CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klacid, 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 ml zawiesiny zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza (2,28 g w 5 ml zawiesiny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały lub prawie biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna w postaci zawiesiny jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 latw leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę. Do zakażeń tychzaliczamy:

- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce, zapalenie

zatok)

- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)

- ostre zapalenie ucha środkowego

- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat

Badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej prowadzono u dzieci w wiekuod 6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat należy stosowaćklarytromycynę w postaci zawiesiny.

Zalecana dawka klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosi 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz tabela– DAWKOWANIE U DZIECI w zależności od masy ciała). Maksymalna dawka wynosi 500 mg dwa razyna dobę, z wyjątkiem zakażeń, które zostały wywołane przez mykobakterie.

Czas leczenia wynosi zwykle od 5 do 10 dni, w zależności od rodzaju drobnoustroju chorobotwórczegoi przebiegu choroby. Produkt może być podawany podczas posiłku lub między posiłkami. Można podawaćz mlekiem.

DAWKOWANIE U DZIECI

w zależności od masy ciała

Masa ciała* Dawka klarytromycyny Objętość zawiesiny 8-11 kg 62,5 mg dwa razy na dobę 1,25 ml dwa razy na dobę 12-19 kg 125 mg dwa razy na dobę 2,5 ml dwa razy na dobę 20-29 kg 187,5 mg dwa razy na dobę 3,75 ml dwa razy na dobę 30-40 kg 250 mg dwa razy na dobę 5 ml dwa razy na dobę* Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 8 kg należy podawać dawkę leku w przeliczeniu na masę ciała (7,5 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę).

5 ml zawiesiny odmierzonej dozownikiem załączonym do opakowania leku zawiera 250 mg klarytromycyny.

Dawkowanie u dzieci z niewydolnością nerek

U dzieci z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2 dawkę klarytromycyny należy zmniejszyćo połowę, tzn. do 250 mg raz na dobę lub w ciężkich zakażeniach - 250 mg dwa razy na dobę. Nie należypodawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Dawkowanie u dzieci z zakażeniami wywołanymi przez Mycobacterium

U dzieci, w przypadku stwierdzenia rozsianych lub zlokalizowanych zakażeń wywołanych przezMycobacterium (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii), zalecana dawkaklarytromycyny wynosi od 7,5 do 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Nie należy przekraczać maksymalnejdawki wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzystne działanie kliniczne. Może być korzystne dodanie innych leków działających na Mycobacterium.

DAWKOWANIE U DZIECI Z ZAKAŻENIAMI WYWOŁANYMI PRZEZ

MYCOBACTERIUM w zależności od masy ciała

Dawka klarytromycyny w ml

Masa ciała*

podawana 2 razy na dobę

7,5 mg/kg mc. 15 mg/kg mc.

2 razy na dobę 2 razy na dobę

8-11 1,25 ml 2,5 ml 12-19 2,5 ml 5 ml 20-29 3,75 ml 7,5 ml 30-40 5 ml 10 ml* Dzieciom o masie ciała mniejszej niż 8 kg należy podawać dawkę leku w przeliczeniu na masę ciała (7,5 mg/kg masy ciała do 15 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę).

Dorośli

Jeśli lek ten stosowany jest u osób dorosłych, zalecana dawka klarytromycyny wynosi 250 mg(5 ml zawiesiny) dwa razy na dobę.

W ciężkich zakażeniach dawkę klarytromycyny można zwiększyć do 500 mg (10 ml zawiesiny) dwa razy na dobę.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następujących produktówleczniczych: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenieodstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowezaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lubdihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu(patrz punkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenie odstępuQT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowe zaburzenia rytmuserca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), któresą w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względuna zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentówprzyjmujących kolchicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycynybez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwójniewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednieleczenie.

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożność podającten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy również zachować ostrożność podczasstosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczkąlub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórychprzypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było to związanez poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należy poinformowaćpacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpiąobjawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia, żółtaczka, ciemna barwamoczu, świąd lub ból brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotykówmakrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającegożyciu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego,w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzącedo zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową floręokrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego namnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy braćpod uwagę u każdego pacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranieszczegółowego wywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóchmiesiącach od zakończenia podawania leków przeciwbakteryjnych.

Kolchicyna. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy

stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnościąnerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowychpochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnegoi na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji sercai odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt

4.8). W związku z powyższym, ponieważ wymienione poniżej sytuacje mogą zwiększać ryzyko arytmiikomorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), należy zachować ostrożność, stosującklarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów:

• pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią

• pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. z hipomagnezemią. Nie stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokalemią (patrz punkt 4.3)

• pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt

4.5)

• podawanie klarytromycyny równocześnie z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

• nie stosować klarytromycyny u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT ani u pacjentów z arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3)Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy sązmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeńrytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane zestosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując klarytromycynę, należy brać pod uwagęzarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.

Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należywykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należystosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej

wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą byćoporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości.W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyborumoże być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe możnastosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przezCorynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczeniapenicyliną.

Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, ciężkie skórne działanianiepożądane (ang. SCAR) (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespółStevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofiliąi objawami ogólnymi, ang. DRESS), należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycynyi natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe,linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami.U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy.Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak pochodnesulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca się dokładnemonitorowanie stężenia glukozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnegozwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasuprotrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne lekiprzeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy.

Ototoksyczność

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny razem z innymi lekami o działaniuototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. Jeśli wystąpią objawy świadcząceo uszkodzeniu narządu słuchu lub błędnika, zaleca się wykonanie odpowiednich badań kontrolnychpo zakończeniu leczenia.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera 2,28 g sacharozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami,związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoboremsacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu Klacid w postaci granulatu do sporządzaniazawiesiny doustnej. Jeśli produkt leczniczy został przepisany pacjentowi chorującemu na cukrzycę, należywziąć pod uwagę zawartość sacharozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmuserca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade depointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynęi pimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzonozwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy sercaz objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komóri zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowychochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2–3-krotne zwiększeniestężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnychobjawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolui innych antybiotyków makrolidowych.

Alkaloidy sporyszu

Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycynyi ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzującesię skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układunerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).

Midazolam podawany doustnie

Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześniez midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie.Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4.Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększaryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymistatynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należyzaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w którejjednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta niewystępują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Wpływ innych leków na klarytromycynę

Leki, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital,dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodować zmniejszeniestężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jej skuteczności.Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A, ponieważ możeono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę (patrz informacje o podawanymleku, który jest induktorem CYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowałozwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenieryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny wekrwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycyny lubrozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tegozmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny[14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważklarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzone działanielecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i leków indukującychenzymy cytochromu P-450.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazuje słabszedziałanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanie leku na tenpatogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanieinnego leku.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnegometabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co 8 godzini klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmu klarytromycyny.W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin o 182%, a wartość AUC o 77%.Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu - 14-OH-klarytromycyny.U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania, ze względuna szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentów z niewydolnością nerek koniecznejest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyninywynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejszasię o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gram na dobę nie należy podawać jednocześniez rytonawirem.

Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdy rytonawirstosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorów proteazy HIV,w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innychleków”).

Wpływ klarytromycyny na inne leki Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsade depointes, stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawaniaklarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się. Jeślichinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolować ich stężeniaw surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnego stosowaniaklarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, może dojśćdo hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co może prowadzićdo hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A

Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitorem CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego lekuw surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działańniepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną. Należy zachować ostrożność podczasstosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymu CYP3A,zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub)jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentów otrzymującychjednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe, dokładniemonitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A: alprazolam,astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu,lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna),atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil,symwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista. Podobny rodzajinterakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w staniestacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%).Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapiii 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p0,05) zwiększenie

stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześniez klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowaniainhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawki tolterodynyw populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu. Jeśli midazolampodawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jest dokładna obserwacjapacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnejmoże spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczej prowadzić do podobnejinterakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te same środkiostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepiny metabolizowanych przezCYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnych benzodiazepiny, których eliminacjanie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinicznie istotna interakcja z klarytromycynąnie jest prawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach lekówi działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje leków Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział w transporciena zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymi inhibitorami CYP3Ai Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowanie Pgp i (lub) CYP3Aprzez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przez klarytromycynęmoże doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu,u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę stwierdzano również zwiększonestężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowały kliniczne objawy zatruciadigoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należy dokładnie monitorować stężeniadigoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześnie digoksynę i klarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentomzakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ,jak się wydaje, klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześnie podanej doustnie zydowudyny,interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podaniemkażdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmującychklarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jestprawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymi inhibitoramiCYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie nie są metabolizowane z udziałemizoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawania z klarytromycynązaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększone ich stężenia wsurowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwa razyna dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia

na klarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUCatazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest koniecznezmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanienasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycynynależy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyćo 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należypodawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę.

Antagoniści wapnia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapniametabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze względuna ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może się zwiększyćze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnie klarytromycynęi werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi dowzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększenie stężeniaitrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycyny w osoczu.Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę

nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużenia działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami.

Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę)i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmaxsakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUCi Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznieklarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanychdawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika,że interakcje leków, występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcjipodczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczasbadań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczasleczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem,należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej - rytonawir).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Nie zaleca się zatem stosowania w okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka matki.

Płodność

W badaniach nad płodnością u szczurów nie wykazano szkodliwego działania (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć poduwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego,stany splątania i dezorientację.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów dorosłych i dzieci sąbóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczajlekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych.Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentów z wcześniejszymizakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznychi po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu,granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwańi tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycyny przedstawionowg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana (działania niepożądanenotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądaneuszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to było ocenić.

