniżenie cholesterolu HDL(patrz punkt 4.8). Zmiany poziomu lipidów powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie.
Wydłużenie odstępu QT
W badaniach klinicznych i podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego niestwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z podawaniem kwetiapiny. Powprowadzeniu leku do sprzedaży obserwowano wydłużenie odcinka QT w przypadku stosowaniadawek terapeutycznych ( patrz punkt 4.8) i w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Podobniejak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych należy zachować ostrożność przepisująckwetiapinę pacjentom z chorobami krążenia lub długim odcinkiem QT w wywiadzie. Podobnie, zalecasię ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami o znanym działaniuwydłużającym odstęp QT, z neuroleptykami (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), u pacjentów zwrodzonym zespołem wydłużonego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśniasercowego, hipokaliemią i hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).
Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia serca
Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego opisywano w badaniach klinicznych i powprowadzeniu leku na rynek, jednak związek przyczynowo-skutkowy z kwetiapiną nie zostałustalony. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należydokonać ponownej oceny leczenia kwetiapiną.
Objawy odstawienia
Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność,nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadpobudliwość. Zaleca się stopnioweodstawianie leku przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennychKwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem niektórychatypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniemobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układunaczyniowego mózgu. Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Nie można
7
wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innychgrupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów zczynnikami ryzyka wystąpienia udaru.
Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wiekuz objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększone ryzyko zgonu wporównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednakże, w dwóch 10-tygodniowych badaniachdotyczących stosowania kwetiapiny kontrolowanych placebo przeprowadzonych w takiej samej grupiepacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie stosującejkwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Przyczyny śmierci pacjentów wtrakcie badań klinicznych były różne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.
Dysfagia
Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinapowinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpieniazachłystowego zapalenia płuc.
Zaparcie i niedrożność jelit
Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny opisywanowystępowanie zaparć i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane), w tym przypadkiśmiertelne u chorych zagrożonych zwiększonym ryzykiem niedrożności jelit, między innymi u osób,które otrzymują wiele leków spowalniających perystaltykę jelit i (lub) mogą nie zgłaszać objawówzwiązanych z zaparciami. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i pilnegoleczenia.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych opisywano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne często występujączynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkie możliweczynniki ryzyka VTE przed i podczas terapii kwetiapiną oraz podjąć działania zapobiegającewystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Zapalenie trzustki
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano zapalenie trzustki. Wśródzgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu, chociaż nie wszystkie przypadki zostały poparteczynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały czynniki, o których wiadomo, że są powiązane zzapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie trójglicerydów ( patrz punkt 4.4 ), kamienieżółciowe i spożywanie alkoholu.
Dodatkowe informacje
Dane dotyczące stosowania kwetiapiny jednocześnie z walproinianem lub litem w średnio nasilonychlub ciężkich epizodach manii są ograniczone; jednakże taka skojarzona terapia była dobrze tolerowana(patrz punkty 4.8 i 5.1). Z danych tych wynika, że w trzecim tygodniu terapia wykazuje efektaddycyjny.
Laktoza
Tabletki Ketilept zawierają laktozę. W związku z tym pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.
8
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, należy zachowaćostrożność podczas podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymidziałającymi na ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (na receptory muskarynowe) (patrz punkt 4.4).
CYP3A4 cytochromu P450 to enzym odpowiedzialny głównie za metabolizm kwetiapiny z udziałemcytochromu P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwetiapinyw dawce 25 mg i ketokonazolu – inhibitora CYP3A4, powodowało 5-8-krotne zwiększenie wartościAUC kwetiapiny. Z tego względu jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jestprzeciwwskazane. Nie zaleca się też spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.
W badaniach z wielokrotnymi dawkami leku oceniających farmakokinetykę kwetiapiny podawanejprzed leczeniem i w czasie leczenia karbamazepiną (znany induktor enzymów wątrobowych),jednoczesne podawanie karbamazepiny w sposób istotny zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenieklirensu zmniejszało układową ekspozycję na kwetiapinę (ocenioną na podstawie pola pod krzywąstężenia leku w czasie [AUC]) do około 13 % ekspozycji stwierdzanej w czasie podawania samejkwetiapiny, choć u niektórych pacjentów obserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tychinterakcji, stężenie leku w osoczu może się zmniejszyć, co może wpływać na skuteczność terapiikwetiapiną.
Równoczesne podawanie kwetiapiny razem z fenytoiną (kolejnym mikrosomalnym czynnikiemindukującym enzymy) prowadziło do znacznego podwyższenia klirensu kwetiapiny o około 450%. Upacjentów zażywających lek o działaniu indukującym enzymy wątrobowe, rozpoczęcie terapiikwetiapiną powinno następować wyłącznie wówczas, jeżeli lekarz uzna, że korzyści z zastosowaniakwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia induktora enzymów wątrobowych. Ważne, abyjakąkolwiek zmianę substancji indukującej wprowadzać stopniowo, a jeżeli to konieczne, należy jązamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco w przypadku jednoczesnego zastosowanialeku przeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 iCYP 2D6).
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się istotnie w przypadku jednoczesnego zastosowanialeków przeciwpsychotycznych, tj. rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny itiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.
Farmakokinetyka litu nie zmieniała się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.
