CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klacid, 125 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 ml zawiesiny zawiera 125 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza (2,75 g w 5 ml zawiesiny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.Biały lub prawie biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna w postaci zawiesiny jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcydo 12 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę.Do zakażeń tych zaliczamy:

- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce,

zapalenie zatok)

- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)

- ostre zapalenie ucha środkowego

- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat

Badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej prowadzono u dzieciw wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat należy stosowaćklarytromycynę w postaci zawiesiny.

Zalecana dawka klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosi 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę(patrz tabela – DAWKOWANIE U DZIECI w zależności od masy ciała). Maksymalna dawka wynosi500 mg dwa razy na dobę, z wyjątkiem zakażeń, które zostały wywołane przez mykobakterie.

1

Czas leczenia wynosi zwykle od 5 do 10 dni, w zależności od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczegoi przebiegu choroby. Produkt może być podawany podczas posiłku lub między posiłkami. Możnapodawać z mlekiem.

DAWKOWANIE U DZIECI

w zależności od masy ciała

Masa ciała* Dawka klarytromycyny Objętość zawiesiny 8-11 kg 62,5 mg dwa razy na dobę 2,5 ml dwa razy na dobę 12-19 kg 125 mg dwa razy na dobę 5 ml dwa razy na dobę 20-29 kg 187,5 mg dwa razy na dobę 7,5 ml dwa razy na dobę 30-40 kg 250 mg dwa razy na dobę 10 ml dwa razy na dobę* Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 8 kg należy podawać dawkę leku w przeliczeniu na masę ciała (7,5 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę).

5 ml zawiesiny odmierzonej dozownikiem załączonym do opakowania leku zawiera 125 mg klarytromycyny.

Dawkowanie u dzieci z niewydolnością nerek

U dzieci z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2 dawkę klarytromycyny należy zmniejszyćo połowę, tzn. do 250 mg raz na dobę lub w ciężkich zakażeniach - 250 mg dwa razy na dobę.Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Dawkowanie u dzieci z zakażeniami wywołanymi przez Mycobacterium

U dzieci, w przypadku stwierdzenia rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń wywołanych przezMycobacterium (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii), zalecana dawkaklarytromycyny wynosi od 7,5 do 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Nie należy przekraczaćmaksymalnej dawki wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzystne działanie kliniczne. Może być korzystne dodanie innych leków działających na Mycobacterium.

Dorośli

Jeśli lek ten stosowany jest u osób dorosłych, zalecana dawka klarytromycyny wynosi 250 mg(10 ml zawiesiny) dwa razy na dobę.

W ciężkich zakażeniach dawkę klarytromycyny można zwiększyć do 500 mg (20 ml zawiesiny)dwa razy na dobę.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej , patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następującychproduktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodowaćwydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komóri komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

2

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu(patrz punkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenieodstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowezaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), któresą w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względuna zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycynybez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwójniewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednieleczenie.

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożnośćpodając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy również zachować ostrożnośćpodczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynnościnerek.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątrobyz żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające.W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół byłoto związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należypoinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza,jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia,żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub ból brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tymantybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiegodo zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile(CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniemprawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różnenasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie lekówprzeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernegonamnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunkąwystępującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważo występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawanialeków przeciwbakteryjnych.

3

Kolchicyna. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny,

kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wiekui z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu(patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny(patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowychpochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnegoi na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacjiserca i odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes(patrz punkt 4.8). W związku z powyższym, ponieważ wymienione poniżej sytuacje mogą zwiększaćryzyko arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), należy zachować ostrożność,stosując klarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów:

• pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią

• pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. z hipomagnezemią. Nie stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokalemią (patrz punkt 4.3)

• pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

(patrz punkt 4.5)

• podawanie klarytromycyny równocześnie z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

• nie stosować klarytromycyny u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym

wydłużeniem odstępu QT ani u pacjentów z arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3)

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układsercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie,krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisującklarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutycznez zastosowania leku.

Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należywykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynęnależy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej

wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogąbyć oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badańantybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych(np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się,że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanekmiękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolityi róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną.

Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, ciężkie skórne działanianiepożądane (ang. SCAR) (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespółStevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofiliąi objawami ogólnymi, ang. DRESS), należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycynyi natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.

4

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, któreindukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotykimakrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami.U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy.Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanienajmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny,która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jakpochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca siędokładne monitorowanie stężenia glukozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnegozwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasuprotrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne lekiprzeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy.

