CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ketipinor, 25 mg, tabletki powlekaneKetipinor, 100 mg, tabletki powlekaneKetipinor, 200 mg, tabletki powlekaneKetipinor, 300 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

25 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 25 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

100 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 100 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

200 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 200 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

300 mg tabletki: każda tabletka powlekana zawiera 300 mg kwetiapiny - Quetiapinum (w postaci fumaranu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (20,7 mg w tabletkach 100 mg, 41,4 mg w tabletkach 200 mg i 62,1 mg w tabletkach 300 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Ketipinor 25 mg: brązowe lub ciemnoróżowe, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, o średnicy 6 mm,z wytłoczonym ‘OR41’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie..

Ketipinor 100 mg: jasnożółte, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, o średnicy 8 mm, z wytłoczonym‘OR411’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Ketipinor 200 mg: białe, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, o średnicy 11 mm, z wytłoczonym‘OR412’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Ketipinor 300 mg: białe, tabletki powlekane o kształcie kapsułki, o długości 19 mm, z wytłoczonym‘OR413’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Ketipinor jest wskazany do stosowania:  w leczeniu schizofrenii,

 w leczeniu choroby dwubiegunowej, w tym:

o epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu choroby

dwubiegunowej,

o epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej,

o zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z chorobą dwubiegunową, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną.

1(26)

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania leku jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii

W leczeniu schizofrenii produkt Ketipinor należy podawać dwa razy na dobę: całkowita dawkadobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg(dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.).

Od 4. dnia dawka powinna wynosić od 300 do 450 mg na dobę (dawka zwykle skuteczna). Dawkamoże być zmieniana w zakresie od 150 do 750 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej itolerancji leczenia przez pacjenta.

Leczenie ciężkich epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej Ketipinor należy podawaćdwa razy na dobę: Całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia wynosi: 100 mg(dzień 1.), 200 mg (dzień 2.), 300 mg (dzień 3.) i 400 mg (dzień 4.).

Następnie dawka może być zwiększana maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej 800 mgw szóstym dniu leczenia.

Zależnie od reakcji pacjenta i tolerancji dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna wynosi od 400 mg do 800 mg na dobę.

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych związanych z chorobą dwubiegunowąKetipinor powinien być stosowany raz dziennie przed snem: przez pierwsze 4 dni leczenia całkowitedawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i300 mg (dzień 4.).

Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowychkorzyści ze stosowania produktu w dawce 600 mg, w porównaniu z dawką 300 mg (patrz punkt 5.1).W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu chorobydwubiegunowej. U niektórych pacjentów, w przypadku problemów wynikających z gorszej tolerancjileczenia, w badaniach klinicznych wykazano, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum200 mg.

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie kwetiapiną w ostrym leczeniu chorobydwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie kwetiapiny w tej samej dawce, w celuzapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych lub depresyjnych wprzebiegu choroby dwubiegunowej. Dawka może być dostosowana w zależności od odpowiedziklinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę, podawane dwa razyna dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki leku.

Osoby w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożnościu pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie terapii.

Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stosowanie mniejszej dawkidobowej niż u młodszych pacjentów, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancjipacjenta na leczenie. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku byłzmniejszony o 30% do 50%, w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów.

2(26)

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu nabrak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane dostępne z kontrolowanychplacebo badań klinicznych przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego kwetiapinę należystosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyleczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 25 mg. Dawkę można zwiększać codziennieo 25 mg do 50 mg /dobę aż do dawki skutecznej, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancjipacjenta na leczenie.

Sposób podawania

Ketipinor jest przeznaczony wyłącznie do doustnego stosowania. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

 Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy wirusa HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz również punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na to, że istnieje kilka wskazań do stosowania kwetiapiny, należy rozważyć profilbezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta oraz stosowanej upacjenta dawki.

Dzieci i młodzież

Nie jest wskazane stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, gdyż nie madanych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych z użyciemkwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u pacjentów dorosłych(patrz punkt 4.8), niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej(zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błonyśluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawypozapiramidowe i drażliwość). Ponadto, wystąpiło jedno działanie niepożądane, które nie byłoobserwowane wcześniej w toku badań u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci imłodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.

Ponadto, długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost idojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest równieżznany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.

Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieżywykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawówpozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS), w porównaniu z grupa placebo u

3(26)

pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, a także z powodu zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiemwystępowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbamisamobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. W związku ztym, że poprawa może wystąpić dopiero po kilku pierwszych lub więcej tygodniach leczenia, pacjentpowinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczeniekliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej.

Dodatkowo, lekarz prowadzący powinien uwzględnić potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeńzwiązanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu naznane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.

Innym chorobom i zaburzeniom psychiatrycznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapinarównież może towarzyszyć zwiększone ryzyko występowania zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji. Z tegowzględu podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychiatrycznymi należy stosować tesame środki ostrożności, jakie stosuje się w toku leczenia pacjentów z ciężką depresją.

Wiadomo, że pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub ciprzejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziejzagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemumonitorowaniu w toku leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych lekówprzeciwdepresyjnych u pacjentów dorosłych z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększoneryzyko zachowań samobójczych wśród przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu zplacebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.

Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki leku,powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności tych bardziejzagrożonych. Należy zadbać o to, by pacjenci (a także osoby sprawujące opiekę nad pacjentami)zdawali sobie sprawę z potrzeby uważnego śledzenia zmian stanu zdrowia pod kątem wystąpieniajakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz niezwykłychzmian w zachowaniu, a także natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ichwystąpienia.

