UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klabax, 250 mg, tabletki powlekaneKlabax, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

250 mg: Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny.500 mg: Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg klarytromycyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Tabletki powlekane 250 mg są jasnożółte o owalnym kształcie, dwuwypukłe, z wytłoczonym napisem “C1” na jednej stronie.

Tabletki powlekane 500 mg są jasnożółte o owalnym kształcie, dwuwypukłe, z wytłoczonym napisem“C” na jednej stronie i „2” na drugiej stronie linii dzielącej i nacięte po obu stronach. Tabletkę możnapodzielić na dwie równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Klarytromycyna jest wskazana do stosowania u młodzieży w wieku powyżej 12 lat oraz u dorosłych.

Produkt leczniczy Klabax wskazany jest w leczeniu następujących zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje:

Zakażenia dolnych dróg oddechowych: np. ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli oraz zapalenie płuc.

Zakażenia górnych dróg oddechowych: np. zapalenie zatok oraz zapalenie gardła.

Klarytromycyna jest odpowiednia w przypadku leczenia początkowego pozaszpitalnych zakażeń układuoddechowego oraz wykazano jej działanie in vitro przeciw pospolitym i atypowym drobnoustrojomchorobotwórczym występującym w obrębie układu oddechowego, jak wymieniono w punkciedotyczącym mikrobiologii.

Klarytromycyna jest również odpowiednia w przypadku leczenia zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim do umiarkowanego.

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

Klarytromycyna w obecności omeprazolu lub lanzoprazolu (leków hamujących wydzielanie kwasużołądkowego) jest wskazana również w leczeniu eradykacji zakażenia H. pylori u pacjentów zowrzodzeniem dwunastnicy. (patrz punkt 4.2, „Dawkowanie i sposób podawania”).

Klarytromycyna wykazuje zazwyczaj działanie in vitro przeciwko następującym szczepom:

Bakterie gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę); Streptococcus pyogenes(grupy A beta-hemolizujące paciorkowców); alfa-hemolizujące paciorkowców (grupy viridans);Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Bakterie gram-ujemne: Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella)catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter pylori;Campylobacter jejuni.

Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Inne mikroorganizmy: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae.

Bakterie beztlenowe: wrażliwe na makrolidy Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Klarytromycyna ma działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakteryjnych, są to:Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae;Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H. pylori i Campylobacter spp.

Aktywność klarytromycyny przeciwko H. pylori jest większa przy obojętnym pH niż przy pH kwaśnym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Pacjenci z zakażeniem dróg oddechowych/skóry i tkanek miękkich

Dorośli

Zazwyczaj stosowana dawka to 250 mg dwa razy na dobę, chociaż może być zwiększona do 500 mg dwarazy na dobę w ciężkich zakażeniach. Zazwyczaj czas leczenia wynosi od 6 do 14 dni.

Młodzież w wieku powyżej 12 lat: dawkowanie tak jak u dorosłych.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat:

Klarytromycyny w postaci tabletek nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat.Przeprowadzono badania kliniczne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat z zastosowaniemklarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej, dlatego też u dzieci w wieku poniżej 12 lat należystosować klarytromycynę w postaci zawiesiny (granulat do sporządzania zawiesiny doustnej).

Eradykacja zakażenia H. pylori u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy (dorośli):

Zazwyczaj czas leczenia wynosi od 6 do 14 dni.

Terapia trójlekowa

Klarytromycyna (500 mg) dwa razy na dobę i lanzoprazol, 30 mg, dwa razy na dobę należy stosować z amoksycyliną, 1000 mg, dwa razy na dobę.

Terapia trójlekowa

Klarytromycyna (500 mg) dwa razy na dobę i lanzoprazol, 30 mg, dwa razy na dobę należy stosować zmetronidazolem, 400 mg, dwa razy na dobę.

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

Terapia trójlekowa

Klarytromycyna (500 mg) dwa razy na dobę i omeprazol, 40 mg, raz na dobę należy stosować z amoksycyliną, 1000 mg, dwa razy na dobę lub metronidazolem, 400 mg, dwa razy na dobę.

Terapia trójlekowa

Klarytromycyna (500 mg) dwa razy na dobę należy stosować z amoksycyliną, 1000 mg, dwa razy na dobę i omeprazolem, 20 mg, raz na dobę.

Terapia dwulekowa

Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500 mg klarytromycyny trzy razy na dobę. Klarytromycynę należypodawać doustnie z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę.

Badanie podstawowe zostało przeprowadzone z omeprazolem podawanym w dawce 40 mg raz na dobę przez 28 dni.

Badania uzupełniające zostały przeprowadzone z omeprazolem w dawce 40 mg podawanym raz na dobę przez 14 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Dawkowanie jak u dorosłych.

Pacjenci z niewydolnością nerek:

U pacjentów z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkę klarytromycynynależy zmniejszyć o połowę, tj. 250 mg raz na dobę lub 250 mg dwa razy na dobę w cięższychzakażeniach. Czas leczenia tych pacjentów nie powinien przekraczać 14 dni.

Sposób podawania:

Klabax może być podawany niezależnie od posiłków, ponieważ żywność, nie ma wpływu na stopień biodostępności (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Klabax jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów ze stwierdzonąnadwrażliwością na antybiotyki makrolidowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia objawów toksyczności sporyszu.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z którymkolwiek z następujących leków:astemizol, cyzapryd, pimozyd i terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenie odstępu QToraz arytmie, w tym częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia typu torsade de pointes(patrz punkt 4.5).

Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenieodstępu QT (wrodzone lub nabyte potwierdzone wydłużenie odstępu QT) lub arytmia komorowa, w tymtorsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z tikagrelorem lub ranolazyną.

Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), któresą metabolizowane głównie przez CYP3A4 (lowastatyną lub symwastatyną), z uwagi na zwiększoneryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkty 4.5).

Tak jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyny nie należy stosować

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

u pacjentów przyjmujących kolchicynę.

Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez dokładnego rozważenia korzyści i ryzyka, w szczególności w pierwszych trzech miesiącach ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaleca się zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Dlatego też należy zachować ostrożność wprzypadku stosowania tego antybiotyku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy równieżzachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny pacjentom z umiarkowaną do ciężkiejniewydolnością nerek.

Zanotowano przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjencimogli cierpieć na choroby wątroby przed rozpoczęciem leczenia lub mogli przyjmować inne produktylecznicze mające toksyczne działanie na wątrobę. Pacjentów należy poinstruować, aby zaprzestali terapiii skontaktowali się z lekarzem, jeżeli wystąpią u nich objawy choroby wątroby, w tym jadłowstręt,żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd lub tkliwość brzucha.

Odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy w przypadku stosowania prawiewszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym antybiotyków makrolidowych, a jego nasilenie możewahać się od łagodnego do zagrażającego życiu. Przypadki biegunki wywołanej przez Clostridiumdifficile (ang. Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD) odnotowano po przyjęciu prawiewszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym klarytromycyny, a jej nasilenie może wahać się odłagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Podanie antybiotyków zmieniaprawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. CDAD należywziąć pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniu antybiotyku wystąpiła biegunka.Konieczne jest przeprowadzenie starannego wywiadu, ponieważ występowanie CDAD odnotowano poponad dwóch miesiącach po podawaniu antybiotyków. Dlatego też należy rozważyć zaprzestaniestosowania klarytromycyny bez względu na wskazanie, w jakim została podana. Należy przeprowadzićbadanie obecności drobnoustrojów oraz wprowadzić odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowanialeków hamujących perystaltykę.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki toksyczności kolchicynystosowanej w skojarzeniu z klarytromycyną, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, przyczym niektóre z nich wystąpiły u pacjentów z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentówdziałanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie klarytromycyny i kolchicynyjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zaleca się zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i triazolobenzodiazepin, takich jak triazolam i midazolam (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekamio działaniu ototoksycznym, w szczególności z aminoglikozydami. W okresie leczenia i po jegozakończeniu należy kontrolować czynność przedsionka i słuch.

Wydłużenie odstępu QT

Przedłużona repolaryzacja serca i wydłużenie odstępu QT, zwiększają ryzyko zaburzeń rytmu serca itorsade de pointes były obserwowane podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną (patrz punkt

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

4.8 ). W związku z tym klarytromycynę należy stosować ostrożnie u niżej wymienionych pacjentów, uktórych może wystąpić ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes):

 z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia lub klinicznie istotną bradykardią;

 z zaburzeniami elektrolitowymi (hipomagnezemia). Klarytromycyna nie może być stosowana u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.3);

 przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT (patrz

punkt 4.5);

 jednoczesne stosowanie klarytromycyny z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem i terfendyną

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3);

 klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odstępu QT lub arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc: W związku z pojawiającą się opornością Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, ważne jest, aby przepisując klarytromycynę w przypadku pozaszpitalnego zapalenia płucprzeprowadzić badanie wrażliwości. W przypadku szpitalnego zapalenia płuc, klarytromycynę należystosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanki podskórnej o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: Zakażenia te powodują

najczęściej Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, przy czym oba z nich mogą być oporne naantybiotyki makrolidowe. Dlatego też ważne jest przeprowadzenie badania wrażliwości. Jeśli nie możnastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekami pierwszego wyboru mogą stać się inneantybiotyki, takie jak klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosowaćjedynie w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, np. wywołanych przez Corynebacteriumminutissimum, trądziku i róży oraz gdy nie można zastosować penicyliny.

W razie wystąpienia ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka, należy natychmiast odstawić leczenieklarytromycyną i niezwłocznie wprowadzić odpowiednią terapię.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny z lekami indukującymi CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub

symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisującklarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynę i statynyodnotowano przypadki rabdomiolizy. Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania objawówpodmiotowych i przedmiotowych miopatii. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego zastosowaniaklarytromycyny i statyn, zaleca się przepisywanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możnarozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyny) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina: Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków

przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomoczniki) i (lub) insuliny może prowadzić do ciężkiejhipoglikemii. Zaleca się staranne kontrolowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i znacznego wzrostu wartości

międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR)i wydłużenia czasu protrombinowego, gdy klarytromycyna jest podawana w skojarzeniu z warfaryną(patrz punkt 4.5). Należy często kontrolować wartość INR i czas protrombinowy u pacjentów, którzyotrzymują jednocześnie klarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe.

Zastosowanie antybiotyków, takich jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia H. pylori może powodować powstanie szczepów antybiotykoopornych.