Ototoksyczność

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny razem z innymi lekami o działaniuototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. Jeśli wystąpią objawy świadcząceo uszkodzeniu narządu słuchu lub błędnika, zaleca się wykonanie odpowiednich badań kontrolnychpo zakończeniu leczenia.

Substancje pomocnicze

5 ml zawiesiny zawiera 2,75 g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami,związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoboremsacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu Klacid w postaci granulatu do sporządzaniazawiesiny doustnej. Jeśli produkt leczniczy został przepisany pacjentowi chorującemu na cukrzycę,należy wziąć pod uwagę zawartość sacharozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzeniarytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typutorsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnieklarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzonozwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy sercaz objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotaniekomór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem

5

14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenieodstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczasskojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.

Alkaloidy sporyszu

Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycynyi ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu,charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym takżeośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Midazolam podawany doustnie

Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześniez midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie.Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4.Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększaryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymistatynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne,należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w którejjednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjentanie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Wpływ innych leków na klarytromycynę

Leki, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital,dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodowaćzmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jejskuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A,ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę(patrz informacje o podawanym leku, który jest induktorem CYP3A4). Jednoczesne podawanieryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszeniestężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny wekrwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lubrozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tegozmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny[14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważklarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzonedziałanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i lekówindukujących enzymy cytochromu P-450.

6

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazujesłabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanieleku na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyćzastosowanie innego leku.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnegometabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mgco 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmuklarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin o 182%,a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnegometabolitu -14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma koniecznościzmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentówz niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensukreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśliwynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gramna dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.

Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyrytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorówproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanieklarytromycyny i innych leków”).

Wpływ klarytromycyny na inne leki Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade depointes, stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczaspodawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG niewydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należykontrolować ich stężenia w surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnegostosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, możedojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co możeprowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A

Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitorem CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego lekuw surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działańniepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną. Należy zachować ostrożność podczasstosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymuCYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny

(np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.

7

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdyto możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałemizoenzymu CYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A: alprazolam,astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu,lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe(np. warfaryna), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna,syldenafil, symwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista.Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny,teofiliny i walproinianu.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczuw stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%).Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapiii 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p0,05) zwiększenie

stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześniez klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnegostosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawkitolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu.Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jestdokładna obserwacja pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu nabłonę śluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzieraczej prowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniudoustnym. Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnychbenzodiazepiny metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadkupochodnych benzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam,lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach lekówi działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

8

Inne interakcje leków Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udziałw transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowaniePgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę(patrz punkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przezklarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniuklarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynęstwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentówwystępowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażaćżyciu. Należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymująjednocześnie digoksynę i klarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentomzakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym.Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześnie podanej doustniezydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp międzypodaniem każdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmującychklarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji niejest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymiinhibitorami CYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie nie są metabolizowanez udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększoneich stężenia w surowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwarazy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażeniana klarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUCatazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest koniecznezmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanienasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycynynależy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyćo 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należypodawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę.

Antagoniści wapnia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistówwapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem)ze względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia możesię zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnieklarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

9

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzido wzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększeniestężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycynyw osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazoli klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużeniadziałania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowody na wzajemną interakcję między tymi lekami.

Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razyna dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartościAUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłączniesakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większeod obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki,gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przezograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków, występujące podczasstosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiruw postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowanowyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawiremz rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagęmożliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej - rytonawir).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Nie zaleca się zatemstosowania w okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka matki.

Płodność

W badaniach nad płodnością u szczurów nie wykazano szkodliwego działania (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn,należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego i obwodowego, stany splątania i dezorientację.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów dorosłych i dziecisą bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądanesą zazwyczaj lekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych.

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentówz wcześniejszymi zakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.

10

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznychi po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu,granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwańi tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycynyprzedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana(działania niepożądane notowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości występowania,działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to byłoocenić.