W krótszych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją wprzebiegu choroby dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbamisamobójczymi u młodych, dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat), którzy byli leczenikwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).

W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniupacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych upacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane zsamouszkodzeniami podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano w toku badańklinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metabolicznepacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątemewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów należy postępowaćodpowiednio do stanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8).

4(26)

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych ze stosowaniem kwetiapiny była związanazwiększona częstość występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome,EPS) w porównaniu z placebo, u pacjentów dorosłych leczonych z powodu ciężkich epizodówdepresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ze stosowaniem kwetiapiny związane było występowanie akatyzji, charakteryzującej się subiektywnienieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, czemu częstotowarzyszyła niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Prawdopodobieństwowystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, uktórych pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyćzmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu Ketipinor. Objawy dyskinez późnych mogąsię pogłębić lub nawet dopiero pojawić po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Z leczeniem kwetiapiną jest związane występowanie senności i podobnych objawów, takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją wprzebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dnileczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkimnasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt podczas pierwszych co najmniej 2 tygodni od wystąpieniasenności lub do czasu poprawy i może być potrzebne rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Z leczeniem kwetiapiną jest związane występowanie niedociśnienia ortostatycznego oraztowarzyszące mu zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które - podobnie jak senność - pojawiają sięzwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Może to zwiększaćczęstość urazów związanych z upadkami, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Z tegowzględu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektówdziałania tego produktu.

Ketipinor należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących doniskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyćzmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki leku, szczególnie u pacjentów zewspółistniejącą w tle chorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego(ZBS). Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inneleki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, u których w wywiadziestwierdzano ZBS lub u których istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia ZBS (zaliczamy tumężczyzn oraz osoby z nadwagą/otyłe).

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadówpadaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne żadne danedotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymiw wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachowaćostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz też punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują

5(26)

hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układuautonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należyprzerwać leczenie produktem Ketipinor i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczbaneutrofilów <0,5 x 109/l) . Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy porozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak dowodów na zależność zjawiska od dawki. W praktyceklinicznej w okresie porejestracyjnym w niektórych przypadkach nastąpił zgon. Prawdopodobnymiczynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez lekineutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentówbez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilówwynosi <1,0 x 109/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych oznak i objawówinfekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ich liczba zwiększy się do ponad 1,5 x109/l) (patrz punkt 5.1).

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brakoczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy stosować odpowiedniepostępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadaćagranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasiepodczas leczenia lekiem Ketipinor. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinekbiałych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy niema czynników predysponujących.

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo dowielu podtypów receptorów muskarynowych. Ma to swój udział w działaniach niepożądanychobserwowanych przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach ale równolegle z innymi lekami odziałaniu antycholinergicznym, jak również przy przedawkowaniu. Kwetiapina powinna byćstosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (na receptorymuskarynowe), jak również u tych z rozpoznaniem zatrzymania moczu, istotnego klinicznie przerostustercza, niedrożności/podniedrożności jelit lub podobnymi stanami, podwyższonym ciśnieniemśródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania obecnie lub w wywiadzie (patrz punkty 4.5,

4.8, 5.1 i 4.9.).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jakkarbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać naskuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątroboweleczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczeniakwetiapiną przeważają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymywątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeślijest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianemsodu).

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną, zgłaszano występowanie zwiększenia masy ciała; u pacjentównależy kontrolować masę ciała i stosować postępowanie odpowiednie klinicznie, zgodnie zestosowanymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego (patrz punkt 4.8 i 5.1).

6(26)

Hiperglikemia

Hiperglikemia i (lub) rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonowąlub śpiączką były zgłaszane rzadko, w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta (patrzpunkt 4.8). Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiempredysponującym. Zalecane jest stosowne monitorowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymidotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni dowolnym lekiem przeciwpsychotycznym, także kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem występowania oznaki objawów hiperglikemii, (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycąlub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszeniakontroli glikemii. Należy prowadzić regularne pomiary masy ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesteroluLDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL (patrzpunkt 4.8). W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych oraz stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką ProduktuLeczniczego nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a występowaniemprzetrwałego wydłużenia odstępu QT. W praktyce porejestracyjnej zgłaszano występowaniewydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8)oraz po przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów zchorobami układu krążenia lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy teżzachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymiodstęp QT lub jednocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku,u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca,przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego zgłaszano w toku badań klinicznych oraz w praktyceporejestracyjnej, jednakże nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego ich występowania zestosowaniem kwetiapiny. Leczenie kwetiapiną należy poddać ponownej analizie u pacjentów zpodejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego.

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Dlatego zalecasię stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrzpunkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennychKwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu choróbotępiennych.

W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów w przebieguchoroby otępiennej, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych,obserwowano w przybliżeniu 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układunaczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyćzwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupachpacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikamiryzyka udaru.