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

Długotrwałe stosowanie klarytromycyny, podobnie jak innych antybiotyków, może doprowadzić dokolonizacji zwiększoną liczbą niewrażliwych bakterii i grzybów. W przypadku stwierdzenia nadkażenianależy wprowadzić odpowiednie leczenie.

Należy również zachować ostrożność w związku z możliwością wystąpienia oporności krzyżowej międzyklarytromycyną a innymi lekami makrolidowymi, a także linkomycyną i klindamycyną.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Stosowanie następujących leków jest surowo zabronione z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich interakcji:

Cyzapryd, pimozyd, astemizol i terfenadyna

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd odnotowano zwiększone stężeniacyzaprydu. Może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz arytmii, w tym częstoskurczukomorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes. Podobne skutki obserwowanou pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z pimozydem (patrz punkt 4.3).

Odnotowano, że makrolidy wpływają na metabolizm terfenadyny prowadząc do wzrostu stężeniaterfenadyny, co w rzadkich przypadkach wiązało się z występowaniem arytmii, w tym wydłużeniaodstępu QT, częstoskurczu komorowego oraz zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Wjednym badaniu u 14 zdrowych ochotników skojarzone stosowanie klarytromycyny i terfenadynyspowodowało dwa do trzech razy większe stężenie w surowicy kwasowego metabolitu terfenadynyi wydłużenie odstępu QT, co nie wywołało klinicznie wykrywalnych skutków. Podobny wpływobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Ergotamina/dihydroergotamina

Badania przeprowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu wykazują, że skojarzone stosowanieklarytromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z występowaniem ostrej toksycznościsporyszu charakteryzującej się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tymośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i tych produktów leczniczychjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3), ponieważ statyny te są w dużej mierze metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne leczenieklarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, przez co wzrasta ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy.Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących klarytromycynę równocześnie z tymistatynami. Jeśli nie można uniknąć leczenia klarytromycyną, należy w tym czasie zaprzestać stosowanialowastyny lub symwastyny.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę ze statynami. Jeśli nie można uniknąćrównoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższejzarejestrowanej dawki statyn. Można rozważyć zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmuCYP3A (np. fluwastatyny). Pacjentów należy obserwować w kierunku przedmiotowych i podmiotowychobjawów miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze będące induktorami enzymu CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina,fenobarbital, ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować, żestężenie klarytromycyny będzie poniżej stężenia terapeutycznego i doprowadzić do zmniejszenia jejskuteczności. Ponadto, konieczne może być kontrolowanie stężenia induktora CYP3A w osoczu,ponieważ może ono być zwiększone z powodu hamującego wpływu klarytromycyny na CYP3A (patrz

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

również odpowiednie informacje o produkcie, dotyczące podawanego induktora CYP3A4). Jednoczesnestosowanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało odpowiednio zwiększenie i zmniejszenie stężeniaw surowicy, a w efekcie zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Stwierdzono lub podejrzewa się, że poniższe leki mają wpływ na stężenia klarytromycyny we krwi; konieczne może być dostosowanie dawki lub rozważenie zmiany leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory metabolizmu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutynai ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny tym samym zmniejszając stężenieklarytromycyny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie 14-OH-klarytromycyny, metabolitu, któryjest również czynny mikrobiologicznie. Ponieważ aktywność klarytromycyny i 14-OH-klarytromycynyjest różna w stosunku do różnych bakterii, zamierzony skutek terapeutyczny mógłby zostać zaburzony wtrakcie jednoczesnego podawania klarytromycyny i induktorów enzymu.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie czynnego metabolitu,14-OH-klarytromycyny było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabsze działaniena kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie produktu leczniczegona ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyćzastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę oraz klarytromycyny w dawce 500 mg nadobę 21 zdrowym ochotnikom prowadziło do zwiększenia średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) odpowiednio o 33% i 18%.Stężenia czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym nie uległy znaczącejzmianie podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawkiklarytromycyny.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mg co osiemgodzin i klarytromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego zahamowania metabolizmuklarytromycyny. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cminwzrosło o 182% a AUC wzrosło o 77%. Tworzenie czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny byłoprawie całkowicie zahamowane. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest koniecznezmniejszenie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynnościnerek należy jednak rozważyć zastosowanie następującej zmiany dawkowania: u pacjentów z klirensemkreatyniny od 30 do 60 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%; u pacjentówz klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należy podawać więcej niż 1gklarytromycyny na dobę w skojarzeniu z rytonawirem.

Podobne dostosowanie dawki należy wziąć pod uwagę u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, gdyrytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi inhibitoramiproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej, „Dwukierunkowe interakcjeleków”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje związane z CYP3A

Jednoczesne podawanie klarytromycyny, o której wiadomo, że hamuje CYP3A, z lekiem metabolizowanym głównie przez CYP3A może wiązać się ze zwiększeniem stężenia leku, co możezwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i występowanie działań niepożądanychwywołanych stosowaniem leku skojarzonego. Klarytromycynę należy ostrożnie stosować u pacjentówotrzymujących inne leki będące substratami enzymu CYP3A, w szczególności jeżeli substrat CYP3A

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

charakteryzuje się wąskim marginesem bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i (lub) substrat jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.