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane

i narządów występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często zapalenie tkanki łącznej1,

kandydoza, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażenie pochwy

częstość nieznana* rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, róża

Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często leukopenia, neutropenia4,

trombocytoza3, eozynofilia4

częstość nieznana* agranulocytoza, trombocytopeniaZaburzenia układu niezbyt często reakcja rzekomoanafilaktyczna1,immunologicznego nadwrażliwość częstość nieznana* reakcja anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu niezbyt często jadłowstręt, zmniejszeniei odżywiania łaknieniaZaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często niepokój, nerwowość3 częstość nieznana* zaburzenie psychotyczne, stan

splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania

Zaburzenia układu nerwowego często zaburzenie smaku, ból głowy niezbyt często utrata świadomości1, dyskineza1, zawroty głowy pochodzenia

ośrodkowego, senność, drżenia częstość nieznana* drgawki, brak smaku, węch

opaczny, utrata węchu, parestezje Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia obwodowego, niedosłuch, szumy uszne

częstość nieznana* głuchota

Zaburzenia serca niezbyt często zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1,

wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, skurcze dodatkowe1, kołatanie serca

częstość nieznana* zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tachykardia

komorowa, migotanie komór

11

Zaburzenia naczyniowe często rozszerzenie naczyń1

częstość nieznana* krwotokZaburzenia układu oddechowego, niezbyt często astma1, krwawienie z nosa2,klatki piersiowej i śródpiersia zator płuc1Zaburzenia żołądka i jelit często biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha

niezbyt często zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie

błony śluzowej żołądka, ból odbytu2, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów

częstość nieznana* ostre zapalenie trzustki,

przebarwienie języka, przebarwienie zębów

Zaburzenia wątroby i dróg często nieprawidłowe wyniki próbżółciowych czynnościowych wątroby niezbyt często cholestaza4, zapalenie wątroby4,

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności

gamma-glutamylotransferazy4 częstość nieznana* niewydolność wątroby, żółtaczka miąższowa

Zaburzenia skóry i tkanki często wysypka, nadmierna potliwośćpodskórnej niezbyt często pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypka

plamkowo-grudkowa3 częstość nieznana* ciężkie skórne działania niepożądane (ang. SCAR) np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypka polekowa

z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), trądzik

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe niezbyt często skurcze mięśni3, sztywnośći tkanki łącznej mięśniowo-szkieletowa1, ból mięśni2

częstość nieznana* rabdomioliza2, **, miopatiaZaburzenia nerek i dróg niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyninymoczowych we krwi1, zwiększenie stężenia mocznika we krwi1

częstość nieznana* niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany bardzo często zapalenie żyły w miejscu w miejscu podania wstrzyknięcia1

12

często ból w miejscu wstrzyknięcia1,

zapalenie w miejscu wstrzyknięcia1

niezbyt często uczucie rozbicia4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4,

dreszcze4, zmęczenie4

Badania diagnostyczne niezbyt często nieprawidłowa wartość stosunku

albumin do globulin (współczynnik albuminowo-globulinowy)1, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4

częstość nieznana* zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika

znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa

barwa moczu

* Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i pochodzą z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości czy ustalenie związku przyczynowego z przyjmowaniem produktu. Szacuje się, że pacjentów przyjmujących klarytromycynę każdego dnia jest więcej niż milion.

** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań dożylnych.

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek

o zmodyfikowanym uwalnianiu.

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny

doustnej.

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek

o natychmiastowym uwalnianiu.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same,jak u pacjentów dorosłych.

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami obniżeniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeńwywołanych przez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądanespowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tegozakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg,najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniusmaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia,zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takiedziałania niepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej.

U pacjentów z obniżoną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniającwartości znacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone

13

lub skrajnie zmniejszone). Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali1000 mg klarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlATw surowicy oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetkapacjentów w obu grupach, otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotumocznikowego we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego.U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycynywystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty leki zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotykówmakrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycynyw surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy Kod ATC: J 01 FA 09

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnieprzyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezębiałka.

In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowaneod pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnichi Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration)klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionellapneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacterpylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym.Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktuwidzenia drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwościna klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innychGram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.

14

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila.

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium aviumi Mycobacterium intracellulare.

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także opornana klarytromycynę.

Bakterie mikroaerofilne Helicobacter pylori.

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednakznaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniamiklinicznymi:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides melaninogenicus.

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotniesłabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycynawykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależnościod rodzaju szczepu.

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziejskuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniachukładu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana

15

drogą dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównieza pośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie lekuprzeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm).Ewentualnie mechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzaćlekowi przeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie lekuprzeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxellalub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidomz 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna,roksytromycyna i azytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy niesą ze sobą związane.

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee forAntimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny,oddzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych.

Stężenia graniczne – MIC (μg/ml)

Drobnoustrój Wrażliwy (≤) Oporny (>)Streptococcus spp. 0,25 μg/ml 0,5 μg/mlStaphylococcus spp. 1 μg/ml 2 μg/mlHaemophilus spp. 1 μg/ml 32 μg/mlMoraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/mlKlarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrostbakterii ≤0,25 μg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych(CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczającelekowrażliwość.