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że upacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennejwystępuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednak w dwóch 10-

tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów(n=710; średnia wieku: 83 lata; grupa wiekowa: 56–99 lat), śmiertelność w grupie leczonejkwetiapiną wynosiła 5,5 % w porównaniu do 3,2 % w grupie otrzymującej placebo. Przyczynyśmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniupacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowaniakwetiapiny u pacjentów w wieku > 65 lat. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentówz chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapinypacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8).Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniemzachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapinązgłaszano występowanie zaparcia i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8), w tym również przypadkiśmiertelne u pacjentów bardziej narażonych na wystąpienie niedrożności jelit, między innymi u tych,którzy przyjmują równolegle liczne leki, które zmniejszają motorykę jelit i (lub) którzy nie są w staniezgłosić objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowaniestanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Jako że pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często zgłaszają się znabytymi czynnikami ryzyka ŻChZZ, wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ należyzidentyfikować przed i podczas leczenia kwetiapiną i podjąć odpowiednie kroki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki zgłaszano w toku badań klinicznych oraz w porejestracyjnej praktyceklinicznej. Wśród doniesień z praktyki porejestracyjnej, choć nie we wszystkich przypadkachwystępowały czynniki ryzyka, u wielu pacjentów wykazano czynniki, o których wiadomo, żesprzyjają rozwojowi zapalenia trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt 4.4),kamica żółciowa oraz spożywanie alkoholu.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Odnotowano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub leków może być konieczne zachowanie ostrożności.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub soli litu w ostrychepizodach manii u umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone; jednakże terapia skojarzonabyła dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występujedziałanie addycyjne.

Substancje pomocnicze

Tabletki produktu leczniczego Ketipinor 100 mg, 200 mg i 300 mg zawierają laktozę. Lek niepowinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

8(26)

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na odziaływanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układnerwowy oraz z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (na receptory muskarynowe) (patrz punkt 4.4).

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmiekwetiapiny jest CYP 3A4. W badaniu nad interakcjami przeprowadzonym u zdrowych ochotników,jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) i ketokonazolu, inhibitora CYP3A4,powodowało 5-krotne do 8-krotnego zwiększenie AUC dla kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesnestosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywaniasoku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ocenyfarmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną (lekindukujący enzymy wątrobowe), jednoczesne podanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirenskwetiapiny. Powodowało to zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej wedługAUC) średnio do 13% ekspozycji występującej po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentówobserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji stężenie kwetiapiny w osoczu możebyć mniejsze, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne)powodowało znaczne zwiększanie klirensu kwetiapiny, o około 450%.

U pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną możnarozpocząć tylko, jeśli w opinii lekarza korzyść z zastosowania kwetiapiny przewyższa ryzykowynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkiezmiany stosowania leku indukującego enzymy wątrobowe były stopniowe, a jeśli zachodzi takapotrzeba, aby był on zastąpiony innym lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np.walproinianem sodu) (patrz punkt 4.4).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu zlekiem przeciwdepresyjnym imipraminą (znanym inhibitorem CYP2D6) lub fluoksetyną (znanyminhibitorem CYP3A4 i CYP2D6).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie po jednoczesnym zastosowaniu zlekami przeciwpsychotycznymi tj. rysperydonem lub haloperydolem. Jednoczesne podawaniekwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniła się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.

Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianom podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym litu i produktu kwetiapiny o przedłużonymuwalnianiu versus placebo i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrymzespołem maniakalnym, w grupie przyjmującej lit łącznie z kwetiapiną odnotowano większą częstośćzdarzeń związanych z zaburzeniem czynności układu pozapiramidowego (w szczególności drżenia),senności oraz zwiększenia masy ciała niż w grupie przyjmującej kwetiapinę łącznie z placebo (patrzpunkt 5.1).

W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu sodu i kwetiapiny farmakokinetyka nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym. Badanie retrospektywne dzieci i młodzieży przyjmujących

9(26)

walproinian, kwetiapinę lub obu te leki wykazało większą częstość występowania leukopenii ineutropenii w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z każdą z grup monoterapii.

Nie prowadzono formalnych badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogąpowodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu itrójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badaniachromatograficznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba opublikowanych danych na temat ciąż z ekspozycją na kwetiapinę (tj. od 300 do1000 zakończonych ciąż), w tym raporty indywidualne oraz niektóre badania obserwacyjne, niewskazują na istnienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad u dziecka w związku ze stosowanymleczeniem. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć ostatecznegowniosku na ten temat. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne oddziaływanie na rozród (patrzpunkt 5.3). Z tego względu kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko, jeżeli korzyści z jejstosowania usprawiedliwiają narażenie płodu na potencjalne zagrożenia.

Trzeci trymestr

U noworodków matek, które w trzecim miesiącu stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym produktleczniczy Ketipinor) mogą wystąpić działania niepożądane, w tym: objawy pozapiramidowe i (lub)objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania od porodu. Zgłaszano występowanie:pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeńpobierania pokarmu. W związku z tym noworodki powinny być ściśle monitorowane.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych doniesień na temat wydzielania kwetiapinydo mleka kobiecego, wielkość wydalania kwetiapiny z mlekiem podczas jej stosowania w dawkachterapeutycznych wydaje się niespójna. Ze względu na brak solidnych danych, decyzję o tym czyprzerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię produktem Ketipinor, należy podjąć uwzględniająckorzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczeniakwetiapiną.

Płodność

Oddziaływanie kwetiapiny na płodność u ludzi nie było badane. U szczurów obserwowano efektyzwiązane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi, lecz wyniki te nie są bezpośrednio istotne wodniesieniu do ludzi (patrz punkt 5.3 Dane przedkliniczne).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kwetiapina wywiera wpływ na czynność ośrodkowego układu nerwowego, zatem może zaburzaćwykonywanie czynności, które wymagają pełnej sprawności psychicznej. Należy poinformowaćpacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, dopókinie jest znana indywidualna wrażliwość pacjenta na leki jego działania niepożądane.