W trwającym 6-tygodni badaniu z randomizacją, oceniającym lit i kwetiapinę w porównaniu zplacebo i kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią obserwowano częstsze występowanieobjawów pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności i przyrostu wagi ciała w grupie, w którejkwetiapinę stosowano dodatkowo do litu w porównaniu z grupą, w której kwestiapina była stosowanadodatkowo do placebo (patrz punkt 5.1).
Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie ulegały znaczącym klinicznie zmianom przyjednoczesnym podawaniu tych leków. W retrospektywnym badaniu obejmującym dzieci i młodzież, uktórych stosowano walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, stwierdzono większą częstośćwystępowania leukopenii i neutropenii w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z grupamiotrzymującymi monoterapię.
9
Nie prowadzono badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu zaburzeń układu sercowo- naczyniowego.
Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę z lekami, o których wiadomo, że mogą byćprzyczyną zaburzeń równowagi elektrolitowej lub prowadzą do wydłużenia odstępu QT.
Zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wynikach testów immunoenzymatycznych wykrywającychmetadon i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjme u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zalecasię potwierdzenie wątpliwych wyników przesiewowych testów immunoenzymatycznych przezwykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Pierwszy trymestr
Średnia ilość opublikowanych danych dotyczących ekspozycji na lek w czasie ciąży (tj. między 300 a1000 ukończonych ciąż), w tym raporty indywidualne i badania obserwacyjne nie wskazują nazwiększone ryzyko wad wrodzonych na skutek leczenia. Na podstawie wszystkich dostępnych danychnie można jednak wyciągnąć rozstrzygających wniosków. Badania na zwierzętach wykazywałytoksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). W związku z tym kwetiapinę w czasie ciąży możnastosować tylko wtedy, gdy korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko.
Trzeci trymestr
Noworodki narażone na działanie leków antypsychotycznych (w tym kwetiapinę) w czasie trzeciegotrymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzeniapozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne, które mogą zmieniać się w zależności od ciężkościprzebiegu oraz czasu trwania porodu, który ma nastąpić. Obserwowano pobudzenie, wzmożonenapięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związanez karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.
Karmienie piersią
Na podstawie bardzo ograniczonych danych z opublikowanych doniesień na temat wydzielaniakwetiapiny do mleka kobiecego, nie ma zgodności co do wydzielania kwetiapiny podawanej wdawkach terapeutycznych. Wobec braku odpornych danych należy podjąć decyzję, czy zrezygnować zkarmienia piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dladziecka i korzyści z terapii dla kobiety.
Płodność
Nie oceniano wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi. Obserwowano objawy związane zezwiększonymi stężeniami prolaktyny u szczurów, ale nie odnoszą się one bezpośrednio do ludzi (patrzpunkt 5.3 Dane przedkliniczne).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanieczynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też należy informować pacjentów, aby nieprowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie jest znanaindywidualna wrażliwość pacjenta na lek.
4.8 Działania niepożądane
Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny (≥ 10%)
10
należą: senność, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienne (poprzerwaniu leczenia), zwiększone stężenia trójglicerydów w surowicy, zwiększone stężeniacholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), zmniejszone stężenia cholesterolu HDL,zwiększenie wagi ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.
W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)
Częstość występowania ADR związanych z terapią kwetiapiną przedstawiono w tabeli poniżej (tabela
1.) według formatu zalecanego przez Radę Międzynarodowych Towarzystw Medycznych (Council forInternational Organizations of Medical Sciences; CIOMS III) (Grupa Robocza CIOMS III 1995).
Tabela 1. Polekowe reakcje niepożądane związane z terapią kwetiapiną
Działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującym: bardzo często (>1/10); często (>1/100
do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100 ); rzadko (>1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko
(<1/10000), nieznana ( nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacj
a układowo-
narządowa
Zaburzenia
krwi i układu
chłonnego
Zaburzenia
układu
immunologic
znego
Zaburzenia
endokrynolo
giczne
Zaburzenia
metabolizmu
Bardzo często Często Niezbyt
często
Zmniejszenie
stężenia
hemoglobiny23
Zwiększenie
stężenia
Leukope
nia1,29
Zmniejszona
liczba
neutrofili,
zwiększona
eozynofili27
Hiperpro
laktyne
mia15
zmniejszenie
stężenia
całkowitej
T424, wolnej
T424,
całkowitej
T324,
zwiększenie
stężenia
TSH24
Wzmożony
apetyt,
Neutropeni
a1
Trombocyt
openia
Niedokrwi
stość
