UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klabax 125 mg/5 ml, 125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnejKlabax 250 mg/5 ml, 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 125 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera:2928,50 mg sacharozy

20 mg aspartamu

Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera:2508,00 mg sacharozy

20 mg aspartamu

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.

Biały lub prawie biały granulat tworzący po połączeniu z wodą białą lub prawie białą zawiesinę.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna w postaci zawiesiny doustnej jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy i młodzieży do 12 r.ż.

Klarytromycyna w postaci zawiesiny doustnej jest wskazana w leczeniu następujących zakażeń u dzieci, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę:

- Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości bakterii);

- Zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła, zapalenie zatok);- Zakażenia skóry i tkanki podskórnej (np. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, róża, patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości bakterii);

- Ostre zapalenie ucha środkowego.

1

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci w wieku poniżej 12 lat

Badania kliniczne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat przeprowadzono z użyciem klarytromycynyw postaci zawiesiny doustnej, dlatego też poniżej 12 roku życia należy stosować klarytromycynę w tejpostaci.

Dawka klarytromycyny zależy od stanu klinicznego pacjenta i powinna zawsze być określona przez lekarza.

Zwykle czas leczenia wynosi od 5 do 10 dni w zależności od patogenu i ciężkości choroby.

Zalecana dawka dobowa Klabax o mocach 125 mg/5 ml i 250 mg/5 ml u dzieci jest przedstawiona wtabelach poniżej, opracowanych na podstawie przybliżonej dawki 7,5 mg/kg mc., stosowanej dwa razy nadobę. Dawki do 500 mg dwa razy na dobę były stosowane w leczeniu ciężkich zakażeń. Zawiesina możebyć przyjmowana z posiłkami lub na czczo, a także z mlekiem.

W zależności od masy ciała dziecka jest przepisywany Klabax o mocy 125 mg/5 ml lub 250 mg/5 ml.

Klabax, 125 mg/5 ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

dawkowanie u dzieci (kg)

Dawkowanie w zależności od masy ciała (kg)

Dawka Dawka zawiesiny doustnej Liczba łyżeczek

Przybliżony

Masa ciała klarytromycyny do 125 mg/5 ml do podawania pięciomililitrowych

wiek w

(kg)* podawania dwa pipetą dwa razy na dobę do podawania dwa

latach

razy na dobę (mg) (ml)** razy na dobę

8 – 11 1 – 2 62,5 2,5 ½12 - 19 3 – 6 125 5,0 120 - 29 7 – 9 187,5 7,5 1½30 - 40 10 – 12 250 10,0 2

* u dzieci < 8 kg dawkę należy ustalać na podstawie masy ciała (ok. 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę)** wraz z butelką w opakowaniu znajduje się pięciomililitrowa łyżeczka i kalibrowana strzykawka(pipeta). Strzykawka umożliwia dokładniejsze dozowanie niż łyżeczka, gdy w celu uzyskaniaodpowiedniej dawki należy odmierzyć część objętości łyżeczki.

Klabax, 250 mg/5 ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

dawkowanie u dzieci

2

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Dawkowanie w zależności od masy ciała (kg)

Dawka Dawka zawiesiny doustnej Liczba łyżeczek

Przybliżony

Masa ciała klarytromycyny do 250 mg/5 ml do podawania pięciomililitrowych

wiek w

(kg)* podawania dwa pipetą dwa razy na dobę do podawania dwa

latach

razy na dobę (mg) (ml)*** razy na dobę

8 – 11 1 – 2 62,5 1,25** ¼**12 - 19 3 – 6 125 2,5 ½20 - 29 7 – 9 187,5 3,75** ¾ **30 - 40 10 – 12 250 5,0 1

* u dzieci < 8 kg dawkę należy ustalać na podstawie masy ciała (ok. 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę)** w celu uniknięcia potrzeby odmierzania jednej czwartej łyżeczki zaleca się, aby u dzieci w tymprzedziale wiekowym stosować zawiesinę doustną o mocy 125 mg/5 ml.

*** wraz z butelką w opakowaniu znajduje się pięciomililitrowa łyżeczka i kalibrowana strzykawka(pipeta). Strzykawka umożliwia dokładniejsze dozowanie niż łyżeczka, gdy w celu uzyskaniaodpowiedniej dawki należy odmierzyć część objętości łyżeczki.

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby

Klarytromycyny nie należy podawać dzieciom z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek. Należyzachować ostrożność podając klarytromycynę dzieciom z niewydolnością nerek lub wątroby o mniejszymnasileniu.

U dzieci z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć opołowę, tzn. do 7,5 mg na dobę.

U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Przygotowanie do stosowania: patrz punkt 6.6.

Sposób podawania

Klabax może być podawany niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną.

Produkt należy podawać dwa razy na dobę, według zaleceń znajdujących się w powyższej tabeli. Dawki powinny być podawane co 12 godzin.

Klarytromycyna w zawiesinie pozostawia gorzki posmak. Należy wypić sok lub wodę tuż po przyjęciu leku, aby temu zapobiec.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (ergotaminy lubdihydroergotaminy), gdyż może to prowadzić do wystąpienia objawów toksyczności sporyszu (patrzpunkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którąkolwiek z następujących substancjiczynnych: astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenieodstępu QT oraz arytmie serca, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typutorsade de pointes (patrz punkt 4.5).

3

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom, u których występowało wydłużenie odstępu QT(wrodzone lub nabyte potwierdzone wydłużenie odstępu QT) lub arytmia komorowa, w tym torsade depointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku z tikagrelorem lub ranolazyną.

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami),które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (lowastatyną lub symwastatyną) lub atorwastatyną, zuwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Tak jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i zaburzeniami czynności nerek.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez dokładnego rozważenia korzyścii ryzyka, w szczególności w pierwszych trzech miesiącach ciąży (patrz punkt 4.6).

Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Dlatego też należy zachować ostrożnośćw przypadku stosowania klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należyrównież zachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny pacjentom z umiarkowaną do ciężkiejniewydolnością nerek.