10(26)

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥ 10 %), to: senność,zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, zwiększeniestężenia triglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (szczególnie frakcjiLDL), zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu, zwiększenie masy ciała, zmniejszeniezawartości hemoglobiny oraz objawy ze strony układu pozapiramidowego. W związku z leczeniemkwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adversereactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka(TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Częstości występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem kwetiapiny przedstawionoponiżej (Tabela 1), zgodnie z układem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji NaukMedycznych (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10),Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),Bardzo rzadko (<1/10 000) oraz Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Klasyfikacja

układów

narządów

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo

rzadko

Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zmniejszona

zawartość

hemoglobiny22

Leukopenia1,28,

zmniejszenie

liczby

Neutropenia1 ,

małopłytkowość,

niedokrwistość,

Agranulocytoza26

neutrofilów,

zwiększenie

liczby

eozynofilów27

zmniejszenie liczby

płytek krwi13

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość (w

tym alergiczne

reakcje skórne)

Reakcja

anafilaktycz-

na5

Zaburzenia

endokrynologiczne

Hiperprolakty-

nemia15,

zmniejszenie

stężenia

całkowitej T4 24,

zmniejszenie

stężenia wolnej

T4 24,

zmniejszenie

stężenia

całkowitej T3 24,

zwiększenie

stężenia TSH24

Zmniejszenie

stężenia wolnej T3 24,

niedoczynność

tarczycy21

Nieadekwatne

wydzielanie

hormonu

antydiurety-

cznego

11(26)

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zwiększenie

stężenia

triglicerydów w

surowicy10, 30,

zwiększenie

stężenia

cholesterolu

Zwiększenie

łaknienia,

zwiększenie

stężenia glukozy

we krwi do

poziomu

hiperglikemii6, 30

Hiponatremia19,

cukrzyca1, 5,

zaostrzenie

istniejącej cukrzycy

Zespół

metaboliczny29

całkowitego

(szczególnie frakcji LDL) 11, 30, zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcjiHDL17, 30, przyrostwagi9, 31

Zaburzenia

psychiczne

Dziwaczne sny i

koszmary senne,

wyobrażenia

samobójcze i

zachowania

samobójcze20

Somnambulizm

oraz pokrewne

reakcje i

zachowania, takie

jak mówienie

przez sen oraz

zaburzenia

odżywiania

związane ze snem

Zaburzenia układu

nerwowego

Zawroty głowy4,16,

senność2,16, ból

głowy, objawy

pozapiramidowe1, 21

Dyzartria Padaczka (napady

drgawkowe)1, zespół

niespokojnych nóg,

dyskinezy późne1,5 ,

omdlenie4, 16

Zaburzenia serca Częstoskurcz4,

kołatanie serca23

Wydłużenie odstępu

QT1, 12, 18,

rzadkoskurcz32

Zaburzenia oka Niewyraźne

widzenie

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie

ortostatyczne4,16

Żylna choroba

zakrzepowo-

zatorowa1

Udar mózgu33

Zaburzenia

oddechowe, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Duszność23

Zapalenie błony

śluzowej nosa

12(26)

Zaburzenia

żołądkowo-

jelitowe

Suchość w jamie

ustnej

Zaparcie,

niestrawność,

wymioty25

Zaburzenia

połykania7

Zapalenie

trzustki1,

niedrożność jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zwiększenie

stężenia

aminotransferazy

alaninowej

(ALT) w

surowicy3,

zwiększenie

stężenia gamma-

GT w surowicy3

Zwiększenie stężenia

aminotransferazy

asparaginianowej

(AST) w surowicy3

Żółtaczka5,

zapalenie

wątroby

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Obrzęk

naczyniowy5,

zespół

Stevensa-

Johnsona5

Toksyczno-

rozpływna

martwica

naskórka,

rumień

wieloposta-

ciowy Wysypka zeozynofilią iobjawami układowymi (DRESS)

Zaburzenia Rabdomioliza

mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej

Zaburzenia nerek i Zatrzymanie moczu układu moczowego

Ciąża, połóg i

okres

okołoporodowy

Noworodkowy

zespół

odstawienia 31

Priapizm,

Zaburzenia układu Zaburzenia

rozrodczego i sprawności

piersi seksualnej

mlekotok, obrzęk

piersi, zaburzenia

cyklu

miesiączkowego

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Objawy

odstawienia

(przerwania

podawania)1,9

Łagodna astenia,

obrzęk

obwodowy,

drażliwość,

wysoka gorączka

Złośliwy zespół

neuroleptyczny1,

hipotermia

13(26)

Wyniki badań Zwiększenie stężenia kinazy

kreatynowej wekrwi14

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego stosowania kwetiapiny.

(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (odchylenie od normy do >3-krotności górnej granicynormy w dowolnym momencie) aktywności aminotransferaz (ALT, AST) lub GGTP u niektórychpacjentów przyjmujących kwetiapinę. Zwiększenie to zwykle ustępowało w trakcie dalszego leczeniakwetiapiną.

(4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, blokujące receptory adrenergiczne α1,może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, związane z zawrotami głowy, tachykardią, a uniektórych pacjentów z omdleniami, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrzpunkt 4.4).

(5) Częstość występowania tych działań niepożądanych wyliczono tylko na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu.

(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie naczczo ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.

(7) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny wporównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji wprzebiegu choroby dwubiegunowej.

(8) W oparciu o > 7 % zwiększenie masy ciała w porównaniu z masą wyjściową. Występujezwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.

(9) Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanych placebobadaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóległowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszyła sięznacząco po 1 tygodniu od zaprzestania leczenia.

(10) Stężenie triglicerydów >200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.

(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl(≥5,172 mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Zwiększenie stężeniacholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia zmianau pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l).