Zmniejszen
ie liczby
płytek13
Nadwrażli
wość (w
tym
alergiczne
reakcje
skórne)
Zmniejsze
nie stężenia
wolnej T324,
Niedoczyn
ność
tarczycy21
Hiponatrem
ia ,cukrzy 19
Rzadko Bardzo
rzadko
Agranulo-
cytoza26
Reakcja
anafilakty
czna5
Nieprawidł
owe
wydziela
nie
hormonu
antydiurety
cznego
Zespół
metabolicz
Niezna
na
11
i odżywiania trójglicerydów
w osoczu10,30
Zwiększenie
całkowitego
cholesterolu
(głównie
cholesterolu
LDL)11,30
Zmniejszenie
cholesterolu
HDL17,30,
przyrost masy
ciała8,30
zwiększenie
stężenia
cukru we
krwi do
poziomu
hiperglikemi
cznego6,30
ca1,5
Zaostrzenie
wcześniej
istniejącej
cukrzycy
ny29
Zaburzenia
psychiczne
Dziwne sny i
koszmary
senne, myśli
i zachowania
samobójcze28
Somnambu
lizm i
powiązane
z nim
reakcje
takie jak
mówienie
przez sen i
zaburzenie
jedzenia
związane
ze snem
Zaburzenia
układu
nerwowego
Zawroty
głowy4,16,
senność 2,16, bóle
głowy, objawy
pozapiramidowe
1,21
Dyzartia Drgawki1
zespół
niespokojn
ych nóg,
późne
dyskinezy1,
5, omdlenie
4,16
Zaburzenia
oka
Zaburzenia
serca
Nieostre
widzenie
Tachykardia
4, kołatanie23
Wydłużeni
e odcinka
QT1,12,18,
bradykardia
32
Zaburzenia
naczyniowe
Niedociśnien
ie
ortostatyczne
4,16
Zakrzepica
żylna1
Zaburzenia
układu
oddechowe
go, klatki
piersiowej i
Duszność23 Zapalenie
błony
śluzowej
nosa
12
śródpiersia
Zaburzenia
żołądka i
jelit
Zaburzenia
wątroby i
dróg
żółciowych
Suchość błony
śluzowej jamy
ustnej
Zaparcia,
niestrawność
,wymioty25
Podwyższeni
e stężenia
poziomu
transaminazy
(AlAT)3
Podwyższon
y poziom
gamma
glutamylotra
nsferazy we
krwi3
Zaburzenia
połykania7
zwiększone
stężenie
aminotransf
erazy
(AspAT)3
Zapalenie
trzustki1,
zaparcia,
niedrożnoś
ć jelit
Żółtaczka5,
zapalenie
wątroby
Zaburzenia
skóry i
tkanki
podskórnej
Obrzęk
naczynio-
ruchowy5,
zespół
Stevensa-
Johnsona5
Toksyc
zna
nekroliz
a
naskórk
a,
rumień
wielopo
staciow
y;
Wysypk
a z
eozynof
ilią i
objawa
mi
układo
wymi
(DRES
S)
Zaburzenia
mięśniowo-
szkieletowe i
tkanki
łącznej
Rabdomioli
za
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
Ciąża, połóg
i okres
poporodowy
Zatrzymani
e moczu
Zespół
odstawi
enia
leku u
noworo
dka31
13
Zaburzenia
układu
rozrodczego
i piersi
Zaburzenia
seksualne
Priapizm,
mlekotok,
obrzęk
piersi,
zaburzenia
miesiączko
wania
Zaburzenia
ogólne i
stany w
miejscu
podania
Objawy
odstawienne1,9
Łagodna
postać
astenii,
obrzęk
obwodowy,
rozdrażnienie
, gorączka
Złośliwy
zespół
neuroleptyc
zny1,
hipotermia
Badania
diagnostycz
ne
Wzrost
aktywności
kinazy
fosfokreaty
nowej we
krwi14
(1) Patrz punkt 4.4.
(2) W ciągu pierwszych dwóch tygodni może wystąpić senność, która najczęściej ustępuje w ciągudalszego leczenia kwetiapiną.
(3) U niektórych pacjentów, którym podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe podwyższeniestężenia poziomu transaminaz(AlAT, AspAT) z prawidłowych do >3 xULN o każdej porze lubgamma-glutamylotransferazy w osoczu. Zwiększenie było zwykle odwracalne w trakcie dalszegoleczenia kwetiapiną.
(4) Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina często wywołuje objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego zuczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniem, w szczególności wtrakcie wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).
(5) Obliczenia dotyczące częstości tych działań niepożądanych zostały zaczerpnięte wyłącznie z danych postmarketingowych.
(6) Przynajmniej jeden pomiar - stężenie glukozy na czczo≥ 126mg/dl (> 7,0 mmol/l lub po posiłku ≥
200 mg/dl (≥11,1 mmol/l).
(7) Nasilenie częstości zaburzeń połykania w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do grupyplacebo obserwowano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących zaburzeń depresyjnychdwubiegunowych.
(8) Na podstawie >7% zwiększenia masy ciała od masy wyjściowej. Występuje głównie w pierwszychtygodniach terapii u dorosłych.
14
(9) Poniższe objawy odstawienia obserwowano najczęściej krótkoterminowych, kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych dotyczących monoterapii, które oceniały objawy z odstawienia:bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i pobudliwość. Częstośćwystępowania tych działań niepożądanych w sposób znaczący zmniejszała się po 1 tygodniu odprzerwania podawania leku.
(10)Trójglicerydy >200 mg/dl (≥2,258 mmol/l (pacjenci >18 lat) lub >150 mg/dl (≥1,694 mmol/l
(pacjenci <18 lat) przynajmniej jeden raz.
(11) Cholesterol >240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l (pacjenci ≥18 lat) lub ≥ 200 mg/dl (≥5,172 mmol/l
(pacjenci <18 lat) co najmniej w jednym badaniu. Bardzo często obserwowano zwiększenie stężeniacholesterolu LDL >30 mg/dl ( ≥0,769 mmol/l. Średnia zmiana wśród pacjentów, którzy mieli takie
zwiększenie wynosiła 41,7 mg/dl ( ≥1,07 mmol/l).
(12) Patrz tekst poniżej.
(13) Płytki krwi ≤100 x 109/l co najmniej w jednym badaniu.
(14) Na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych, wzrost aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi niezwiązany ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.
(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 lat):>20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >30 μg/l (>1304,34pmol/l) kobiety; w każdym czasie.