Zanotowano przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjencimogli cierpieć na choroby wątroby przed rozpoczęciem leczenia lub mogli przyjmować inne produktylecznicze mające toksyczne działanie na wątrobę. Pacjentów należy poinstruować, aby zaprzestali terapiii skontaktowali się z lekarzem, jeżeli wystąpią u nich objawy choroby wątroby, w tym jadłowstręt,żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zastosowanie antybiotyków, takich jak klarytromycyna w leczeniu zakażenia H. pylori może powodowaćpowstanie szczepów antybiotykoopornych.

Długotrwałe stosowanie klarytromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może doprowadzić dokolonizacji zwiększoną liczbą niewrażliwych bakterii i grzybów. W przypadku stwierdzenia nadkażenianależy wprowadzić odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność z uwagi na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej międzyklarytromycyną i innymi antybiotykami makrolidowymi, a także między klindamycyną i linkomycyną.Dlatego też należy zachować ostrożność przepisując tym pacjentom klarytromycynę.

Odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy podczas stosowania prawie wszystkichśrodków przeciwbakteryjnych, w tym antybiotyków makrolidowych, a jego nasilenie może wahać się odłagodnego do zagrażającego życiu. Przypadki biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (ang.Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD) odnotowano po przyjęciu prawie wszystkich środkówprzeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, a jej nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki dozapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Podanie antybiotyków zmienia prawidłową florę okrężnicy,

4

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. CDAD należy wziąć pod uwagę u wszystkichpacjentów, u których po zastosowaniu antybiotyku wystąpiła biegunka. Konieczne jest przeprowadzeniestarannego wywiadu, ponieważ występowanie CDAD odnotowano po ponad dwóch miesiącach popodawaniu antybiotyków. Dlatego też należy rozważyć zaprzestanie stosowania klarytromycyny bezwzględu na wskazanie, w jakim została podana. Należy przeprowadzić badanie obecnościdrobnoustrojów oraz wprowadzić odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowania leków hamującychperystaltykę.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekamio działaniu ototoksycznym, w szczególności z aminoglikozydami. W okresie leczenia i po jegozakończeniu należy kontrolować czynność przedsionka i słuch.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji sercai odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.8). W związku z powyższym, ponieważ wymienione poniżej sytuacje mogą zwiększać ryzykoarytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), należy zachować ostrożność, stosującklarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów.

 Pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia

serca lub klinicznie istotną bradykardią.

 Pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. z hipomagnezemią. Nie stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.3).

 Pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt

4.5).

 Podawanie klarytromycyny równocześnie z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy

terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 Nie stosować klarytromycyny u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym

wydłużeniem odstępu QT ani u pacjentów z arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowysą zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzykozaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związaneze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagęzarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub

symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisującklarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i statynyodnotowano przypadki rabdomiolizy. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawówpodmiotowych i przedmiotowych miopatii. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego zastosowaniaklarytromycyny i statyn, zaleca się przepisywanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możnarozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyny) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina: Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków

przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomoczniki) i (lub) insuliny może prowadzić do ciężkiejhipoglikemii. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i znacznego wzrostu wartości

międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR)i wydłużenia czasu protrombinowego, gdy klarytromycyna jest podawana w skojarzeniu z warfaryną(patrz punkt 4.5). Należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy u pacjentów, którzyotrzymują jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe.

5

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

W rejonach o wysokim współczynniku występowania oporności na erytromycynę A szczególnie ważnejest wzięcie pod uwagę rozwoju modelu wrażliwości na klarytromycynę. Klarytromycyna jestpółsyntetyczną pochodną erytromycyny A.

Zapalenie płuc: Z uwagi na pojawiającą się oporność Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, ważne jest, aby przepisując klarytromycynę w przypadku pozaszpitalnego zapalenia płucprzeprowadzić badanie wrażliwości. W przypadku pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc,klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z dodatkowymi, odpowiednimi antybiotykami.

Klarytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w zapaleniu gardła. Jest jedynie wymagana,szczególnie w zakażeniu paciorkowcami, w nadwrażliwości na penicylinę lub gdy penicylina jestprzeciwwskazana z innych przyczyn.

Zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: Zakażenia te powodują

najczęściej Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, oba z nich mogą być oporne na antybiotykimakrolidowe. Dlatego też ważne jest, aby przeprowadzić badanie wrażliwości. Gdy nie możnazastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami pierwszego wyboru mogąbyć inne antybiotyki, w tym klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe mająznaczenie jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanki podskórnej, w tym w zakażeniachwywołanych przez Corynebacterium minutissimum, w trądziku pospolitym i róży oraz w sytuacjach, gdynie można zastosować leczenia penicyliną.

Jeżeli wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja, ciężkie skórne działanianiepożądane (ang. SCAR) [np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofilią i objawamiogólnymi (ang. DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiastwdrożyć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny z lekami indukującymienzym CYP3A4 z uwagi na możliwość wystąpienia stężenia klarytromycyny niższego niż stężenieterapeutyczne (patrz punkt 4.5).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki toksyczności kolchicynystosowanej w skojarzeniu z klarytromycyną, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, przyczym niektóre z nich wystąpiły u pacjentów z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentówodnotowano zgon (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie klarytromycyny i kolchicyny jestprzeciwwskazane.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, w tym triazolamu (patrz punkt 4.5).

Klabax w dawkach 125 mg/5ml oraz 250 mg/5ml zawiera 20 mg aspartamu (E951) na 5 ml, będącegoźródłem fenyloalaniny. Stosując ten lek u pacjentów z fenyloketonurią należy zachować ostrożność.

Substancje pomocnicze:

Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy, zespółnieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharozy-izomaltazy nie powinniprzyjmować tego leku.

Podczas leczenia pacjentów z cukrzycą, należy wziąć pod uwagę zawartość sacharozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

6

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Stosowanie następujących leków jest surowo zabronione z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich interakcji:

Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd odnotowano podwyższone stężeniacyzaprydu. Może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz arytmii serca, w tym częstoskurczukomorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes. Podobne skutki obserwowanou pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z pimozydem (patrz punkt 4.3).