(12) Patrz tekst poniżej.

(13) Liczba płytek krwi ≤ 100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.

(14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeńniepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwiniezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.

14(26)

(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci > 18 roku życia): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) mężczyźni; > 30 µg/l(> 1304,34 pmol/l) kobiety w każdym wieku.

(16) Mogą prowadzić do upadków.

(17) Cholesterol frakcji HDL: < 40 mg/dl (<1,025 mmol/l) u mężczyzn; < 50 mg/dl (<1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od < 450 msdo ≥ 450 ms ze zwiększeniem o ≥ 30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych zzastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których nastąpiłoznaczące klinicznie zwiększenie odstępu, są porównywalne z wynikiem w grupie placebo.

(19) Zmiana od > 132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l, co najmniej w jednym badaniu.

20) Przypadki wyobrażeń oraz zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia kwetiapinąlub wkrótce po przerwaniu leczenia (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

(21) Patrz punkt 5.1.

(22) Zmniejszenie zawartości hemoglobin do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn; do ≤12 g/dl(7,45 mmol/l) u kobiet co najmniej w jednym pomiarze występowało u 11% pacjentówprzyjmujących kwetiapinę we wszystkich badaniach obejmujących otwarte leczenie przedłużone. Utych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie zawartości hemoglobin w dowolnym momenciewynosiło -1,50 g/dl.

(23) Te zgłoszenia często miały miejsce w sytuacji gdy występowały: częstoskurcz, zawroty głowy,niedociśnienie ortostatyczne i ( lub) współistniejąca uprzednio choroba układu krążenia lub układuoddechowego.

(24) Na podstawie odchyleń od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej kliniczniewartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych.Zmiany całkowitej T4, wolnej T4, całkowitej T3 oraz wolnej T3 definiowane jako <0,8 x dolnejgranicy normy (pmol/l), a zmiany wartości TSH jako >5 mIU/l w dowolnym momencie.

(25) Na podstawie zwiększonej częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku(w wieku ≥65 lat).

(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów od ≥1,5 x 10^9/l w warunkach wyjściowych do <0,5 x10^9/l w dowolnym momencie podczas leczenia oraz na podstawie pacjentów z ciężką neutropenią(<0,5 x 10^9/l) oraz wystąpienia zakażenia w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny (patrzpunkt 4.4).

(27) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej kliniczniewartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych.Zmiany liczby eozynofilów są definiowane jako >1 x 109 komórek/l w dowolnym momencie.

(28) Na podstawie zmian od prawidłowej wartości wyjściowej do potencjalnie istotnej kliniczniewartości w dowolnym momencie po stanie wyjściowym we wszystkich badaniach klinicznych.Zmiany liczby krwinek białych (WBC) są definiowane jako ≤3 x 10^9/l w dowolnym momencie.

(29) Na podstawie raportów o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego wtoku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.

(30) U niektórych pacjentów w toku badań klinicznych obserwowano pogorszenie więcej niż jednego

15(26)

czynnika metabolicznego, którymi są: masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie lipidów we krwi (patrz punkt 4.4).

(31) Patrz punkt 4.6.

(32) Może wystąpić podczas lub krótko po rozpoczęciu leczenia i może mu towarzyszyćniedociśnienie i (lub) omdlenie. Częstość jest oparta na raportach działań niepożądanych odnoszącychsię do bradykardii w toku wszystkich badań klinicznych kwetiapiny.

(33) W oparciu o jedno retrospektywne, nierandomizowane badanie epidemiologiczne.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QTc,komorowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca, orazczęstoskurczu komorowego typu torsades de pointes. Uważa się, że są one charakterystyczne dla tejgrupy leków.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działańniepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działanianiepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) niż u pacjentówdorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, którewystępują częściej niż u dorosłych lub nie były obserwowane w populacji pacjentów dorosłych

Częstość występowania działań niepożądanych określona jest jako: Bardzo często (≥ 1/10), Często(≥ 1/100, < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000) i Bardzorzadko (< 1/10 000).

Klasyfikacja układów Bardzo często Częstonarządów

Zaburzenia układu Zwiększenie stężeniawewnątrzwydzielniczego prolaktyny1Zaburzenia metabolizmu i Zwiększenie łaknieniaodżywiania

Zaburzenia układu nerwowego Objawy pozapiramidowe 3,4 OmdlenieZaburzenia naczyniowe Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi2

Zaburzenia układu Zapalenie błony śluzowej nosa oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit WymiotyZaburzenia ogólne i stany w Drażliwość3miejscu podania

(1) Stężenia prolaktyny (pacjenci < 18 lat): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) u kobiet w każdym wieku. Zwiększenie stężenia prolaktyny do > 100 μg/l wystąpiło u mniej niż 1 % pacjentów.

(2) Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnych progów (przyjętych za kryteriami Narodowych Instytutów Zdrowia) lub zwiększenia > 20 mmHg w odniesieniu do ciśnienia skurczowego lub o > 10 mmHg w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego podczas dowolnego pomiaru w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

16(26)

(3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak

drażliwość u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.

(4) Patrz punkt 5.1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 fax: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Ogólnie rzecz biorąc, zgłaszane oznaki i objawy związane z przedawkowaniem kwetiapiny wynikały znadmiernego nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej i były to senność iuspokojenie, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze i działanie antycholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, drgawek, stanu padaczkowego,rozpadu mięśni prążkowanych, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, zespołumajaczeniowego oraz (lub) pobudzenia psychicznego, śpiączki oraz zgonu. Pacjenci zewspółistniejącą uprzednio ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienieefektów przedawkowania (patrz punkt 4.4, Niedociśnienie ortostatyczne).