(16) Może prowadzić do upadków.
(17) Cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety, wkażdym czasie.
(18) Częstość występowania u pacjentów, u których następuje przesunięcie odcinka QT z <450milisekund do ≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym wzrostem. W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i występowalność upacjentów z klinicznie znaczącym przesunięciem odcinka QT były podobne w grupach przyjmującychkwetiapinę i placebo.
(219) Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do <132 mmol/l
(20) Podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadkiwyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
(21) Patrz punkt 5.1.
(22) U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną,zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalnezmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.
(23) Te doniesienia często dotyczą sytuacji, w których dochodzi do tachykardii, zawrotów głowy,ortostatycznych spadków ciśnienia i/lub w przypadku wcześniej istniejących chorób serca lub układuoddechowego.
(24) W oparciu o odchylenia od prawidłowych wartości wyjściowych do potencjalnie istotnychklinicznie wartości w dowolnym czasie od punktu wyjściowego we wszystkich badaniach. Zmiany wpoziomie całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 i wolnej T3 określane są jako <0,8 x LLN (dolnejgranicy normy w pmol/L) a zmiany w poziomie TSH jako >5 mIU/L w dowolnym momencie.
15
(25) W oparciu o zwiększoną częstość wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).
(26) Przesunięcie liczby neutrofilów z ≥1,5 x 109/L w punkcie wyjścia do <0,5 x 109/L w dowolnymmomencie w trakcie leczenia i na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) i infekcjąwe wszystkich badaniach klinicznych kwetiapiny (patrz punkt 4.4).
(27) W oparciu o odchylenia od prawidłowych wartości wyjściowych do potencjalnie istotnychklinicznie wartości w dowolnym czasie od punktu wyjściowego we wszystkich badaniach. Zmianyliczby eozynofilów określa się jako >1 x 109 komórek/L w dowolnym momencie.
(28) W oparciu o odchylenia od prawidłowych wartości wyjściowych do potencjalnie istotnychklinicznie wartości w dowolnym czasie od punktu wyjściowego we wszystkich badaniach. Zmianyliczby białych krwinek określa się jako ≤3 x 109 komórek/L w dowolnym momencie.
(29) W oparciu o doniesienia nt. działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego zewszystkich badań klinicznych z kwetiapiną.
(30) U części pacjentów w badaniach klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego zparametrów metabolicznych, takich jak masa ciała, stężenie glukozy i lipidów (patrz punkt 4.4).
(31) Patrz punkt 4.6.
(32) Może wystąpić na początku leczenia i wiązać się ze spadkami ciśnienia i/lub omdleniami. Częstośćoparta na doniesieniach nt. działań niepożądanych w postaci bradykardii i powiązanychnieprawidłowości, zebranych ze wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną.
Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca itorsades de pointes, które są uznane za charakterystyczne dla tej grupy leków.
Dzieci i młodzież
Te same reakcje niepożądane opisane powyżej u osób dorosłych należy uwzględnić u dzieci imłodzieży. Poniżej zestawiono reakcje niepożądane występujące z większą częstością u dzieci imłodzieży (10-17 lat) niż w populacji osób dorosłych oraz reakcje niepożądane, których niestwierdzano u dorosłych.
Tabela 2. Polekowe reakcje niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną,występujące z większą częstością niż u dorosłych lub których nie stwierdzano w populacjidorosłych.
Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano następująco: bardzo często1/10,często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10000).
Klasyfikacja układów i Bardzo często Często narządów
Zaburzenia endokrynologiczne podwyższone stężenie
prolaktyny1Zaburzenia metabolizmu i wzmożony apetytodżywiania
16
Zaburzenia układu nerwowego objawy pozapiramidowe 3,4 Omdlenie
Zaburzenia naczyniowe Zwiększone ciśnienie krwi2
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Drażliwość3
(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci <18 lat):>20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >26 μg/l (>1130,428pmol/l) kobiety; w każdym czasie. Wzrost stężenia prolaktyny >100 μg/l występował u mniej niż 1%pacjentów.
(2) Na podstawie przesunięcia klinicznie istotnych wartości progowych (według kryteriówNarodowych Instytutów Zdrowia - National Institute of Health) lub wzrostu >20 mmHg dlaskurczowego lub >10 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi w każdym czasie w dwóch krótkich (3-6tygodni) badaniach z grupą kontrolną placebo u dzieci i młodzieży.
(3) Uwaga: Częstość jest zgodna z obserwowaną wśród osób dorosłych, natomiast rozdrażnienie może mieć odmienne implikacje kliniczne u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi.
(4) Patrz punkt 5.1
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.Departamentu} e-mail:
[email protected].
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Ogólnie, opisywane objawy wynikały z nasilenia farmakologicznych działań produktu leczniczego iobejmowały senność i sedację, tachykardię, hipotonię i działanie antycholinergiczne.Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego,rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia oraz/lub pobudzenia,śpiączki i zgonu.
Pacjenci z rozpoznaną wcześniej ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą być obciążeniwyższym ryzykiem szkodliwego działania leku po jego przedawkowaniu (patrz punkt 4.4.Niedociśnienie ortostatyczne).
Postepowanie w przypadku przedawkowania
Nie ma swoistego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia zawsze należyrozważać możliwość przedawkowania kilku różnych produktów leczniczych. Zaleca się procedury
17
intensywnej opieki medycznej z uzyskaniem i utrzymaniem drożności dróg oddechowych,zapewnieniem właściwej wentylacji i utlenowania, monitorowaniem i podtrzymywaniem funkcjiukładu krążenia.