Odnotowano, że makrolidy wpływają na metabolizm terfenadyny prowadząc do wzrostu stężeniaterfenadyny, co w rzadkich przypadkach wiązało się z występowaniem arytmii serca, w tym wydłużeniaodstępu QT, częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.3). W jednym badaniu u 14 zdrowych ochotników skojarzone stosowanie klarytromycynyi terfenadyny dwa do trzech razy zwiększyło stężenie w surowicy kwasowego metabolitu terfenadyny iwydłużenie odstępu QT, co nie wywołało klinicznie wykrywalnych skutków. Podobny wpływobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Alkaloidy sporyszu

Badania przeprowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu wykazują, że skojarzone stosowanieklarytromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z występowaniem ostrej toksycznościsporyszu charakteryzującej się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tymośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Midazolam w postaci doustnej

Podczas stosowania midazolamu w postaci doustnej równocześnie z klarytromycyną w postaci tabletek(500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesne podawaniemidazolamu w postaci doustnej i klarytromycyny jest przeciwwskazane.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3), ponieważ statyny te są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne leczenieklarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, przez co wzrasta ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy.Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę równocześnie z tymistatynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, należy w tym czasie zaprzestać stosowanialowastyny lub symwastyny.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę ze statynami. Jeśli nie można uniknąćrównoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższejzarejestrowanej dawki statyn. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmuCYP3A (np. fluwastatyny). Pacjentów należy obserwować w kierunku przedmiotowych i podmiotowychobjawów miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze będące induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina,fenobarbital, ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować, żestężenie klarytromycyny będzie poniżej stężenia terapeutycznego i doprowadzić do zmniejszenia jejskuteczności. Ponadto, konieczne może być kontrolowanie stężenia induktora CYP3A4 w osoczu,ponieważ może ono być zwiększone z powodu hamującego wpływu klarytromycyny na CYP3A4 (patrzrównież odpowiednie informacje o produkcie, dotyczące podawanego induktora CYP3A4). Jednoczesnestosowanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało odpowiednio zwiększenie i zmniejszenie stężeniaw surowicy, a w efekcie zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

7

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Stwierdzono lub podejrzewa się, że poniższe leki mają wpływ na stężenia klarytromycyny we krwi; konieczne może być dostosowanie dawki lub rozważenie zmiany leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory metabolizmu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutynai ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny tym samym zmniejszając stężenieklarytromycyny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, metabolitu, któryjest również czynny mikrobiologicznie. Ponieważ aktywność klarytromycyny i 14-OH-klarytromycynyjest różna w stosunku do różnych bakterii, zamierzony skutek terapeutyczny mógłby zostać zaburzony wtrakcie jednoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymu.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie czynnego metabolitu,14-OH-klarytromycyny było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działaniena kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczegona ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyćzastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę oraz klarytromycyny w dawce 500 mg nadobę 21 zdrowym ochotnikom prowadziło do zwiększenia średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%.Stężenia czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym nie uległy znaczącejzmianie podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawkiklarytromycyny.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co osiemgodzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego zahamowaniametabolizmu klarytromycyny. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o31%, Cmin wzrosło o 182% a AUC wzrosło o 77%. Tworzenie czynnego metabolitu

14-OH-klarytromycyny było prawie całkowicie zahamowane. Z uwagi na duże okno terapeutyczneklarytromycyny nie jest konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy jednak rozważyć zastosowanie następującej zmianydawkowania: u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min, dawkę klarytromycyny należyzmniejszyć o 50%, u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%.Nie należy podawać więcej niż 1g klarytromycyny na dobę w skojarzeniu z rytonawirem.

Podobne dostosowanie dawki należy wziąć pod uwagę u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, gdyrytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitoramiproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Dwukierunkowe interakcjeleków”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje związane z CYP3A

Jednoczesne podawanie klarytromycyny, o której wiadomo, że hamuje CYP3A, z lekiemmetabolizowanym głównie przez CYP3A może wiązać się ze zwiększeniem stężenia leku, co możezwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i występowanie działań niepożądanychleku skojarzonego. Klarytromycynę należy ostrożnie stosować u pacjentów otrzymujących inne lekibędące substratami enzymu CYP3A, w szczególności jeżeli substrat CYP3A charakteryzuje się wąskimmarginesem bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) substrat jest w dużym stopniu metabolizowanyprzez ten enzym.

8

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki oraz gdy jest to możliwe ściśle kontrolować stężeniaw osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP3A u pacjentów jednocześnie otrzymującychklarytromycynę.

Wiadomo lub podejrzewa się, że następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten samizoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna,dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne lekiprzeciwzakrzepowe (np. warfaryna, patrz punkt 4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne ( np.:kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus,terfenadyna, triazolam, winblastyna i inne. Do leków wchodzących w interakcje o podobnychmechanizmach przy udziale innych izoenzymów układu cytochromu P450 zalicza się fenytoinę, teofilinęi walproinian.

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o przypadkach zaburzeń typu torsade de pointeswystępujących przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i chinidyny lub dyzopiramidu. W trakciejednoczesnego podawania tych leków należy monitorować zapis EKG w kierunku wydłużenia odstępuQT. Podczas leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidyny i dyzopiramidu w surowicy.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnego podawaniaklarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego powodu, podczas skojarzonego podawania tych leków należykontrolować stężenia glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid i repaglinid, możedojść do zahamowania CYP3A przez klarytromycynę, co może powodować hipoglikemię. Zaleca sięstaranne kontrolowanie stężeń glukozy.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym ochotnikom. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny stężenia omeprazoluw osoczu w stanie stacjonarnym wzrosły (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%).Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 przy podawaniu samego omeprazolu i 5,7,gdy omeprazol podawany był w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest co najmniej częściowo metabolizowany przez CYP3A,a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne stosowanie klarytromycyny. Skojarzone podawanieklarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycjina inhibitor fosfodiesterazy. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki tych leków, gdy są podawanew skojarzeniu z klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazują umiarkowany, ale znaczący statystycznie (p < 0,05) wzrost stężenia

teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy którykolwiek z tych leków podawany był jednocześniez klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Metabolizm tolterodyny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak u części populacji pozbawionej CYP2D6, metabolizm odbywa się przy udziale CYP3A. U tejczęści populacji, zahamowanie CYP3A prowadzi do znacząco wyższego stężenia tolterodynyw surowicy. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w obecności inhibitorów CYP3A,takich jak klarytromycyna, w populacji o zmniejszonym metabolizmie CYP2D6.