Należy wziąć pod uwagę dostosowanie dawki oraz gdy jest to możliwe kontrolować stężenia w osoczuleków metabolizowanych głównie przez CYP3A, u pacjentów jednocześnie otrzymującychklarytromycynę.

Wiadomo lub podejrzewa się, że następujące leki lub grupy leków są metabolizowane przez ten samizoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna,dyzopiramid, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne lekiprzeciwzakrzepowe (np. warfaryna, patrz punkt 4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne ( np.:kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, sildenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus,terfenadyna, triazolam, winblastyna i inne. Do leków wchodzących w interakcje o podobnychmechanizmach przy udziale innych izoenzymów układu cytochromu P450 zalicza się fenytoinę, teofilinęi walproinian.

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o przypadkach zaburzeń typu torsade de pointeswystępujących przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i chinidyny lub dyzopiramidu. W trakciejednoczesnego podawania klarytromycyny i tych leków należy monitorować zapis EKG w kierunkuwydłużenia odstępu QT. W trakcie leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężenia chinidynyi dyzopiramidu w surowicy.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnego podawaniaklarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego powodu, podczas skojarzonego podawania klarytromycynyi dyzopiramidu należy kontrolować stężenia glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid i repaglinid, możedojść do zahamowania CYP3A przez klarytromycynę, co może powodować hipoglikemię. Zaleca sięstaranne kontrolowanie stężeń glukozy.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym ochotnikom. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny stężenia omeprazoluw stanie stacjonarnym wzrosły (Cmax, AUC0-24, i t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średniawartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła 5,2 przy podawaniu samego omeprazolu i 5,7, gdyomeprazol podawany był w skojarzeniu z klarytromycyną.

Sildenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest co najmniej częściowo metabolizowany przez CYP3A,a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne stosowanie klarytromycyny. Skojarzone podawanieklarytromycyny z sildenafilem, tadalafilem lub wardenafilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycjina inhibitor fosfodiesterazy. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki sildenafilu, tadalafilui wardenafilu, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazują umiarkowany, ale znaczący statystycznie (p≤0,05) wzrost stężeniateofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy którykolwiek z tych leków podawany był jednocześniez klarytromycyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Metabolizm tolterodyny odbywa się głównie przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak u części populacji pozbawionej CYP2D6, metabolizm odbywa się przy udziale CYP3A. U tejczęści populacji, zahamowanie CYP3A prowadzi do znacząco wyższego stężenia tolterodyny

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

w surowicy. Konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodyny w obecności inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, w populacji o zmniejszonym metabolizmie CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Jednoczesne podawanie midazolamu dożylnie z klarytromycyną (tabletki 500 mg dwa razy na dobę),zwiększyło AUC midazolamu 2,7-krotnie i 7-krotnie po podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnegostosowania doustnych postaci midazolamu i klarytromycyny. Jeśli midazolam podaje się dożylniew skojarzeniu z klarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta w celu dostosowania dawki.Należy zastosować te same środki ostrożności w stosunku do innych benzodiazepin metabolizowanychprzez CYP3A, w szczególności do triazolamu i alprazolamu. Istnieje małe prawdopodobieństwowystąpienia interakcji o znaczeniu klinicznym z klarytromycyną w przypadku innych benzodiazepin,które nie są metabolizowane przez CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu,odnotowano przypadki interakcji leków i wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (np. sennośći splątanie). Zaleca się kontrolowanie pacjenta w kierunku wzrostu nasilenia działania farmakologicznegona OUN.

Inne interakcje

Aminoglikozydy

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekamiototoksycznymi, w szczególności z aminoglikozydami. Patrz punkt 4.4.

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A jak i dla glikoproteiny P (Pgp), która bierze udziałw transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i kolchicyny, hamowaniePgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Digoksyna jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział w transporcie na zewnątrzkomórki. Klarytromycyna hamuje Pgp. Jeśli klarytromycyna i digoksyna podawane są jednocześnie,zahamowanie Pgp przez klarytromycynę może prowadzić do zwiększonego narażenia na digoksynę. Powprowadzeniu leku do obrotu obserwowano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicyu pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę . U niektórych pacjentówstwierdzono kliniczne objawy pokrywające się z objawami toksyczności digoksyny, w tym potencjalnieśmiertelne arytmie. Podczas jednoczesnego stosowania digoksyny z klarytromycyną należy kontrolowaćstężenie digoksyny w surowicy .

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny u dorosłych pacjentówzakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężenia zydowudyny w staniestacjonarnym. Ponieważ klarytromycyna zaburza wchłanianie jednocześnie podawanej doustniezydowudyny, interakcji tej można w dużym stopniu uniknąć ustalając dawki tak, aby pomiędzyprzyjmowaniem leków następowała 4-godzinna przerwa. Nie odnotowano takiej interakcji u pacjentówpediatrycznych zakażonych wirusem HIV, otrzymujących klarytromycynę w postaci zawiesinyz zydowudyną lub dideoksyinozyną. Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest małe, gdyklarytromycyna jest podawana w postaci infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia dotyczące interakcji inhibitorów CYP3A, w tymklarytromycyny, z lekami o których wiadomo, że nie są metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

i walproinian). Zaleca się kontrolowanie stężeń tych leków w surowicy, jeżeli są podawane jednocześnie z klarytromycyną. Odnotowano przypadki zwiększenia stężenia w surowicy.