Na podstawie ogólnie dostępnego piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem orazwyraźnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą w dawce 1-2 mg (wwarunkach ciągłego monitorowania EKG).
Nie jest to zalecane jako leczenie standardowe z uwagi na potencjalny niekorzystny wpływfizostygminy na przewodzenie w sercu. Fizostygminę można zastosować, jeśli nie stwierdza sięzaburzeń w EKG. Nie należy podawać fizostygminy w przypadkach zaburzeń rytmu serca, blokuserca jakiegokolwiek stopnia lub poszerzenia zespołu QRS.
Chociaż nie badano, jak zapobiegać wchłanianiu po przedawkowaniu leku, płukanie żołądka może byćwskazane w ciężkich zatruciach, przeprowadzane, jeśli to możliwe, w ciągu jednej godziny odspożycia leku. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.
W przypadku przedawkowania kwetiapiny reaktywne spadki ciśnienia należy leczyć podając płynydożylne i/ lub środki sympatykomimetyczne. Należy unikać adrenaliny i dopaminy, ponieważ wwarunkach indukowanej kwetiapiną blokady receptorów alfa pobudzenie receptorów beta możenasilać hipotonię.
Ścisły nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny,oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, kod ATC: N05A H04
Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit worganizmie człowieka, norkwetiapina, wchodzi w interakcje z dużą grupą receptorów różnychneurotransmiterów. Kwetiapina oraz norkwetiapina charakteryzują się powinowactwem do receptorówmózgowych serotoniny (5HT2) oraz dopaminy (D1 i D2). To połączenie antagonistycznegooddziaływania na receptory z bardziej wybiórczym działaniem na receptory 5HT2 niż receptory D2,jak się uważa, przyczynia się do klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych i nieznacznegotylko, w porównaniu do typowych leków przeciwpsychotycznych, działania niepożądanego (w postaciwywoływania zaburzeń pozapiramidowych) kwetiapiny. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazująznaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, Kwetiapina i norkwetiapina niewykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych,ale mają dużepowinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz alfa-1 adrenergicznych i umiarkowanepowinowactwo do receptorów alfa-2 adrenergicznych oraz receptorów serotoninowych 5HT1A.Kwetiapina ma również co najwyżej niewielkie powinowactwo do kilku typów receptorówmuskarynowych, za to norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co możewyjaśniać działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe).
Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (norepinephrine transporter; NET) i działanieczęściowo agonistyczne w miejscach 5HT1 wywierane przez norkwetiapinę mogą przyczyniać się doskuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.
18
Właściwości farmakodynamiczne
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach na aktywność przeciwpsychotyczną, takich jak testwarunkowanego unikania. Hamuje również działanie agonistów dopaminy, co mierzono metodamibehawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, oraz prowadzi do podwyższenia stężenia metabolitówdopaminy, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.
W testach przedklinicznych oceniających czynniki predykcyjne objawów pozapiramidowych,kwetiapina nie przypomina standardowych leków przeciwpsychotycznych i charakteryzuje sięatypowym profilem działania. Kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorówdopaminergicznych D2 po długotrwałym podawaniu. Kwetiapina w dawkach skutecznie blokującychreceptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Po długotrwałym podawaniuhamuje wybiórczo przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadędepolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego , ale nie neuronów układu nigrostriatalnego. Ponadtozarówno po doraźnym, jak i przewlekłym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniu wywołujeobjawy dystonii u małp Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków podawaniem haloperydolu(patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna
Schizofrenia
Wyniki trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych, w grupie pacjentów ze schizofrenią, uktórych stosowano różne dawki kwetiapiny nie wykazały różnic między grupą kwetiapiny a grupąplacebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych ani koniecznościjednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Badanie kontrolowane placebo oceniającestałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 mg do 750 mg nie wykazało zwiększenia częstościwystępowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania lekówantycholinergicznych.
Długofalowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została potwierdzonaw zaślepionych badaniach klinicznych. W badaniach otwartych, u chorych ze schizofrenią, którzywykazywali dobrą początkową odpowiedź na kwetiapinę, lek skutecznie utrzymywał klinicznąpoprawę w warunkach kontynuacji terapii, co sugeruje pewną skuteczność w dłuższym okresie.
Zaburzenia dwubiegunowe
Wyniki czterech kontrolowanych badań klinicznych, w których oceniano dobowe dawki kwetiapinydo 800 mg w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych, przy czym w dwóchbadaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z litem lub kwasemwalproinowym, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względemczęstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania lekówantycholinergicznych.
W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazał on większą skutecznośćniż placebo w redukcji objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Brakdanych z długoterminowych badań wykazujących skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnymepizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianemsodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów.Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny. Kolejne badaniekliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.
Mediana średnich dawek kwetiapiny podawanych w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących naleczenie wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów reagujących na terapię stosowało
19
dawki między 400 a 800 mg/dobę.
W czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-tygodniowej terapiiu pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu chorobydwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg, było znaczącoskuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa według skaliMADRS i odpowiedź zdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku wedługskali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkościodpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.
W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg byłoskuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu doobjawów maniakalnych.