9

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Jednoczesne podawanie midazolamu dożylnie z klarytromycyną (tabletki 500 mg dwa razy na dobę),zwiększyło AUC midazolamu 2,7-krotnie. Jeśli midazolam podaje się dożylnie w skojarzeniu zklarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta w celu dostosowania dawki. Podawaniemidazolamu na błonę śluzową jamy ustnej, które może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszegoprzejścia, będzie raczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jakpo podaniu doustnym. Należy zastosować te same środki ostrożności w stosunku do innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4, w tym do triazolamu i alprazolamu. Istnieje małeprawdopodobieństwo wystąpienia interakcji o znaczeniu klinicznym z klarytromycyną w przypadkuinnych benzodiazepin, które nie są metabolizowane przez CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu,odnotowano przypadki interakcji leków i wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (np. sennośći splątanie). Zaleca się kontrolowanie pacjenta w kierunku wzrostu nasilenia działania farmakologicznegona OUN.

Inne interakcje

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i dla glikoproteiny P (Pgp), która bierze udziałw transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i kolchicyny, hamowaniePgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę (patrzpunkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział w transporcie nazewnątrz komórki. Klarytromycyna hamuje Pgp. Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane sąjednocześnie, zahamowanie Pgp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększonego narażenia nadigoksynę. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano również zwiększone stężenia digoksynyw surowicy u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę. U niektórychpacjentów stwierdzono kliniczne objawy pokrywające się z objawami toksyczności digoksyny, w tympotencjalnie śmiertelne arytmie. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków należy kontrolowaćstężenie digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny u dorosłych pacjentówzakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w staniestacjonarnym. Ponieważ klarytromycyna zaburza wchłanianie jednocześnie podawanej doustniezydowudyny, interakcji tej można w dużym stopniu uniknąć ustalając dawki tak, aby pomiędzyprzyjmowaniem leków następowała 4-godzinna przerwa. Nie odnotowano takiej interakcji u pacjentówpediatrycznych zakażonych wirusem HIV, otrzymujących klarytromycynę w postaci zawiesinyz zydowudyną lub dideoksyinozyną. Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest małe, gdyklarytromycyna jest podawana w postaci infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia dotyczące interakcji inhibitorów CYP3A, w tymklarytromycyny, z lekami o których wiadomo, że nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoinai walproinian). Zaleca się kontrolowanie stężeń tych leków w surowicy, jeżeli są podawane jednocześniez klarytromycyną. Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia w surowicy.

Dwukierunkowe interakcje leków

Atazanawir

10

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A, i istnieją dowody nadwukierunkowe interakcje tych leków. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy nadobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) prowadziło do 2-krotnego wzrostu narażenia naklarytromycynę oraz 70% spadku narażenia na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% wzroście AUCatazanawiru. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnościąnerek nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek(klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentówz klirensem kreatyniny <30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%, stosującodpowiednią postać klarytromycyny. Dawek klarytromycyny przekraczających 1000 mg na dobę nienależy podawać w skojarzeniu z inhibitorami proteazy.

Antagoniści kanału wapniowego

Zaleca się zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistów kanałuwapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamilu, amlodypiny, diltiazemu) ze względu naryzyko hipotensji. Stężenia klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego w osoczu mogązwiększać się ze względu na tę interakcję. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynęi werapamil obserwowano hipotensję, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi dodwukierunkowych interakcji między tymi lekami. Klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazoluw osoczu, jak i itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny w osoczu. Pacjentów przyjmującychjednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy ściśle obserwować w kierunku występowania objawówpodmiotowych i przedmiotowych zwiększonego lub wydłużonego działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody nadwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas podawania 12 zdrowym ochotnikomjednocześnie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzyrazy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niżwtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniuo 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest koniecznedostosowanie dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z badań wynika, że interakcje leków występujące podczasstosowania kapsułek miękkich i twardych, mogą różnić się. Interakcje leków obserwowane podczasbadań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir mogą różnić się od interakcji występujących podczasleczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem,należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz punkt 4.5 „Rytonawir”).

Pacjentki, które przyjmują doustne środki antykoncepcyjne należy ostrzec, że jeżeli wystąpią biegunka,wymioty lub krwawienie międzymiesiączkowe, jest możliwe, że antykoncepcja będzie nieskuteczna.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. W oparciu o różne wynikibadań przeprowadzonych u myszy, szczurów, królików i małp, nie można wykluczyć negatywnegowpływu na rozwój embrionalny i zarodkowy. Dlatego też w czasie ciąży nie zaleca się stosowaniaklarytromycyny bez uprzedniego starannego rozważenia korzyści i ryzyka.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny podczas karmienia piersią nie zostało ustalone. Klarytromycyna i jej aktywny metabolit przenikają do mleka matki.

11

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych dotyczących wpływu klarytromycyny na prowadzenie pojazdów lub obsługiwaniemaszyn. Przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia zawrotów głowy, w tym pochodzenia błędnikowego, splątania i dezorientacji.

4.8 Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze i najbardziej rozpowszechnione działania niepożądane związane z leczeniemklarytromycyną, zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci, to ból brzucha, biegunka, nudności,wymioty oraz zaburzenia smaku. Te działania niepożądane mają zazwyczaj łagodne nasilenie i pokrywająsię z profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz podpunkt b punktu 4.8).

W badaniach klinicznych nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy częstością występowania tychdziałań niepożądanych ze strony układu pokarmowego pomiędzy pacjentami z wcześniejszymzakażeniem mykobakteryjnym lub bez zakażenia.

b) Podsumowanie działań niepożądanych w postaci tabeli

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych oraz powprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatudo sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, tabletek oprzedłużonym uwalnianiu oraz tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem klarytromycyny zostały przedstawionezgodnie z klasyfikacją układów i narządów, w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i nieznana (działania niepożądane występujące powprowadzeniu leku do obrotu; częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem (gdy istniała możliwość oceny).