Dwukierunkowe interakcje leków

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A, i istnieją dowody nadwukierunkowe interakcje tych leków. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny (500 mg dwa razy nadobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) prowadziło do 2-krotnego wzrostu narażenia naklarytromycynę oraz 70% spadku narażenia na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% wzroście AUCatazanawiru. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnościąnerek nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynnościnerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%,stosując odpowiednią postać klarytromycyny. Dawek klarytromycyny przekraczających 1000 mg na dobęnie należy podawać w skojarzeniu z inhibitorami proteazy.

Antagoniści kanału wapniowego

Zaleca się zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistów kanałuwapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamilu, amlodypiny, diltiazemu) ze względu naryzyko hipotensji. Stężenia klarytromycyny i antagonistów kanału wapniowego w osoczu mogązwiększać się ze względu na tę interakcję. U pacjentów przyjmujących jednocześnie klarytromycynęi werapamil obserwowano hipotensję, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi dodwukierunkowych interakcji między tymi lekami. Klarytromycyna może zwiększać stężenie itrakonazoluw osoczu, jak i itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny w osoczu. Pacjentów przyjmującychjednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy ściśle obserwować w kierunku występowania objawówpodmiotowych i przedmiotowych zwiększonego lub wydłużonego działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody nadwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas podawania 12 zdrowym ochotnikomjednocześnie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzyrazy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niżwtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniuo 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest koniecznedostosowanie dawki, gdy oba leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznychprzez ograniczony czas. Z badań wynika, że interakcje leków występujące podczas stosowania kapsułekmiękkich i twardych mogą się różnić. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w którychstosowano wyłącznie sakwinawir mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczeniasakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy braćpod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz punkt 4.5, „Rytonawir”).

Klarytromycyna nie wpływa na działanie doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. W oparciu o różne wynikibadań przeprowadzonych u myszy, szczurów, królików i małp, nie można wykluczyć negatywnegowpływu na rozwój embrionalny i zarodkowy. Dlatego też w czasie ciąży nie zaleca się stosowaniaklarytromycyny bez uprzedniego starannego rozważenia korzyści i ryzyka.

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania klarytromycyny podczas karmienia piersią nie zostało ustalone. Klarytromycyna przenika do mleka matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia zawrotów głowy, w tym pochodzenia błędnikowego, splątania i dezorientacji.

4.8 Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze i częste reakcje niepożądane związane z leczeniem klarytromycyną, zarówno u pacjentówdorosłych jak u dzieci, to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty oraz zaburzenia smaku. Te reakcjeniepożądane mają zazwyczaj łagodne nasilenie i pokrywają się z profilem bezpieczeństwa antybiotykówmakrolidowych (patrz podpunkt b punktu 4.8).

W badaniach klinicznych nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy częstością występowania tychreakcji niepożądanych ze strony układu pokarmowego pomiędzy pacjentami z wcześniejszymzakażeniem mykobakteryjnym lub bez wcześniejszego zakażenia mykobakteryjnego.

b) Podsumowanie działań niepożądanych w postaci tabeli

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych oraz powprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatudo sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, tabletek oprzedłużonym uwalnianiu oraz tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania niepożądane, które mogą być związane są ze stosowaniem klarytromycyny zostałyprzedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, w następujący sposób: bardzo często (≥1/10);często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i nieznana (działania niepożądanewystępujące po wprowadzeniu leku do obrotu; częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane sąwymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem, gdy istniała możliwość oceny nasilenia.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo często

(≥1/10

Często

≥ 1/100 do <

1/10

Niezbyt często

≥1/1,000 do < 1/100

Nieznana*

(nie może być

określona na

podstawie

dostępnych danych)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego5

Zapalenie tkanki

łącznej1, kandydoza,

nieżyt żołądka i jelit2,

zakażenie3, zakażenie

pochwy

Leukopenia,

neutropenia4,

trombocytemia3,

eozynofilia4

Reakcje

rzekomoanafilaktyczne1,

nadwrażliwość

Rzekomobłoniaste

zapalenie okrężnicy,

róża

Agranulocytoza,

trombocytopenia

Reakcja

anafilaktyczna,

obrzęk

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

naczynioruchowy Zaburzenia Jadłowstręt, metabolizmu zmniejszenie łaknienia

i odżywiania

Zaburzenia Bezsenność Lęk, nerwowość3 Zaburzenia psychiczne psychotyczne, stany

splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, nietypowe

sny, mania Zaburzenia Utrata przytomności1, Drgawki, utrata

Zaburzenia

nerwowe dyskineza1, zawroty odczuwania smaku,

smaku, ból

głowy, głowy, senność6, omamy węchowe, wypaczenie drżenie utrata odczuwania smaku zapachów, parestezje

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy Głuchota błędnika pochodzenia

błędnikowego, zaburzenia słuchu, szumy uszne

Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji Zaburzenia typu

serca1, migotanie torsade de pointes7, przedsionków1, częstoskurcz

wydłużenie odstępu QT

komorowy7,

w EKG7, skurcze migotanie komór przedwczesne serca1, kołatanie serca

Zaburzenia Rozszerzenie Krwotok8 naczyniowe naczyń

krwionoś- nych1

Zaburzenia układu Astma1, krwawienie z oddechowego, nosa2, zator płucny1

klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka Biegunka9, Zapalenie przełyku1,