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnychregionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacjio oporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzebynależy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże,że użyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Pierwsze dane farmakokinetyczne uzyskano dla klarytromycyny w postaci tabletek. Wykazano, że lekszybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a dostępność biologiczna klarytromycyny w postacitabletek 250 mg wynosiła około 50%. Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku w nieznacznymstopniu opóźniało zarówno wchłanianie, jak i tworzenie się czynnego mikrobiologicznie metabolitu –14-OH-klarytromycyny. Przyjęcie leku po spożyciu pokarmu nie wpływało na dostępność biologiczną.

Dystrybucja, metabolizm, eliminacja In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym i wynosi od 0,45 do 4,5 μg/ml.

16

Osoby zdrowe

Dostępność biologiczna i właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny w postaci zawiesiny badanou dorosłych i dzieci. Dostępność biologiczna u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki zawiesinybyła taka sama lub nieco większa niż ta, którą oznaczono dla tabletek (w przypadku obu postaci lekudawka wynosiła 250 mg). Podobnie jak w przypadku tabletek, pokarm nieznacznie opóźniałwchłanianie klarytromycyny, ale nie wpływał na dostępność biologiczną leku. Stężenie maksymalne(Cmax), pole pod krzywą (AUC) i okres półtrwania (T0,5) klarytromycyny w postaci zawiesiny(po jedzeniu) wynosiły odpowiednio 0,95 μg/ml, 6,5 μg·h/ml i 3,7 godziny. Te same parametrypo podaniu klarytromycyny w postaci tabletek 250 mg (na czczo) wynosiły odpowiednio 1,1 μg/ml,6,3 μg·h/ml i 3,3 godziny.

Po wielokrotnym podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny dorosłym (250 mg co 12 godzin), stanstacjonarny stężenia leku we krwi ustalił się po podaniu pięciu dawek. Parametry farmakokinetyczneklarytromycyny w stanie stacjonarnym wynosiły: Cmax 1,98 μg/ml, AUC 11,5 μg·h/ml,Tmax 2,8 godziny, T0,5 3,2 godziny, a 14-OH-klarytromycyny odpowiednio 0,67 μg/ml, 5,33 μg·h/ml,2,9 godziny i 4,9 godziny.

U zdrowych osób, którym podawano lek na czczo, maksymalne stężenie w surowicy obserwowano2 godziny po podaniu dawki doustnej. Po podaniu leku w postaci tabletek 250 mg dwa razy na dobę(co 12 godzin), maksymalne stężenie klarytromycyny w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło1 μg/ml i zostało osiągnięte po 2-3 dniach. Podczas podawania klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razyna dobę maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 2 do 3 μg/ml.

Podczas podawania tabletek 250 mg co 12 godzin okres półtrwania klarytromycyny wynosił około3-4 godzin. Parametr ten zwiększał się do 5-7 godzin podczas podawania tabletek 500 mg co 12godzin. Po podaniu dawki 250 mg co 12 godzin, stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym głównegometabolitu – 14-OH-klarytromycyny wynosiło około 0,6 μg/ml, a okres półtrwania 5 do 6 godzin.Po podaniu dawki 500 mg co 12 godzin maksymalne stężenie 14-OH-klarytromycyny w staniestacjonarnym było nieco większe (do 1 μg/ml), a okres półtrwania wynosił około 7 godzin. Po każdejz tych dawek stan stacjonarny metabolitu zostaje osiągnięty po 2-3 dniach podawania klarytromycyny.

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę, z moczem wydala się około 20% podanejdawki klarytromycyny w postaci niezmienionej, a po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę - 30%.Klirens nerkowy klarytromycyny nie zależy właściwie od wielkości dawki i równy jest w przybliżeniuprawidłowej wartości szybkości przesączania kłębuszkowego. Głównym metabolitem oznaczonymw moczu jest 14-OH-klarytromycyna, która stanowi od 10 do 15% dawki 250 mg lub 500 mgpodawanej dwa razy na dobę.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynówustrojowych. Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy.Przykłady stężeń w tkankach i surowicy podano poniżej.