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo

często

≥1/10

Często

≥ 1/100 do <

1/10

Niezbyt często

≥1/1000 do < 1/100

Nieznana*

(nie może być

określona na

podstawie dostępnych

danych)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu

chłonnego

Zaburzenia układu

immunologi-

cznego5

Zaburzenia

metabolizmu

Zapalenie tkanki

łącznej1, kandydoza,

nieżyt żołądka i jelit2,

zakażenie3, zakażenie

pochwy

Leukopenia,

neutropenia4,

trombocytemia3,

eozynofilia4

Reakcje

rzekomoanafilak-

tyczne1,

nadwrażliwość

Jadłowstręt,

zmniejszenie łaknienia

Rzekomobłoniaste

zapalenie okrężnicy,

róża

Agranulocytoza,

trombocytopenia

Reakcje anafilaktyczne,

obrzęk

naczynioruchowy

12

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

i odżywiania

Zaburzenia Bezsenność Lęk, nerwowość3 Zaburzenia psychiczne psychotyczne, stany

splątania5, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, nietypowe sny,

mania Zaburzenia Zaburzenia Utrata przytomności1, Drgawki, utrata nerwowe smaku, ból dyskineza1, zawroty odczuwania smaku,

głowy, głowy, senność5, omamy węchowe, wypaczenie drżenie utrata odczuwania smaku zapachów, parestezje

Zaburzenia ucha Zawroty głowy Głuchota i błędnika pochodzenia

błędnikowego, zaburzenia słuchu, szumy uszne

Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji Zaburzenia typu

serca1, migotanie torsade de pointes, przedsionków1, częstoskurcz wydłużenie odstępu komorowy, migotanie QT w EKG, skurcze komór przedwczesne serca1, kołatanie serca

Zaburzenia Rozszerzenie Krwotok naczyniowe naczyń

krwionośnych1

Zaburzenia układu Astma1, krwawienie z oddechowego, nosa2, zator płucny1 klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia Biegunka, Zapalenie przełyku1, Ostre zapalenie trzustki, żołądka i jelit wymioty, choroba refluksowa przebarwienia języka,

niestrawność, przełyku2, zapalenie przebarwienia zębów nudności, ból błony śluzowej brzucha żołądka, ból odbytu2,

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, wzdęcia brzucha4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie się, wzdęcia z oddawaniem gazów,

Zaburzenia Nieprawidłowe Cholestaza4, zapalenie Niewydolność wątroby, wątroby i dróg wyniki badań wątroby4, zwiększenie żółtaczka miąższowa żółciowych czynności aktywności

wątroby aminotransferazy

alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy

13

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Wysypka,

nadmierne

pocenie się

asparaginianowej,

zwiększenie

aktywności gamma-

glutamylotransferazy4

Pęcherzowe zapalenie

skóry1, świąd,

pokrzywka, wysypka

plamisto-grudkowa3

Zespół Stevensa-

Johnsona, martwica

toksyczno-rozpływna

naskórka, wysypka

polekowa z eozynofilią

i objawami układowymi

(ang. Drug Reaction

with Eosinophilia and

Systemic Symptoms,

DRESS), trądzik, ostra

uogólniona osutka

krostkowa (ang. AGEP)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Zapalenie

żyły w

miejscu

wstrzyknięcia1

Ból w miejscu

wstrzyknięcia1,

stan zapalny w

miejscu

wstrzyknięcia 1

Skurcze mięśni3,

sztywność mięśniowo-

szkieletowa1, bóle

mięśniowe2

Zwiększenie stężenia

kreatyniny we krwi1,

zwiększenie stężenia

mocznika we krwi1

Złe samopoczucie4,

gorączka3, astenia, ból

w klatce piersiowej4,

dreszcze4, zmęczenie4

Rabdomioliza2,

miopatia

Niewydolność nerek,

śródmiąższowe

zapalenie nerek

Badania

diagnostyczne

Nieprawidłowa

wartość stosunku

albumin do globulin1,

zwiększenie

aktywności fosfatazy

alkalicznej we krwi4,

zwiększenie

aktywności

dehydrogenazy

mleczanowej we krwi4

Wzrost wartości

międzynarodowego

współczynnika

znormalizowanego,

wydłużenie czasu

protrombinowego,

nieprawidłowe

zabarwienie moczu

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania proszku do sporządzaniaroztworu do wstrzykiwań

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu

5, 6 Patrz punkt c)

* Ze względu na to, że te działania niepożądane są odnotowywane na ochotniczej grupie o nieustalonejwielkości, nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena ich częstości jak również ustalenia przypadkowegozwiązku z odpowiedzią na lek. Zakłada się, że czas przyjmowania leku przez daną grupę wynosiłpowyżej jednego miliarda dni klarytromycyny.

14

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia oraz stan zapalny w miejscuwstrzyknięcia są charakterystyczne dla klarytromycyny w postaci dożylnej.

W niektórych doniesieniach o wystąpieniu rabdomiolizy klarytromycynę podawano w skojarzeniu ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano interakcje między lekami oraz wpływ na ośrodkowy układnerwowy (OUN) (np. senność i splątanie) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu.Zaleca się obserwowanie pacjenta pod kątem zwiększonego wpływu farmakologicznego na OUN (patrzpunkt 4.5).

Szczególna populacja: działania niepożądane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt e).

d) Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w postaci zawiesiny u pacjentów wwieku od 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też dzieci i młodzież w wieku poniżej 12 lat powinny stosowaćklarytromycynę w postaci zawiesiny. Brak wystarczających danych, aby zalecać schemat dawkowania dlaklarytromycyny w postaci dożylnej u pacjentów poniżej 18 roku życia.