Ostre zapalenie i jelit wymioty, choroba refluksowa trzustki,

niestrawność, przebarwienia

przełyku2, zapalenie

nudności, ból błony śluzowej żołądka, języka, brzucha

ból odbytu2, zapalenie przebarwienia zębów błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka,

powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia,

suchość błon śluzowych jamy ustnej, odbijanie się, wzdęcia z oddawaniem gazów

Zaburzenia wątroby Nieprawidłowe Cholestaza4, zapaleniei dróg żółciowych wyniki badań wątroby4, zwiększenie wątroby10, żółtaczka czynności aktywności miąższowa

Niewydolność

wątroby aminotransferazy

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy4

Zaburzenia skóry i Wysypka, Pęcherzowe zapalenie Zespół Stevensa- tkanki podskórnej skóry1, świąd, Johnsona 5, martwica

nadmierne

pocenie się pokrzywka, wysypka toksyczno-rozpływna

grudkowo-plamkowa3 naskórka5, wysypka

polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS ang. Drug Reaction with Eosinophilia andSystemic Symptoms),trądzik

Zaburzenia Skurcze mięśni3, Rabdomioliza2,11**,mięśniowo- sztywność mięśniowo- miopatiaszkieletowe i tkanki szkieletowa1, bóle łącznej mięśniowe2

Zaburzenia nerek i Zwiększone stężenie Niewydolność nerek,dróg moczowych kreatyniny we krwi1, śródmiąższowe zwiększone stężenie zapalenie nerek

mocznika we krwi1 Zaburzenia ogólne i Zapalenie Złe samopoczucie4,

Ból w miejscu

stany w miejscu wstrzyknięcia1, gorączka3, astenia, ból

żyły w

podania stan zapalny w w klatce piersiowej4,

miejscu

wstrzyknięcia1 miejscu dreszcze4, zmęczenie4

wstrzyknięcia1

Badania Nieprawidłowa wartość Wzrost wartościdiagnostyczne stosunku albumin do międzynarodowego globulin1, zwiększona

współczynnika aktywność fosfatazy znormalizowanego8, alkalicznej we krwi4, wydłużenie czasu

zwiększona aktywność

protrombinowego8, dehydrogenazy nieprawidłowe mleczanowej we krwi4 zabarwienie moczu

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu

5,7,9,10 Patrz punkt a) 6,8,11 Patrz punkt c)

* Ze względu na to, że te działania niepożądane są odnotowywane na ochotniczej grupie o nieustalonej wielkości, nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena ich częstości jak również ustalenia przypadkowego

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

związku z odpowiedzią na lek. Zakłada się, że czas przyjmowania produktu leczniczego przez daną grupęwynosił powyżej jednego miliarda dni klarytromycyny.

**W niektórych przypadkach rabdomiolizy, klarytomycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami(takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurynol), z którymi wiąże się ryzyko wystąpieniarabdomiolizy.

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie żyły w miejscu podania zastrzyku, ból w miejscu podania zastrzyku, ból w miejscu nakłucianaczynia krwionośnego oraz stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia są charakterystyczne dlaklarytromycyny w postaci dożylnej.

W niektórych doniesieniach o wystąpieniu rabdomiolizy klarytromycynę podawano w skojarzeniu ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano interakcje między lekami oraz wpływ na ośrodkowy układnerwowy (OUN) (np. senność i splątanie) przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny i triazolamu.Zaleca się obserwowanie pacjenta pod kątem zwiększonego wpływu farmakologicznego na OUN (patrzpunkt 4.5).

Odnotowano rzadkie przypadki tabletek o przedłużonym uwalnianiu klarytromycyny w stolcu, z czegowiele wystąpiło u pacjentów z anatomicznymi (w tym ileostomia lub kolostomia) lub czynnościowymizaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, ze skróconym czasem pasażu żołądkowo-jelitowego. W wieluraportach, pozostałości tabletek pojawiły się w kontekście biegunki. Zaleca się, aby pacjenci, u których wstolcu pojawią się pozostałości tabletek i u których nie wystąpiła poprawa stanu zmienili stosowanąpostać klarytromycyny (na np. zawiesinę) lub antybiotyk.

Szczególna populacja: Działania niepożądane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt e).

d) Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w postaci zawiesiny do stosowaniau pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też dzieci w wieku poniżej 12 lat powinnystosować klarytromycynę w postaci zawiesiny. Brak wystarczających danych, aby zalecać schematdawkowania dla klarytromycyny w postaci dożylnej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

U dzieci należy się spodziewać, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych będą takie samejak u pacjentów dorosłych.

e) Inne szczególne populacje

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z AIDS oraz u innych pacjentów z obniżoną odpornością leczonych większymi dawkamiklarytromycyny przez dłuższe okresy czasu w kierunku zakażeń mykobakteryjnych, często trudno byłorozróżnić działania niepożądane prawdopodobnie związane ze stosowaniem klarytromycyny od tychwywołanych objawami ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (ang. Human Immunodeficiency Virus,HIV) lub innej współistniejącej choroby.