W dwóch badaniach nad zapobieganiem nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu zestabilizatorami nastroju u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanych zaburzeń nastroju,połączenie z kwetiapiną było lepsze od monoterapii stabilizatorami nastroju w wydłużaniu czasu dokolejnego nawrotu dowolnych zaburzeń nastroju (manii, depresji i zaburzeń mieszanych). Kwetiapinępodawano dwa razy dziennie w dawce dobowej 400 mg do 800 mg w połączeniu z litem lubwalproinianem.
W trwającym 6 tygodni badaniu z randomizacją, oceniającym lit i kwetiapinę w porównaniu z placeboi kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią różnica między grupą kwetiapiny i litu a grupąkwetiapiny i placebo dotycząca poprawy średniego wyniku YMRS (Young Mania Rating Scale; skalaoceny manii Younga) wyniosła 2,8 punktów a różnica dotycząca odsetka pacjentów odpowiadającychna leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako 50% poprawa wyniku YMRS względem stanuwyjściowego) wyniosła 11% (79% w grupie kwetiapiny stosowanej dodatkowo do litu w porównaniuz 68% w grupie kwetiapiny stosowanej dodatkowo do placebo).
W jednym długofalowym (do 2 lat terapii) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentówz epizodami manii, depresji lub mieszanych zaburzeń nastroju, kwetiapina skuteczniej niż placebowydłużała czas do kolejnego nawrotu zaburzenia nastroju (manii, depresji lub mieszanych ) u chorychz chorobą dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów z epizodami zaburzeń nastroju wynosiłaodpowiednio: 91 (22,5%) w grupie leczonej kwetiapiną, 208 (51,5%) w grupie otrzymującej placebo i95 (26,1%) w grupie otrzymującej lit. U pacjentów z dobrą początkową odpowiedzią na kwetiapinękontynuacja terapii tym lekiem wydłużała czas do nawrotu zaburzeń nastroju w sposób porównywalnydo zmiany terapii na lit.
Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina podawana dwa razy na dobę jest skuteczna w leczeniuschizofrenii i manii, chociaż farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin.Potwierdzają to dane z badania metodą emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, żereceptory 5HT2 i D2 są zajęte przez kwetiapinę przez okres do 12 godzin. Nie ocenianobezpieczeństwa i skuteczności działania dawek powyżej 800 mg/dobę.
Bezpieczeństwo kliniczne
W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapinyi 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadkukwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). Większy odsetek objawów pozapiramidowych byłobserwowany u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W
20
krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród pacjentów z epizodamidepresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie zplacebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapiiw ciężkich zaburzeniach depresyjnych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła5,4% przy stosowaniu kwetiapiny i 3,2% w przypadku placebo. W krótkotrwałym badaniu klinicznymkontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów podeszłym wieku z ciężkimizaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% wgrupie przyjmującej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie zplacebo.
W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkichzaburzeń depresyjnych, częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeńpozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni,nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.
W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) zustalonymi dawkami (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała upacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawkidobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg upacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciałazwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dlapacjentów leczonych placebo.
Trwające 6 tygodni badanie z randomizacją, oceniające lit i kwetiapinę w porównaniu z placebo ikwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że połączenie kwetiapiny i litu prowadzido większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% w porównaniu z 48% w grupie kwetiapiny iplacebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawówpozapiramidowych, opisywanych u 16,6% pacjentów w grupie z litem i u 6,6% pacjentów w grupie zplacebo, przy czym większość z nich stanowiły drżenia, zgłaszane u 15,6% pacjentów w grupie zlitem i u 4,9% pacjentów w grupie z placebo. Częstość występowania senności była większa w grupiekwetiapiny i litu (12,7%) w porównaniu z grupą kwetiapiny i placebo (5,5%). Dodatkowozwiększenie wagi ciała (≥7%) na koniec leczenia stwierdzano u większego odsetka pacjentówleczonych kwetiapiną i litem (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwetiapinę z placebo(4,7%).
Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentówstosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu zwyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średniezwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresuzrandomizowanego 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupieplacebo.
We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii upacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 X 109/l, przynajmniejjednorazowe zmniejszenie poziomu neutrofilów <1,5 X 109/l wykazano u 1,9% pacjentów leczonychkwetiapiną, w porównaniu do 1,3% pacjentów leczonych placebo. We wszystkich badaniach
21
klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z lekiem porównawczym zawierającym substancjęczynną; u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 X 109/l),przynajmniej jednorazowy epizod z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 X 109/l stwierdzonou 0,21% pacjentów leczonych kwetiapiną.
Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki obniżeniem poziomów hormonów tarczycy.Częstość występowania zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny wporównaniu z 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie,powiązanych ze sobą zmian w stężeniach zarówno T3 i T4 jak i TSH w tych badaniach była niewielkaa obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawaminiedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągupierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszych redukcji w toku długoterminowego leczenia.W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z wycofaniem się wpływu lekuna stężenia całkowitej i wolnej T4 bez względu na czas trwania leczenia.
Zaćma/zmętnienie soczewki
W badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (200-800 mg/dobę) wporównaniu z rysperydonem (2-8 mg dziennie) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniemschizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie byłwiększy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%), u pacjentów zekspozycją trwającą co najmniej 21 miesięcy.