U dzieci należy się spodziewać, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych będą takie samejak u pacjentów dorosłych.

e) Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z AIDS oraz u innych pacjentów z obniżoną odpornością leczonych z powodu zakażeńmykobakteryjnych większymi dawkami klarytromycyny przez dłuższe okresy czasu, często trudno byłorozróżnić działania niepożądane prawdopodobnie związane ze stosowaniem klarytromycyny od tychwywołanych objawami zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (ang. HumanImmunodeficiency Virus, HIV) lub inną współistniejącą chorobą.

U dorosłych pacjentów otrzymujących dawki dobowe 1000 mg i 2000 mg klarytromycyny, najczęstszymidziałaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka,wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, wzrost aktywnościtransaminazy kwasu szczawio-octowego (ang

. Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase,

SGOT)

i transaminazy kwasu pirogronowego w surowicy (ang.

Serum Glutamic Pyruvate Transaminase,

SGPT).

Ponadto, rzadko występowała duszność, bezsenność i suchość w ustach. Częstość występowania byłaporównywalna u pacjentów otrzymujących 1000 mg i 2000 mg, ale u pacjentów otrzymujących dobowądawkę klarytromycyny 4000 mg, działania niepożądane występowały około 3 do 4 razy częściej.

U tych pacjentów z obniżoną odpornością, ocena badań laboratoryjnych dla określonych testów odbywałasię na podstawie analizy tych wartości poza znacznie zaburzonym poziomem (tj. ekstremalnie wysoka lubniska granica). Na podstawie tych kryteriów, u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mglub 2000 mg klarytromycyny na dobę wystąpiła znacznie zwiększona aktywność SGOT i SGPT, oraznietypowo niska liczba białych krwinek i płytek krwi. U niższego odsetka pacjentów w tych dwóchgrupach dawkowania również wystąpiło zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Nieznacznieczęstsze występowanie nietypowych wartości wszystkich parametrów, oprócz białych krwinek,odnotowano u pacjentów otrzymujących 4000 mg na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

15

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia:

Jak donoszą raporty, zażycie dużej dawki klarytromycyny może doprowadzić do zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Objawy przedawkowania w dużym stopniu mogą pokrywać się z profilem reakcjiniepożądanych. Opisano pacjenta z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie, który przyjął 8 gklarytromycyny. Obserwowano zmiany w stanie psychicznym, zachowania paranoidalne, hipokaliemię ihipoksemię.

Leczenie zatrucia:

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie klarytromycyny. Hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycyny w surowicy.

Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastoweusunięcie niewchłoniętego leku i zastosowanie ogólnego postępowania objawowego. Podobnie, jakw przypadku innych antybiotyków makrolidowych, nie przewiduje się, aby hemodializa ani dializaotrzewnowa wpływały znacząco na stężenie klarytromycyny w surowicy. W bardzo rzadkichprzypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, np. wstrząs anafilaktyczny. Po pojawieniu siępierwszych objawów reakcji nadwrażliwości należy przerwać leczenie klarytromycyną i niezwłoczniewprowadzić odpowiednie postępowanie.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy

Kod ATC: J01FA09

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest antybiotykiem należącym do grupy makrolidów. Przejawia działanieprzeciwbakteryjne poprzez wybiórcze wiązanie się z podjednostką 50s rybosomów wrażliwychdrobnoustrojów zapobiegając przemieszczaniu się aktywowanych aminokwasów. Hamuje towewnątrzkomórkową syntezę białka w komórkach wrażliwych bakterii. Klarytromycyna wykazujedoskonałe działanie in vitro na standardowe szczepy izolatów klinicznych. Silnie działa na szeroki zakresdrobnoustrojów zarówno tlenowych jak i beztlenowych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Minimalnestężenia hamujące (MIC, ang. Minimal Inhibitory Concentrations) klarytromycyny są na ogół dwukrotnieniższe niż MIC erytromycyny.

Metabolit klarytromycyny 14-hydroksy, produkt metabolizmu związku macierzystego również madziałanie przeciwbakteryjne. Jego działanie jest słabsze niż związku macierzystego w stosunku dowiększości baterii, w tym Mycobacterium spp. Wyjątkiem są bakterie Haemophilus influenzae, w

16

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

przypadku których metabolit klarytomycyny 14-hydroksy działa dwa razy silniej niż związek macierzysty.

Klarytromycyna również działa bakteriobójczo na wiele szczepów bakterii.

Stężenia graniczne

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) zdefiniowano następujące stężenia graniczne dla klarytromycyny:

Stężenia graniczne (MIC, mg/l)

Mikroorganizmy Wrażliwe (≤) Oporne (>)Staphylococcus spp. 1 mg/l 2 mg/lStreptococcus spp. 0,25 mg/l 0,5 mg/l(A, B, C, G)

Streptococcus pneumoniae 0,25 mg/l 0,5 mg/lGrupy Viridans streptococcus IE IEHaemophilus spp. 1 mg/l 32 mg/lMoraxella catarrhalis 0,25 mg/l 0,5 mg/l1Helicobacter pylori 0,25 mg/l1 0,5 mg/l

1Stężenia graniczne są oparte na epidemiologicznych wartościach odcięcia, które odróżniająwyizolowane populacje typu dzikiego od tych z obniżonymi cechami odporności.„IE” oznacza, że nie ma wystarczających dowodów na to, że rozważany gatunek podatny jest na leczenieklarytromycyną.

Wrażliwość

Występowanie oporności na wybrane szczepy może wykazywać różnice w zależności od położeniageograficznego i czasu i w związku z tym pożądana jest znajomość lokalnych informacji dotyczącychoporności, w szczególności podczas leczenia ciężkich zakażeń. Informacje te zapewniają jedynieodpowiednie wskazówki dotyczące prawdopodobieństwa, czy drobnoustroje będą wrażliwe naklarytromycynę, czy też nie. Dla stosownych przypadków, informacje dotyczące zakresu nabytejoporności na konkretne drobnoustroje w Europie zostały przedstawione w nawiasach.Klarytromycyna zazwyczaj działa na następujące organizmy in vitro:

Bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę), Streptococcus pyogenes1(paciorkowce beta-hemolizujące grupy A), paciorkowce alfa-hemolizujące (grupa viridans),Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae $; Haemophilus parainfluenzae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis°, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila°, Bordetella pertussis,Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori2.