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnićmożliwość zażycia kilku leków. Pacjent powinien być leczony w oddziale intensywnej terapii. Zalecasię uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, aby zapewnić odpowiednie natlenowaniekrwi i wentylację. Należy monitorować i podtrzymywać czynność układu sercowo-naczyniowego.

Na podstawie informacji w publicznie dostępnych źródłach wiadomo, że pacjenci z zespołemmajaczeniowym i pobudzeniem oraz ewidentnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczenifizostygminą 1-2 mg (ze stosowaniem ciągłego monitorowania EKG). Nie jest to zalecane jakoleczenie standardowe, ze względu na potencjalny ujemny wpływ fizostygminy na przewodnictwowewnątrzsercowe. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli u pacjenta nie występują żadnenieprawidłowości w zapisie EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku zaburzeń rytmu,dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia zespołu QRS.

Nie badano stosowania środków zmniejszających wchłanianie w razie przedawkowania, jednak gdypodejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągugodziny od zażycia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W przypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze powinno byćleczone z zastosowaniem odpowiednich procedur takich jak podawanie dożylne płynów i (lub)środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważpobudzenie receptorów beta-adrenergicznych może pogorszyć niedociśnienie w warunkachwywołanej przez kwetiapinę blokady receptorów alfa-adrenergicznych.

Pacjent powinien pozostawać pod dokładną kontrolą lekarską aż do powrotu do zdrowia.

17(26)

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczneKod ATC: N05A H04

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i obecny w osoczu uczłowieka jej aktywny metabolit, norkwetiapina, działają na wiele receptorów neuroprzekaźników.Kwetiapina i norkwetiapina mają powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózguoraz receptorów dopaminergicznych D1 i D2. Uważa się, że za przeciwpsychotyczne działaniekliniczne i małą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapiny, w porównaniu ztypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, odpowiada bardziej wybiórcze działanie antagonistycznewobec receptorów 5HT2, niż na receptory D2. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnegopowinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, lecz mają duże powinowactwo do receptorówhistaminergicznych oraz α1-adrenergicznych i umiarkowane powinowactwo do receptorówα2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również co najwyżej niewielkie powinowactwo do kilku typówreceptorów muskarynowych, za to norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym,co może wyjaśniać działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe). Hamowanie przeznorkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe oddziaływanieagonistyczne na receptory 5HT1A może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej produktuKetipinor, jako leku przeciwdepresyjnego.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchuunikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadać testamibehawioralnymi lub elektrofizjologicznymi. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy jestneurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych,wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, mawłaściwości atypowe.

Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości dopaminowychreceptorów D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznieblokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczohamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlakumezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.Ponadto, zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniuwywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptykówpodawaniem haloperydolu wcześniej nie otrzymujących kwetiapiny (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią, zzastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny, nie wykazały różnic między kwetiapiną a placebo podwzględem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania lekówantycholinergicznych. Badanie kliniczne kontrolowane placebo, oceniające zastosowanie stałychdawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę, nie wykazało zwiększenia częstości objawówpozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Nie sprawdzanodługookresowej skuteczności kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotomschizofrenii w zaślepionych badaniach klinicznych. W badaniach otwartych, u pacjentów ze

18(26)

schizofrenią kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonegostosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia, co sugerujeskuteczność leczenia długotrwałego.

Choroba afektywna dwubiegunowa

Wyniki czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych, w których oceniano dawki kwetiapinydo 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii w przebiegu chorobydwubiegunowej, przy czym w dwóch badaniach w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej zlitem lub walproinianem sodu, nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebopod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowanialeków antycholinergicznych.

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapine w monoterapii w leczeniuepizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skutecznośćniż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3. i po 12. tygodniach leczenia. Nie są dostępneżadne dane z badań długoterminowych, które mogłyby wykazać skuteczność kwetiapiny wzapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dane dotyczące stosowaniakwetiapiny z walproinianem sodu (Divalproex) lub litem w leczeniu ostrych umiarkowanych dociężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni są ograniczone; jednak takie leczenieskojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wskazały, iż po3 tygodniach występuje efekt addycyjny. Drugie badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnegopo 6 tygodniach leczenia.

Średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczeniewynosiła około 600 mg na dobę, a u około 85% pacjentów była w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.

W 4 badaniach klinicznych, podczas 8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji oumiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II, stosowaniekwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennieskuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do istotnych miar wynikowych: średniej poprawy wedługskali depresji Montgomery-Asberg, MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) iodpowiedzi zdefiniowanej jako co najmniej 50 % poprawa łącznej punktacji w skali MADRS wporównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzygrupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkachodpowiednio 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczeniepacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiuw dawce 300 mg lub 600 mg było skuteczne w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawówdepresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę wpołączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lubmieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój,stosowane w monoterapii, w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę wdwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny oprzedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentówdorosłych z ostrym stanem maniakalnym, różnica średniej poprawy YMRS pomiędzy grupąprzyjmujących dodatkowo lit, a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wyniosła 2,8 punktu, a różnicaodsetków pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawęYMRS względem wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).

19(26)

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom upacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większąskuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu. Zmianynastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów(51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. Nie wydaje się, by u pacjentów, uktórych wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, po zmianie terapii z kwetiapiny na lit nastąpiłowydłużenie czasu do nawrotu zmienionego nastroju, w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną.

W badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdyjest podawana dwa razy na dobę, chociaż okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin.Wskazują na to także dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytronowej (ang. PET -positron emission tomography), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2utrzymywały się do 12 godzin po podaniu leku. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa dawekwiększych niż 800 mg na dobę.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadkukwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% wprzypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałych badaniach kontrolowanychplacebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją (MDD) oraz pacjentów z epizodamidepresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej większy odsetek objawów pozapiramidowych byłobserwowany u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów z epizodamidepresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę, w porównaniu do 3,8% w grupieplacebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących monoterapiiw dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniukwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo.

W krótkotrwałym kontrolowanych placebo badaniu klinicznym, dotyczącym monoterapii u pacjentóww podeszłym wieku z dużą depresją (MDD), skumulowana częstość objawów pozapiramidowychwynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie zplacebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak idużej depresji, częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeńpozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczówmięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej zbadanych grup.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) zzastosowaniem stałych dawek (w zakresie od 50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średniezwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg w przypadku dawkidobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonychkwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), wporównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo.

Sześciotygodniowe, randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem litu oraz kwetiapiny oprzedłużonym uwalnianiu versus placebo oraz kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u pacjentówdorosłych z objawami ostrej manii wykazało, że leczenie skojarzone kwetiapiną o przedłużonymuwalnianiu z litem prowadzi do występowania większej liczby zdarzeń niepożądanych (63% versus48% w grupie przyjmujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo).

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawówpozapiramidowych, które stwierdzano u 16,8% pacjentów w grupie z terapią dodaną z litem a u 6,6%w grupie przyjmujących dodatkowo placebo, z których większość stanowiło drżenie występujące u15,6% pacjentów w grupie litu a u 4,9% pacjentów w grupie placebo. Częstość występowaniasenności była większa w grupie leczonych kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu zlitem (12,7%) w porównaniu z grupą leczonych kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniuz placebo (5,5%). Ponadto, zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia wystąpiło uwiększego odsetka pacjentów leczonych litem (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymiplacebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne, dotyczące zapobiegania nawrotom, miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), w którym pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas któregopacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy przyjmujących placebo. Upacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego średnie zwiększenie masy ciaławynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów zrandomizowanychdo stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przedupływem 48 tygodnia okresu leczenia zrandomizowanego wynosiło 0,89 kg w porównaniu zwartością wyjściową dla okresu leczenia otwartego.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niżw grupie placebo.

We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniemkwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstośćwystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5 x 109/l wynosiła 1,9% upacjentów otrzymujących kwetiapinę, w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo.Częstość występowania zmniejszenia liczby neutrofilów do przedziału >0,5 do <1,0 x 109/l była takasama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną, jak u pacjentów otrzymujących placebo. Wewszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z porównaniem względeminnego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l częstość wystąpienia upacjentów leczonych kwetiapiną przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych <1,5 x 109/lwynosiła 2,9%, a < 0,5 x 109/l wynosiła 0,21%.

Z leczeniem kwetiapiną związane było występowanie zależnego od dawki zmniejszenia stężeńhormonu tarczycy. Częstość występowania tego zmniejszenia wynosiła 3,2 % w przypadkukwetiapiny versus 2,7 % w przypadku placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnieklinicznie istotnych zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH w tych badaniach była mała, aobserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawowąniedoczynnością tarczycy.

Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczeniakwetiapiną; bez dalszego zmniejszania się ich w toku leczenia długoterminowego. W około 2/3wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu leku napoziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Zaćma / zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę kataraktogennego wpływu kwetiapiny (w dawkach200-800 mg/dobę) versus rysperydon (w dawkach 2-8 mg) u pacjentów z zaburzeniemschizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większyu pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%), w odniesieniu dopacjentów z okresem ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy.

21(26)

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane byływ 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku od 10-17 lat).Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznanie ADHD. Ponadto, przeprowadzono również6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, wwieku 13-17 lat). W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem odpowiedzi nastosowanie kwetiapiny. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę i w 2. dniuzwiększono do 100 mg/dobę; następnie dawka była zwiększana do dawki docelowej (zaburzeniamaniakalne – 400-600 mg/dobę; schizofrenia – 400-800 mg/dobę) o 100 mg dziennie i była podawanaw 2 lub 3 dawkach podzielonych.

W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica zmiany średniej wyznaczonej metodąnajmniejszych kwadratów (LS) względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali YMRS(substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dlakwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%)wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie stosującejkwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo.

W badaniach dotyczących schizofrenii, różnica zmiany średniej wyznaczonej metodą najmniejszychkwadratów (LS) względem wartości wyjściowej łącznej punktacji w skali PANSS (substancja czynnaminus placebo) wynosiła – 8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i – 9,29 dla kwetiapiny wdawce 800 mg/dobę. Ani niskie (400 mg/dobę) ani wysokie (800 mg/dobę) dawki kwetiapiny niewykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągającychodpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% redukcję łącznej punktacji w skali PANSS względem wartościwyjściowych. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii stosowanie wyższychdawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniemmonoterapii kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) zdepresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, skuteczność leczenia nie została wykazana.