Dzieci i młodzież
Skuteczność kliniczna
Bezpieczeństwo i skuteczność działania kwetiapiny badano w 3-tygodniowym badaniu leczenia maniiz grupą kontrolną placebo (n= 284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45% pacjentówrozpoznano dodatkowo ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe badanie leczenia schizofreniiz grupą kontrolną placebo (n= 222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Z udziału w obu badaniachwykluczano pacjentów, którzy nie reagowali na kwetiapinę. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano oddawki 50 mg/dobę i 2.dnia zwiększano do 100 mg/dobę; następnie dobierano dawkę do dawkidocelowej (mania 400-600 mg/dobę; schizofrenia 400-800 mg/dobę) stosując zwiększanie dawki o100 mg/dobę, podawanej dwa do trzech razy na dobę.
W badaniu manii różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej w całkowitej skaliYMRS (czynny lek minus placebo) wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dlakwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64%dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę; 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupieplacebo.
W badaniu schizofrenii, różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej w całkowitej skaliPANSS (czynny lek minus placebo) wynosiła –8.16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dlakwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mała (400 mg/dobę), ani duża (800 mg/dobę) dawkakwetiapiny nie przewyższała placebo pod względem odsetka pacjentów z uzyskaną odpowiedzią naleczenie, określaną jako ≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej w całkowitej skaliPANSS. Zarówno w manii, jak i w depresji, większe dawki dawały mniejszy odsetek odpowiedzi naleczenie.
W trzecim krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii, oceniającym kwetiapinęu dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej niewykazano skuteczności leku.
Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymywania się działania leku oraz zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.
22
Bezpieczeństwo kliniczne
W krótkoterminowych pediatrycznych badaniach kwetiapiny, opisanych powyżej, częstośćwystępowania objawów pozapiramidowych w ramieniu aktywnego leku w porównaniu z ramieniemplacebo wynosiła odpowiednio 12,9% w porównaniu z 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii,3,6% w porównaniu z 1,1% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% w porównaniu z 0%badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej. Częstość występowania przyrostu wagi ciała ≥7% wagi wyjściowej w ramieniu aktywnego leku w porównaniu z placebo wynosiła 17% wporównaniu z 2,5% w badaniach schizofrenii i manii w chorobie dwubiegunowej oraz 13,7% wporównaniu z 6,8% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej. Częstość występowania zdarzeńpowiązanych z samobójstwem w ramieniu aktywnego leku w porównaniu z ramieniem placebowynosiła 1,4% w porównaniu z 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% w porównaniu z 0% w badaniumanii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu depresji w chorobiedwubiegunowej. W dodatkowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu depresji wprzebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano 2 dodatkowe zdarzenie związane z samobójstwem u 2pacjentów; 1 z tych w momencie zdarzenia był na kwetiapinie.
Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania
26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań krótkotrwałych (n= 380 pacjentów), ze zmiennymdawkowaniem kwetiapiny w zakresie 400-800 mg/dobę, dostarczyło dodatkowych danych na tematbezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży stwierdzono występowanie wzrostu ciśnienia krwi, azwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicywystępowały częściej niż u osób dorosłych(patrz punkty 4.4 i 4.8). Oceniając wagę ciała, poskorygowaniu względem prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie czasu jako miarę istotnejklinicznie zmiany wykorzystano zwiększenie indeksu masy ciała (body mass index; BMI) o conajmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej; kryterium to spełniło 18,3%pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana. Przyjmowanie pokarmu nie ma istotnegowpływu na biodostępność kwetiapiny. Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu,norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna w zakresie dopuszczonychdawek.
Dystrybucja
Kwetiapina jw około 83 % wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm
Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej radioaktywniekwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej wydalane są z moczem i kałem w mniej niż5%. Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina jest formowana ieliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.
Około 73% radioaktywności jest wydalana w moczu i 21% w kale.
Wykazano, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitoramiizoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) w warunkach in vitro. Inhibicja CYP wwarunkach in vitro obserwowana była wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy wyższych wporównaniu do obserwowanych w osoczu dla zakresu dawki od 300 do 800 mg na dobę u ludzi. Na
23
podstawie tych wyników in vitro wydaje się mało prawdopodobne, aby stosowaniekwetiapinyjednocześnie z innymi lekami powodowało istotne klinicznie zahamowanie przez jeden produktleczniczy metabolizmu drugiego produktu przy udziale cytochromu P450. Z badań na zwierzętachwynika, że kwetiapina może indukować enzymy grupy cytochromu P450. W badaniu swoistychinterakcji u pacjentów psychotycznych, po podaniu kwetiapiny nie stwierdzono jednak wzrostuaktywności cytochromu P450.
Eliminacja
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio 7 i 12godzin. Średnia molarna frakcja wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu w osoczu człowieka,norkwetiapiny, wynosi <5% wydalanej w moczu.
Szczególne grupy pacjentów Płeć
Kinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.
Pacjenci w podeszłym wieku
Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest o około 30 do 50 % mniejszy niż udorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2) średniosoczowy klirens kwetiapiny był zmniejszony o około 25%, jednak indywidualne wartości klirensuzawierają się w zakresie dla osób zdrowych.