STĘŻENIE

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Rodzaj tkanki Tkanka Surowica

(μg/g) (μg/ml) Migdałek podniebienny 1,6 0,8Płuco 8,8 1,7

U dzieci, u których konieczne było leczenie antybiotykiem podawanym doustnie, stwierdzono dobrądostępność biologiczną klarytromycyny, a parametry farmakokinetyczne były podobne do oznaczonychu dorosłych otrzymujących klarytromycynę w postaci takiej samej zawiesiny. U dzieci wykazanoszybkie wchłanianie leku i przenikanie do tkanek. Wyjątkiem jest niewielkie opóźnienie wchłaniania. Pokarm nie miał istotnego wpływu na biodostępność i profil farmakokinetyczny leku. W stanie

17

stacjonarnym, po podaniu 9 dawek (5. doba leczenia), parametry farmakokinetyczne wyznaczonedla związku macierzystego miały następujące wartości: Cmax 4,60 μg/ml, AUC 15,7 μg·h/mli Tmax 2,8 godziny, a dla 14-OH-klarytromycyny odpowiednio 1,64 μg/ml, 6,69 μg·h/ml i 2,7 godziny.Okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wynosił odpowiednio 2,2 godziny i 4,3 godziny.

Przeprowadzono badanie, którego celem było określenie stopnia przenikania klarytromycyny do płynuw uchu środkowym u pacjentów z zapaleniem ucha środkowego. Około 2,5 godziny po podaniu piątejdawki (dawkowanie wynosiło 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) średnie stężenie klarytromycynywynosiło 2,53 μg/g płynu w uchu środkowym, a 14-OH-klarytromycyny – 1,27 μg/g płynu w uchuśrodkowym. Stężenie leku oraz jego metabolitu było na ogół dwa razy większe od odpowiedniegostężenia w osoczu.

Niewydolność wątroby

Stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym oznaczone u pacjentów z niewydolnością wątroby nieróżniły się od stężeń oznaczanych u osób zdrowych. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolituw stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby.Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przezzwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym byłyporównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.

Niewydolność nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentówz niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmaxi Cmin oraz AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Różnica między tymi parametramikorelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotnaróżnica (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowymmężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osóbw podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejszeniż w grupie młodych osób. Nie było jednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowyskorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianachmetabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonychludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną w zwykle stosowanychdawkach (dorośli otrzymywali tabletki, dzieci zawiesinę), były podobne do stwierdzonych u zdrowychosób. Jednakże podawanie większych dawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przezMycobacterium avium, powoduje, że stężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większeod obserwowanych po podaniu zwykle stosowanych dawek.

U dzieci zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawkach 15 do 30 mg/kg mc./dobęw dwóch dawkach podzielonych, Cmax klarytromycyny w stanie stacjonarnym wynosiłood 8 do 20 μg/ml. Po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny w dawce 30 mg/kg mc./dobęw dwóch dawkach podzielonych Cmax wynosiło 23 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji byłdłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych daweku zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikająz nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.

18

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra i podostra

W badaniu toksyczności ostrej na 3-dniowych myszach, wartość LD50 oznaczona dla klarytromycynyw postaci zawiesiny wynosiła u samców 1290 mg/kg mc., a u samic 1230 mg/kg mc. Wartość LD50u 3-dniowych szczurów samców wynosiła 1330 mg/kg mc., a u samic 1270 mg/kg mc. Porównawczowartość LD50 podanej doustnie klarytromycyny wynosi około 2700 mg/kg mc. u dorosłych myszyoraz około 3000 mg/kg mc. u dorosłych szczurów. Podobne wyniki otrzymano po zastosowaniu innychantybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn i makrolidów. Wartość LD50 w przypadku tychantybiotyków jest na ogół mniejsza u młodych zwierząt niż u dorosłych.

W badaniach prowadzonych na myszach i na szczurach obserwowano zarówno zmniejszenie masyciała, jak i niewielkie jej przyrosty oraz w ciągu pierwszych kilku dni po podaniu leku osłabienieodruchu ssania i ruchów samoistnych. Badanie sekcyjne wykazało ciemnoczerwone zabarwienie płucu myszy i u 25% szczurów. U szczurów, którym podano klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawce≥2197 mg/kg mc., stwierdzono czerwonoczarną substancję w jelitach, prawdopodobnie w następstwiekrwawienia z jelit. Uznano, że zwierzęta padły w wyniku wyniszczenia spowodowanegozahamowaniem odruchu ssania i (lub) krwawieniem z jelit.