U dorosłych pacjentów najczęstszymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi u pacjentówotrzymujących całkowite dawki dobowe wynoszące 1000 mg i 2000 mg klarytromycyny były: nudności,wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bólgłowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, wzrost aktywności w surowicy transaminazy kwasu szczawio-octowego (ang

. Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase, SG

OT) i transaminazy kwasu

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

pirogronowego w surowicy (ang

. Serum Glutamic Pyruvate Transaminase, SG

PT). Ponadto, rzadkowystępowała duszność, bezsenność i suchość błon śluzowych jamy ustnej. Częstość występowania byłaporównywalna u pacjentów otrzymujących 1000 mg i 2000 mg, ale u pacjentów otrzymujących całkowitądobową dawkę klarytromycyny wynoszącą 4000 mg, częstość występowania była około 3 do 4 razywyższa.

U tych pacjentów z obniżoną odpornością, ocena badań laboratoryjnych dla określonych testów odbywałasię na podstawie analizy tych wartości poza znacznie zaburzonym poziomem (tj. ekstremalnie wysoka lubniska granica). Na podstawie tych kryteriów, u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mglub 2000 mg klarytromycyny na dobę wystąpiły znacznie podwyższone poziomy SGOT i SGPT, oraznietypowo niska liczba białych krwinek i płytek krwi. U niższego odsetka pacjentów w tych dwóchgrupach dawkowania również wystąpiło zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Nieznacznieczęstsze występowanie nietypowych wartości wszystkich parametrów, oprócz białych krwinek,odnotowano u pacjentów otrzymujących 4000 mg na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Jak donoszą raporty, zażycie dużej dawki klarytromycyny może doprowadzić do zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Objawy przedawkowania w dużym stopniu mogą pokrywać się z profilem reakcjiniepożądanych. Opisano pacjenta z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie, który przyjął 8 gklarytromycyny, co doprowadziło do zmian w jego stanie psychicznym, zachowań paranoidalnych,hipokaliemii i hipoksemii.

Leczenie zatrucia:

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie klarytromycyną.

Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastowe usunięcieniewchłoniętego leku i zastosowanie ogólnego postępowania objawowego. Podobnie, jak w przypadkuinnych antybiotyków makrolidowych, nie przewiduje się, aby hemodializa ani dializa otrzewnowawpływała znacząco na stężenie klarytromycyny w surowicy. W bardzo rzadkich przypadkach mogąwystąpić ciężkie reakcje alergiczne, np. wstrząs anafilaktyczny. Po pojawieniu się pierwszych objawówreakcji nadwrażliwości należy przerwać leczenie klarytromycyną i niezwłocznie wprowadzićodpowiednie postępowanie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy

Kod ATC: J01FA09

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest antybiotykiem należącym do grupy makrolidów. Przejawia działanieprzeciwbakteryjne poprzez selektywne wiązanie się z podjednostką 50s rybosomów drobnoustrojówwrażliwych zapobiegając przemieszczaniu się aktywowanych aminokwasów. Hamuje towewnątrzkomórkową syntezę białka w komórkach wrażliwych bakterii..

Metabolit klarytromycyny 14-hydroksy, produkt metabolizmu związku macierzystego, również madziałanie przeciwbakteryjne. Jego działanie jest słabsze niż związku macierzystego w stosunku dowiększości baterii w tym Mycobacterium spp. Wyjątkiem są bakterie Haemophilus influenza, wprzypadku których metabolit klarytomycyny 14-hydroksy działa dwa razy silniej niż związekmacierzysty.

Klarytromycyna wykazuje zazwyczaj działanie in vitro przeciwko następującym szczepom:

bakterie gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę); Streptococcus pyogenes (grupyA beta-hemolizujące paciorkowców); alfa-hemolizujące paciorkowców (grupy viridans); Streptococcus(Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Inne mikroorganizmy: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae.

Bakterie beztlenowe: wrażliwe na makrolidy Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Stężenia graniczne

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) ustanowiono następujące stężenia graniczne dla klarytromycyny:

Stężenia graniczne (MIC, mg/L)mikroorganizmy wrażliwe () oporne (>)Staphylococcus spp. 1 mg/l 2 mg/lStreptococcus. 0,25 mg/l 0,5 mg/l(A, B, C, G

Streptococcus pneumonia 0,25 mg/l 0,5 mg/l grupy Streptococcus viridans IE IE Haemophilus influenzae 1 mg/l 32 mg/l Moraxella catarrhalis 0,25 mg/l 0,5 mg/l1 Helicobacter pylori 0,25 mg/l1 0,5 mg/l1Stężenia graniczne są oparte na epidemiologicznych wartościach odcięcia (ECOFFs), które odróżniająwyizolowane populacje typu dzikiego od tych z obniżonymi cechami odporności.„IE” oznacza, że nie ma wystarczających dowodów na to, że rozważany gatunek jest podatny na leczenieklarytromycyną.

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

H. pylori wywołuje wrzody trawienne związane z nadmiernym wydzielaniem się kwasu, w tym wrzodydwunastnicy i wrzody żołądka odpowiednio u około 95% i 80% pacjentów zakażonych tym szczepembakterii. H. pylori jest również głównym czynnikiem odpowiedzialnym za nawrót wrzodów dwunastnicyi wrzodów żołądka u tych pacjentów.