Mykoplazma: Mycoplasma pneumoniae°, Ureaplasma urealyticum.

Inne organizmy: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium°, Mycobacterium leprae;Mycobacterium kansasii°, Mycobacterium chelonae°, Mycobacterium fortuitum, Mycobacteriumintrazellulare°, Chlamydia pneumoniae°.

Beztlenowce: Bacteroides fragilis wrażliwe na makrolidy; Clostridium perfringens, z rodzajuPeptococcus, z rodzaju Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.

17

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Klarytromycyna również działa bakteriobójczo na kilka szczepów bakterii. Obejmują one: Haemophilusinfluenzae$; Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae oraz Campylobacter spp.

Gatunki, u których może występować nabyta oporność mogą stanowić problemDrobnoustroje tlenowe gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)+

Organizmy z natury oporne

Drobnoustroje tlenowe Gram-ujemne: Escherichia coli, Klebsiella spp. oraz Pseudomonas aeruginosa

W momencie publikacji tabeli nie było dostępnych aktualnych danych. Podstawowa literatura, typowaliteratura naukowa i zalecenia terapeutyczne zakładają wrażliwość.

$ Naturalna wrażliwość większości izolatów wykazuje pośrednią oporność.+ Co najmniej jeden region wykazuje współczynnik oporności powyżej 50%.1 Współczynniki oporności w niektórych badaniach wynoszą ≥10%.

2 Współczynnik oporności u wcześniej leczonych pacjentów wynosi ≥10%.

Inne informacje

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę możnaprzewidzieć na podstawie badania erytromycyny.

Mechanizmy nabytej oporności na antybiotyki makrolidowe to: wypływ substancji czynnej przy pomocymechanizmu aktywnej pompy, wywołane lub naturalne wytwarzanie enzymu metylazy, którymodyfikuje miejsce docelowe rybosomu, hydroliza makrolidów przez esterazy, mutacje chromosomowe,które zmieniają białko podjednostki 50s rybosomu. Dlatego też może wystąpić oporność krzyżowapomiędzy klarytromycyną i innymi antybiotykami makrolidowymi oraz klindamycyną i linkomycyną.Gronkowce oporne na metycylinę i oksacylinę (ang. Methicillin Resistant Staphylococcus aureus,MRSA) oraz oporne na penicylinę Streptococcus pneumoniae są oporne na wszystkie obecnie dostępneantybiotyki beta-laktamowe i makrolidowe, takie jak klarytromycyna. Większość dostępnychdoświadczeń z kontrolowanych randomizowanych badań klinicznych wskazuje, że produkt leczniczyKlabax 500 mg stosowany dwa razy na dobę w połączeniu z innym antybiotykiem, np. amoksycyliną lubmetronidazolem oraz np. omeprazolem (podawanych w zatwierdzonych dawkach) przez 7 dni osiągawspółczynnik eradykacji H. pylori >80% u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy. Takjak się spodziewano, znacząco niższe współczynniki eradykacji obserwowano u pacjentów z izolatamiH. pylori opornymi na metronidazol przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też wybierając odpowiednischemat leczenia w kierunku eradykacji H. pylori należy brać pod uwagę lokalne informacje dotyczącewystępowania oporności oraz lokalne wytyczne terapeutyczne. Ponadto, u pacjentów z uporczywymzakażeniem, ustalając nowy schemat ponownego leczenia należy brać pod uwagę potencjalne ryzykorozwoju wtórnej oporności (u pacjentów z podstawowymi wrażliwymi szczepami).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym.Aktywny mikrobiologicznie metabolit, 14-hydroksy-klarytromycyna, powstaje wskutek efektupierwszego przejścia. Klarytromycyna może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarmnie ma wpływu na dostępność biologiczną. Pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie klarytromycynyoraz tworzenie się metabolitu 14-hydroksy. Farmakokinetyka klarytromycyny nie jest liniowa;aczkolwiek stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 2 dni dawkowania. Głównym metabolitemwystępującym w moczu jest 14-hydroksyklarytromycyna, stanowiąca 10-15% dawki. Większośćpozostałej części dawki jest wydalana z kałem, głównie za pośrednictwem żółci. W kale występuje 5-10% leku macierzystego.

Klarytromycyna w niektórych tkankach osiąga stężenia, które są wielokrotnie wyższe niż stężenia wekrwi krążącej. Zwiększone stężenia odnotowano zarówno w migdałkach, jak i w miąższu płuc.

18

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Klarytromycyna przenika również do płynu w uchu środkowym w stężeniach przewyższających stężeniaw surowicy. W zakresie stężeń terapeutycznych klarytromycyna wiąże się z białkami osocza w 80%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość LD50 dla klarytromycyny w postaci zawiesiny po podaniu 3 dniowym myszom wynosiła 1290mg/kg mc. u samców i 1230 mg/kg mc. u samic. Wartość LD50 przy podawaniu 3 dniowym szczuromwynosiła 1330 mg/kg mc. u samców i 1270 mg/kg mc. u samic. Dla porównania, LD50 po doustnympodaniu klarytromycyny wynosi około 2700 mg/kg mc. u dorosłych myszy i około 3000 mg/kg mc. udorosłych szczurów. Wyniki są zgodne z innymi antybiotykami z grupy penicylin, cefalosporyn imakrolidów, przy czym LD50 jest na ogół niższa u młodych zwierząt niż u dorosłych osobników.

Zarówno u myszy, jak i u szczurów nastąpiło zmniejszenie masy ciała lub zahamowanie przyrostu masyciała, odruch ssania i spontaniczne ruchy zostały osłabione w ciągu pierwszych kilku dni po podaniuleku. Sekcja martwych osobników wykazała ciemnoczerwone płuca u myszy i u około 25% szczurów; uszczurów, którym podawano dawkę 2197 mg/kg mc. lub większą klarytromycyny postaci zawiesinyrównież zanotowano obecność czerwonawo-czarnej substancji w jelitach, prawdopodobnie z powodukrwawienia. Uważa się, że śmierć tych zwierząt nastąpiła z powodu wyniszczenia wynikającego zosłabionego odruchu ssania oraz krwawienia z jelit.