Pięciodniowym szczurom karmionym mlekiem matki podawano przez dwa tygodnie klarytromycynęw postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę. U zwierząt otrzymujących dawkę200 mg/kg mc./dobę stwierdzono zmniejszenie przyrostu masy ciała, zmniejszenie średnich wartościstężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu oraz zwiększenie średniej masy nerek w porównaniudo zwierząt grupy kontrolnej. W tej grupie zwierząt stwierdzono również minimalne lub łagodnewieloogniskowe zwyrodnienie nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych orazzwiększenie częstości występowania zmian zapalnych w nerkach. W badaniu tym dawkę55 mg/kg mc./dobę uznano za nietoksyczną.

Sześciotygodniowe badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na młodych szczurach, którympodawano per os klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę.Nie padł żaden szczur. Jedynym objawem toksyczności u niektórych zwierząt otrzymującychnajwyższą dawkę był nasilony ślinotok, który występował 1-2 godziny po podaniu klarytromycynyw ostatnich 3 tygodniach narażenia. W grupie zwierząt otrzymujących klarytromycynę w dawce150 mg/kg mc./dobę stwierdzono niższą masę ciała przez trzy pierwsze tygodnie podawania, obniżonyśredni poziom białka w surowicy i zwiększoną średnią względną masę wątroby w porównaniu z grupąkontrolną.

Nie wykryto żadnych mikroskopowych ani makroskopowych zmian histopatologicznych. Dawka150 mg/kg mc./dobę wywołała pierwsze objawy toksyczności u szczurów, za dawkę nietoksycznąuznano 50 mg/kg mc./dobę.

W badaniach prowadzonych na 3-tygodniowych psach rasy beagle, którym podawano doustnie0, 30, 100 lub 300 mg klarytromycyny na kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, nie stwierdzono zgonówani zmian w stanie ogólnym zwierząt. Badanie pośmiertne nie wykazało żadnych nieprawidłowości.W grupie zwierząt otrzymujących klarytromycynę w dawce 300 mg/kg mc./dobę badaniehistopatologiczne z użyciem mikroskopu świetlnego wykazało gromadzenie się tłuszczuw hepatocytach w środkowej części zrazika i naciekanie komórek przestrzeni wrotnej, natomiastw mikroskopie elektronowym zaobserwowano kropelki tłuszczu w hepatocytach. Dawkę powyżej300 mg/kg mc./dobę uznano za toksyczną dla psów rasy beagle, a dawkę 100 mg/kg mc./dobęza nietoksyczną.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

W badaniach nad płodnością i rozrodczością, prowadzonych na samcach i samicach szczurów,wykazano brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność,poród oraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycynynie stwierdzono w badaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os)i Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach

19

nowozelandzkich i małpach z rodziny makakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu naszczurach szczepu Sprague-Dawley, w którym zastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia,stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układukrążenia. Wady rozwojowe przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrzpopulacji. W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach otrzymano różny współczynnikczęstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowane w tych badaniach dawkiprzekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę).Stwierdzone anomalie są wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a niedziałania teratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawkistosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesneporonienie. Działanie to przypisywano toksycznemu działaniu na matkę, klarytromycyny podawanejw dużych dawkach. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotniewiększych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeńdla płodu.

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawkaokoło 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego, a w badaniuna szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny(do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowanau ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennegoklarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie lekuwynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Karbomery (Carbopol 974P)Powidon K90

Hypromelozy ftalan (HP-55)Olej rycynowy

Krzemionka koloidalna bezwodnaMaltodekstryna Sacharoza Guma ksantan

Substancja smakowo-zapachowa „Fruit Punch” Potasu sorbinian

Kwas cytrynowy bezwodnyTytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Granulat - 2 lata Zawiesina - 14 dni

20

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HDPE o poj. 60 ml + dozownik w postaci strzykawki, w tekturowym pudełku.Butelka HDPE o poj. 100 ml + dozownik w postaci strzykawki, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej

Do granulatu znajdującego się w butelce należy dodać przegotowanej, ochłodzonej wody do liniizaznaczonej na etykiecie. Wstrząsnąć energicznie. W razie potrzeby uzupełnić wodą do liniizaznaczonej na etykiecie.

Każdorazowo przed użyciem zawiesinę należy wstrząsać, aż do uzyskania jednolitego rozproszeniazawieszonych cząstek.

Prawidłowo przygotowana zawiesina może zawierać drobne, nierozpuszczone „grudki”, któreprzypominają kryształki cukru. Wynika to z właściwości leku i nie powinno budzić niepokoju.

UWAGA. Sporządzonej zawiesiny nie przechowywać w lodówce.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mylan Healthcare Sp. z o.o. ul. Postępu 21B 02-676 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/3317

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 września 1994 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05 lipca 2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21