Klarytromycyna była stosowana u małej grupy pacjentów z innymi schematami leczenia. Możliweinterakcje kinetyczne nie zostały w pełni zbadane. Schematy te obejmowały:klarytromycynę oraz tinidazol i omeprazol; klarytromycynę oraz tetracyklinę; subsalicylan bizmutu iranitydynę; klarytromycynę oraz ranitydynę.

Badania kliniczne z zastosowaniem różnych schematów eradykacji H. pylori wykazały, że takie leczenie zapobiega nawrotom wrzodów.

Wchłanianie

Klarytromycyna jest szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniudoustnym.Mikrobiologicznie aktywny metabolit 14-hydroksy-klarytromycyna, powstaje wskutek efektupierwszego przejścia. Klarytromycyna może być podawana niezależnie od posiłków ponieważ pokarmnie ma wpływu na dostępność biologiczną. Pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie klarytromycynyoraz tworzenie się metabolitu 14-hydroksy.

Dystrybucja

Klarytromycyna w niektórych tkankach osiąga stężenia, które są wielokrotnie wyższe niż stężenia wekrwi krążącej. Zwiększone stężenia odnotowano zarówno w migdałkach, jak i w miąższu płuc.

W zakresie stężeń terapeutycznych klarytromycyna wiąże się z białkami osocza w 80%. Klarytromycynarównież przenika do śluzu żołądkowego. Poziomy klarytromycyny w śluzie żołądka i tkankach żołądkasą wyższe, w przypadku gdy klarytromycyna jest podawana z omeprazolem, niż w przypadku gdy jestpodawana tylko klarytromycyna.

Metabolizm i wydalanie

Farmakokinetyka klarytromycyny nie jest liniowa, jednak stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni odpodania. Przy 250 mg dwa razy na dobę 15-20 % niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Przy 500mg dwa razy na dobę około 36% jest wydalanie z moczem. 14 – hydroksyklarytromycyna jest głównymmetabolitem w moczu i stanowi 10-15 % dawki. Większość pozostałej dawki wydala się w kale, główniez żółcią. 5-10 % leku macierzystego znajduje się w kale.

Stężenia klarytromycyny w osoczu zwiększają się podczas gdy klarytromycynę w dawce 500 mg podajesię trzy razy na dobę, w porównaniu do klarytromycyny w dawce 500 mg podawanej dwa razy na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności ostrej na myszach i szczurach średnia dawka letalna była większa niż najwyższamożliwa do podania (5g/kg mc.).

W badaniach dawek wielokrotnych toksyczność była związana z wielkością dawki, długością leczenia igatunkiem badanych zwierząt. Psy były bardziej wrażliwe niż naczelne lub szczury. Najważniejszeobjawy kliniczne w dawkach toksycznych obejmowały: wymioty, osłabienie, zmniejszenie apetytu iprzyrostu na wadze, nasilone ślinienie się, odwodnienie i nadpobudliwość. U wszystkich gatunkównajbardziej uszkodzonym narządem była wątroba. Hepatotoksyczność była wykrywalna przezwystępującą wczesną zmianę wyników testów wątrobowych. Zaprzestanie podawania leku na ogółpowodowało poprawę wyników lub powrót do normy. Do innych, mniej uszkadzanych tkanek, należałżołądek, grasica i inne tkanki limfatyczne, oraz nerki. W dawkach bliskich terapeutycznym, przekrwienie

UK/H/0825/001-002/IB/032 RMS approval date 07.06.2016

spojówek i łzawienie wystąpiły tylko w przypadku psów. Przy podawaniu dużych dawek

400 mg/kg mc./dobę u niektórych psów i małp powstawały zmiany na rogówce i (lub) obrzęk.

Badania płodności i reprodukcji u szczurów nie wykazały działań niepożądanych. Badania teratogennościprzeprowadzone na szczurach (Wistar – postać doustna i Sprague-Dawley – postać doustna i dożylna),królikach białych New Zeland oraz małpach cynomolgus nie wykazały teratogenności klarytromycyny.Jednak kolejne badanie na szczurach Sprague-Dawley wykazało rzadkie (6%) występowanie zaburzeńsercowo-naczyniowych, spowodowanych prawdopodobnie przez spontaniczną ekspresję zmiangenetycznych. Dwa badania na myszach wykazały zmienną częstotliwość występowania (3-30%)rozszczepu podniebienia, a badania na małpach wykazały występowanie poronień, jednak jedynie popodaniu dawek, które były wyraźnie toksyczne dla matek.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaPowidon

Magnezu stearynianTalk

Krzemionka koloidalna bezwodnaKwas stearynowy

Substancja powlekająca: Opadry 20H 52875 zawierająca: Hypromeloza HydroksypropylocelulozaGlikol propylenowyWanilina

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żółcień chinolinowa (E 104), lak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Klabax, 250 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i aluminiumzawierające po 1, 2, 10, 1x10, 12, 14, 15, 20, 42, 50, 56 lub 100 tabletek.

Klabax, 500 mg, tabletki powlekane: pudełka kartonowe zawierające blistry z PVC/PVDC i aluminium zawierające po 1, 10, 1x10, 14, 20, 21, 30, 42, 50 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.