Szczurom karmionym mlekiem matki (5-dniowym) przez 2 tygodnie podawano klarytromycynę wpostaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę. U zwierząt z grupy przyjmującej200 mg/kg mc./ dobę stwierdzono mniejszy przyrost masy ciała, zmniejszone stężenie hemoglobiny iwartość hematokrytu i zwiększoną średnią względną masę nerek, w porównaniu z grupą kontrolną. Wbadanej grupie zaobserwowano również minimalne lub łagodne wieloogniskowe zwyrodnieniewodniczkowe nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych i zwiększone występowaniezmian zapalnych w nerkach. Dawka nie powodująca działania toksycznego w tym badaniu wynosiła 55mg/kg mc./dobę.

Badanie toksyczności po podaniu doustnym przeprowadzano podając szczurom przed osiągnięciemdojrzałości płciowej klarytromycynę w postaci zawiesiny (granulat do sporządzania zawiesiny) przez 6tygodni w dawce dobowej 0, 15, 50, i 150 mg /kg mc./ dobę. Nie odnotowano zgonów, a jedynymzaobserwowanym objawem klinicznym było nadmierne wydzielanie śliny występujące na 1 do 2 godzinpo podaniu leku u niektórych osobników przyjmujących najwyższą dawkę podczas ostatnich 3 tygodnileczenia. U szczurów z grupy otrzymującej 150 mg/kg mc. zanotowano zmniejszenie średniej masy ciałapodczas pierwszych 3 tygodni, obniżenie średnich wartości stężenia albuminy w surowicy krwi orazzwiększenie średniej względnej masy wątroby w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie odnotowanomakro- ani mikroskopowych zmian histopatologicznych powiązanych z leczeniem. Dawka 150 mg/kgmc./ dobę spowodowała niewielką toksyczność u leczonych szczurów, a dawka nie powodującadziałania toksycznego wynosiła 50 mg/kg mc./ dobę.

Młode psy rasy beagle, w wieku 3 tygodni, przez 4 tygodnie otrzymywały doustnie dawkęklarytromycyny wynoszącą 0, 30, 100, lub 300 mg/kg mc./ dobę, po czym następował 4-tygodniowyokres przerwy. Nie odnotowano padnięć, ani żadnych zmian w ogólnym stanie zwierząt. Sekcja niewykazała żadnych zmian. Badanie histologiczne z użyciem mikroskopu świetlnego wykazało złogitłuszczu w hepatocytach leżących w środkowej części zrazika oraz nacieki komórkowe w obszarzewrotnym, a w grupie otrzymującej dawkę 300 mg/kg mc. zwiększenie liczby kropelek tłuszczu wkomórkach wątroby w obserwacji pod mikroskopem elektronowym. Dawka toksyczna u młodych psówrasy beagle wynosiła ponad 300 mg/kg mc., a dawka nie powodująca działania toksycznego 100 mg/kgmc.

Wpływ na płodność, reprodukcję i teratogenność

Badania wpływu na płodność i reprodukcję wykazały, że dawka 150-160 mg/kg mc./dobę podawana samcom i samicom szczurów nie spowodowała działań niepożądanych na cykl rujowy, płodność, poród i

19

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

żywotność potomstwa. Dwa badania teratogenności przeprowadzone na szczurach Wistar (p.o.) iSprague-Dawley (p.o. i i.v.), jedno badanie na królikach w Nowej Zelandii i jedno badanie na makakachnie wykazały działania teratogennego klarytromycyny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaHypromeloza 5 cps Hydroksypropyloceluloza LKroskarmeloza sodowaKwas alginowy

Kopolimer (1: 1) kwasu metakrylowego i etylu akrylanu, dyspersja 30%Makrogol 1500

Talk

Karbomer (Carbopol 974 P)Krzemionka koloidalna bezwodnaSacharoza Aspartam (E951) Guma ksantan Sodu cytrynian

Sodu benzoesan (E211)Tytanu dwutlenek (E171)Aromat mięty pieprzowej 517Aromat tutti frutti 051 880 AP 0551Sodu chlorek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata (granulat)

14 dni (przygotowana zawiesina)

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Granulat: nie ma szczególnych zaleceń.

Przygotowana zawiesina: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Nie przechowywaćw lodówce, ani nie zamrażać. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Prawie przezroczysta butelka HDPE z białym, nieprzezroczystym wieczkiem posiadającym zabezpieczenie przed dziećmi, z uszczelką zasysającą.

lub

prawie przezroczysta butelka HDPE z zaznaczonym pierścieniem służącym do wypełnienia odpowiedniąobjętością z białym, nieprzezroczystym wieczkiem posiadającym zabezpieczenie przed dziećmi, zuszczelką zasysającą.

20

UK/H/800/001-002/IA/029 implementation date March 2018

Prawie przezroczysta pipeta PP/HDPE służąca do dozowania, z oznacznikami dla wagi i objętościwypełnienia z wieczkiem LDPE ze złączką.

Przezroczysta polistyrenowa łyżeczka z podziałką z oznacznikami wypełnienia dla 2,5 ml i 5,0 ml.

Wielkość opakowania: 50, 60, 70, 100 lub 140 ml. Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Przygotowanie do stosowania:

Do butelki z granulatem należy dodać wymaganą objętość wody i następnie wstrząsnąć.Klabax, 125 mg/5 ml: stężenie klarytromycyny w przygotowanej zawiesinie wynosi 125 mg na 5 ml.Klabax, 250 mg/5 ml: stężenie klarytromycyny w przygotowanej zawiesinie wynosi 250 mg na 5 ml.

W tabeli poniżej objętość wody wymagana przy każdym rodzaju opakowania:

Opakowanie Objętość wody, którą należy dodać Butelka 60 ml 34 ml Butelka 100 ml 55 ml

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 11 02 – 954 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Klabax, 125 mg/5 ml: pozwolenie nr 12405Klabax, 250 mg/5 ml: pozwolenie nr 12404

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.09.2006 r. Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.02.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

marzec 2018

21