Zaburzenia czynności wątroby
Średni klirens osoczowy kwetiapiny zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonymupośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jestintensywnie metabolizowana w wątrobie, oczekuje się zwiększonego stężenia leku w osoczu wpopulacji osób z upośledzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów może być koniecznamodyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Dane farmakokinetyczne uzyskano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 nastolatków, którzy byli leczenikwetiapiną i uzyskali stan stacjonarny przy dawce 400 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym,normalizowane dawką stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (od10 do 17 lat) było na ogół zbliżone do występującego u osób dorosłych, chociaż Cmax u dzieci było nagórnej granicy zakresu stwierdzanego u osób dorosłych. AUC i Cmax czynnego metabolitu,norkwetiapiny, były wyższe, odpowiednio o 62% i 49% u dzieci (10-12 lat), oraz 28% i 14% umłodzieży (13-17 lat), w porównaniu z osobami dorosłymi.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Brak dowodów genotoksyczności w serii badań in vitro i in vivo. U zwierząt laboratoryjnych przyekspozycji mającej znaczenie kliniczne obserwowano następujące nieprawidłowości, którychdotychczas nie potwierdzono w długoterminowych badaniach klinicznych.
U szczurów obserwowano odkładanie barwnika w gruczole tarczowym, a u małp Cynomolgus –przerost komórek pęcherzykowych tarczycy, zmniejszenie stężenia T3 w osoczu, zmniejszeniestężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek; u psów dochodziło dozmętnienia soczewki oka i zaćmy. (Zaćma/zmętnienie soczewek, patrz punkt 5.1).
24
W badaniu toksycznego wpływu na zarodek i płód u królików stwierdzano zwiększoną częstośćwystępowania przykurczu nadgarstka/stępu u płodu. Objaw ten występował w obecności objawówoddziaływania leku na organizm matki, takich jak zmniejszony przyrost wagi ciała. Objawywystępowały przy poziomach ekspozycji u matki podobnych lub nieco wyższych, jak te obserwowaneu ludzi przy maksymalnej dawce terapeutycznej. Istotność tej obserwacji w odniesieniu do człowiekanie jest znana.
W badaniu płodności u szczurów obserwowane marginalne zmniejszenie płodności samców oraz ciążerzekome, wydłużone okresy międzyrujowe, wydłużenie czasu do spółkowania i zmniejszony odsetekciąż. Objawy te są związane ze zwiększonymi stężeniami prolaktyny i nie mają bezpośredniegoodniesienia do człowieka z uwagi na międzygatunkowe różnice w hormonalnej regulacji rozrodu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ketilept 25 mg, tabletki powlekane
Rdzeń tabletki: Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodnaPowidon K-90
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Laktoza jednowodna (4 mg) Celuloza mikrokrystaliczna
Otoczka: Opadry II 33G28523 White (triacetyna, makrogol 3350, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek (E171), hypromeloza).
Ketilept 100 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodnaPowidon K-90
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Laktoza jednowodna (16 mg)Celuloza mikrokrystaliczna
Otoczka: Opadry II 33G28523 White (triacetyna, makrogol 3350, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek (E171), hypromeloza).
Ketilept 200 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodnaPowidon K-90
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Laktoza jednowodna (32 mg)Celuloza mikrokrystaliczna
Otoczka: Opadry II 33G28523 White (triacetyna, makrogol 3350, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek (E171), hypromeloza).
Opadry II 33G24283 Pink (żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), triacetyna, makrogol 3350, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek (E 171), hypromeloza).
25
Ketilept 300 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodnaPowidon K-90
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Laktoza jednowodna (48 mg)Celuloza mikrokrystaliczna
Otoczka: Opadry II 33G28523 White (triacetyna, makrogol 3350, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek (E171), hypromeloza).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
5 lat
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 250C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Ketilept 25 mg, tabletki powlekane – 30, 50, 60, 70, 80, 90 lub 100 tabletek powlekanych wbezbarwnych, przezroczystych blistrach foliowych z PVC/PVDC/Aluminium lub 30 lub 60 tabletekpowlekanych w butelkach z brązowego szkła (typ III) zamkniętych nakrętką z PE i umieszczonych wtekturowym pudełku.
Ketilept 100 mg, tabletki powlekane – 30, 50, 60, 70, 80, 90 lub 100 tabletek powlekanych wbezbarwnych, przezroczystych blistrach foliowych z PVC/PVDC/Aluminium lub 30 lub 60 tabletekpowlekanych w butelkach z brązowego szkła (typ III) zamkniętych nakrętką z PE i umieszczonych wtekturowym pudełku.
Ketilept 200 mg, tabletki powlekane – 30, 50, 60, 70, 80, 90 lub 100 tabletek powlekanych wbezbarwnych, przezroczystych blistrach foliowych z PVC/PVDC/Aluminium lub 30 lub 60 tabletekpowlekanych w butelkach z brązowego szkła (typ III) zamkniętych nakrętką z PE i umieszczonych wtekturowym pudełku.
Ketilept 300 mg, tabletki powlekane – 30, 50, 60, 70, 80, 90 lub 100 tabletek powlekanych wbezbarwnych, przezroczystych blistrach foliowych z PVC/PVDC/Aluminium lub 30 lub 60 tabletekpowlekanych w butelkach z brązowego szkła (typ III) zamkniętych nakrętką z PE i umieszczonych wtekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Lek dostępny wyłącznie na receptę, po zweryfikowaniu rozpoznania przez specjalistę lub szpital, dostosowania pod stałym nadzorem specjalisty.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami
26
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
PROTERAPIA Spółka z o.o. ul. 17 Stycznia 45 D 02-146 Warszawa
8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Ketilept 25 mg: 12963Ketilept 100 mg: 12964Ketilept 200 mg: 12966Ketilept 300 mg: 12967
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.06.2007
21.06.2007/18.11.2011
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
30.07.2018
27