Nie są dostępne dane dotyczące wyników utrzymania efektu leczenia lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkotrwałych badaniach klinicznych wśród pacjentów pediatrycznych z zastosowaniemkwetiapiny opisanych powyżej częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupieprzyjmujących leczenie aktywne vs. placebo wynosiła 12,9% vs. 5,3% w badaniu dotyczącymschizofrenii, 3,6% vs. 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz1,1% vs. 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Odsetkiprzypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej w grupie przyjmujących lekaktywny vs. placebo wynosiły 17% vs. 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii oraz manii wprzebiegu choroby dwubiegunowej oraz 13,7% vs. 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w przebieguchoroby dwubiegunowej. Odsetki zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie leczonych lekiemaktywnym versus placebo wynosiły 1,4% vs. 1,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% vs. 0%w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 1,1% vs. 0% w badaniudotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Podczas przedłużonej fazy obserwacjikontrolnej po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowejzaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów; jeden ztych pacjentów w czasie zaistnienia zdarzenia przyjmował leczenie kwetiapiną.

Bezpieczeństwo stosowania długoterminowego

26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań ostrych (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina byładawkowana w sposób elastyczny w zakresie dawek 400-800 mg/dobę, dostarczyło dodatkowych

22(26)

danych dotyczących bezpieczeństwa. Zwiększenie ciśnienia tętniczego było zgłaszane u dzieci imłodzieży, a zwiększenie łaknienia, objawy pozapiramidowe oraz zwiększenie stężenia prolaktyny wsurowicy były notowane u dzieci i młodzieży częściej niż wśród pacjentów dorosłych (patrzpunkty 4.4 oraz 4.8). Jeżeli chodzi o przyrost masy ciała, to po uwzględnieniu prawidłowego wzrostuw dłuższym czasie, jako miarę klinicznie istotnej zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika masy ciała(ang. Body Mass Index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego; kryterium to spełniło18,3% pacjentów, którzy byli leczeni kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana i intensywnie metabolizowana.

Przyjmowanie z pokarmem nie ma znaczącego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Maksymalnestężenie molowe czynnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35%wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa w zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych i zależna od dawki.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanejradioaktywnie kwetiapiny, w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem i kałem mniej niż 5%podanej substancji. Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznegocytochromu P450, biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny, jest izoenzym CYP 3A4.Norkwetiapina powstaje i jest metabolizowana głównie przez CYP3A4.

Około 73% radioaktywności wydalane jest w moczu, a 21% w kale.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitoramiaktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro.Zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50razy większych niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 do 800 mg/dobę. W związku ztymi wynikami badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny zinnymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku zapośrednictwem cytochromu P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapinamoże pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów zpsychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego uludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi <5%.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.

Osoby w wieku podeszłym

Średni klirens kwetiapiny u osób w wieku podeszłym jest około 30 do 50% mniejszyo niż obserwowany u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

23(26)

Zaburzenia czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), lecz poszczególnewartości klirensu mieściły się w prawidłowym.

Zaburzenia czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25% u osób ze stwierdzonymupośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby). Jako, że kwetiapina jestw znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem czynności wątrobyspodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U tych pacjentów może być koniecznedostosowanie dawki leku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku10–12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. Wstanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej,kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dzieci miało wartości z górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych. Wartości

AUC i Cmax czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio 62% i 49

% u dzieci (10-12 lat) oraz odpowiednio 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo oraz in vitro badaniach służących ocenie genotoksyczności nieobserwowano genotoksycznego działania kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkachmogących mieć znaczenie kliniczne obserwowano następujące zaburzenia, które dotychczas niezostały potwierdzone w długotrwałych badaniach:

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, u małp Cynomolgus obserwowano hipertrofiękomórek pęcherzykowych tarczycy, zmniejszenie stężenia T3 w osoczu, zmniejszenie stężeniahemoglobiny i zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek, u psów obserwowano zmętnienierogówki i zaćmę. (Zaćma/zmętnienie soczewki patrz punkt 5.1).

W badaniu toksycznego oddziaływania na zarodek i płód u królików obserwowano zwiększonączęstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych. Efekt ten występował przy obecnościwyraźnego oddziaływania leku na organizm matczyny, przejawiającego się zmniejszonym przyrostemmasy ciała samicy ciężarnej. Te działania były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicypodobnym lub nieco większym niż występujący u ludzi przy stosowaniu maksymalnej dawkiterapeutycznej. Istotność tych spostrzeżeń dla stosowania leku u ludzi jest nieznana.

W badaniu dotyczącym płodności przeprowadzonym u szczurów stwierdzono marginalnezmniejszenie płodności samców oraz ciąże urojone, przedłużające się fazy międzyrujowe, wydłużenieczasu od kohabitacji do spółkowania oraz zmniejszenie odsetka ciąż. Te efekty są związane zezwiększeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego znaczenia u ludzi ze względu na różnicemiędzygatunkowe w zakresie hormonalnej regulacji rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Tabletki 25 mg

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowa

24(26)

Powidon K 30 Magnezu stearynian

Tabletki 100 mg, 200 mg i 300 mg

Celuloza mikrokrystalicznaWapnia wodorofosforan dwuwodnyLaktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Powidon K 30 Magnezu stearynian.

Otoczka tabletki (tabletki 25 mg i 100 mg):

Opadry II (zawiera alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany), makrogol 3350, talk, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenki (E172)).

Otoczka tabletki (tabletki 200 mg i 300 mg):

Opadry II White (zawiera alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany), makrogol 3350, talk, tytanu dwutlenek (E171)).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych wymagań.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister:

25mg: 6, 10, 30, 60 i 100 tabletek.

100mg, 200mg i 300mg: 30, 60, 90 i 100 tabletek.

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku

Słoik plastikowy:

25mg, 100mg, 200mg i 300mg: 100 tabletek.

Słoik z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z nakrętką z HDPE.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

25(26)