Klasyfikacja układów Częstość

Działania niepożądane

i narządów występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często zapalenie tkanki łącznej1, kandydoza, zapalenie błony

śluzowej żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażenie pochwy

częstość nieznana* rzekomobłoniaste zapalenie

okrężnicy, róża Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często leukopenia, neutropenia4,

trombocytoza3, eozynofilia4

częstość nieznana* agranulocytoza, trombocytopeniaZaburzenia układu niezbyt często reakcja rzekomoanafilaktyczna1,immunologicznego nadwrażliwość częstość nieznana* reakcja anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu niezbyt często jadłowstręt, zmniejszeniei odżywiania łaknieniaZaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często niepokój, nerwowość3 częstość nieznana* zaburzenie psychotyczne, stan

splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania

Zaburzenia układu nerwowego często zaburzenie smaku, ból głowy niezbyt często utrata świadomości1, dyskineza1, zawroty głowy pochodzenia

ośrodkowego, senność, drżenia częstość nieznana* drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia

obwodowego, niedosłuch, szumy uszne

częstość nieznana* głuchota

Zaburzenia serca niezbyt często zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1,

wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, skurcze dodatkowe1, kołatanie serca

częstość nieznana* zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tachykardia

komorowa, migotanie komór Zaburzenia naczyniowe często rozszerzenie naczyń1

częstość nieznana* krwotok

Zaburzenia układu oddechowego, niezbyt często astma1, krwawienie z nosa2,klatki piersiowej i śródpiersia zator płuc1Zaburzenia żołądka i jelit często biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha

niezbyt często zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie

błony śluzowej żołądka, ból odbytu2, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów

częstość nieznana* ostre zapalenie trzustki,

przebarwienie języka, przebarwienie zębów

Zaburzenia wątroby i dróg często nieprawidłowe wyniki próbżółciowych czynnościowych wątroby niezbyt często cholestaza4, zapalenie wątroby4,

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy4

częstość nieznana* niewydolność wątroby, żółtaczka

miąższowa

Zaburzenia skóry i tkanki często wysypka, nadmierna potliwośćpodskórnej niezbyt często pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypka

plamkowo-grudkowa3 częstość nieznana* ciężkie skórne działania

niepożądane (ang. SCAR) np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), trądzik

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe niezbyt często skurcze mięśni3, sztywnośći tkanki łącznej mięśniowo-szkieletowa1, ból mięśni2

częstość nieznana* rabdomioliza2, **, miopatiaZaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi1, zwiększenie stężenia

mocznika we krwi1 częstość nieznana* niewydolność nerek,

śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne i stany w bardzo często zapalenie żyły w miejscu miejscu podania wstrzyknięcia1

często ból w miejscu wstrzyknięcia1,

zapalenie w miejscu wstrzyknięcia1

niezbyt często uczucie rozbicia4, gorączka3,

astenia, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4

Badania diagnostyczne niezbyt często nieprawidłowa wartość stosunku

albumin do globulin (współczynnik albuminowo-globulinowy)1,

zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4

częstość nieznana* zwiększenie wartości

międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa barwa moczu

* Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i pochodzą z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości czy ustalenie związku przyczynowego z przyjmowaniem produktu. Szacuje się, że pacjentów przyjmujących klarytromycynę każdego dnia jest więcej niż milion.

** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań

dożylnych.

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek

o zmodyfikowanym uwalnianiu.

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny

doustnej.

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek

o natychmiastowym uwalnianiu.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same, jak u pacjentów dorosłych.

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami obniżeniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń wywołanychprzez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane spowodowane przezlek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg,najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniusmaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia, zaburzenia

słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takie działanianiepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej.

U pacjentów z obniżoną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartościznacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone lub skrajniezmniejszone). Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mgklarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlAT w surowicy oraznieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów w obu grupach,otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednegopacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycyny wystąpiłyzaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty leki zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotykówmakrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycyny w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy Kod ATC: J 01 FA 09

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka.

In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowaneod pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnichi Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration)klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophilai Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czymdziałanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym. Dane z badań in vitrooraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktu widzenia drobnoustrojez rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynędrobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnychpałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila.

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacteriumintracellulare.

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także opornana klarytromycynę.

Bakterie mikroaerofilne Helicobacter pylori.

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak znaczeniekliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides melaninogenicus.

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotnie słabiej;jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazująin vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności od rodzaju szczepu.W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziejskuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układuoddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnek morskichzakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana drogą dootrzewnowąklarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce50 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównieza pośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie lekuprzeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm). Ewentualniemechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzać lekowiprzeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie lekuprzeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxellalub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidomz 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna,roksytromycyna i azytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie sąze sobą związane.

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee forAntimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny,oddzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych.

Stężenia graniczne – MIC (μg/ml) Drobnoustrój Wrażliwy (≤) Oporny (>)Streptococcus spp. 0,25 μg/ml 0,5 μg/mlStaphylococcus spp. 1 μg/ml 2 μg/mlHaemophilus spp. 1 μg/ml 32 μg/mlMoraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/mlKlarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrostbakterii ≤0,25 μg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych(CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczającelekowrażliwość.

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnychregionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacji ooporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby należyzwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że użytecznośćleku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Pierwsze dane farmakokinetyczne uzyskano dla klarytromycyny w postaci tabletek. Wykazano, że lekszybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a dostępność biologiczna klarytromycyny w postacitabletek 250 mg wynosiła około 50%. Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku w nieznacznym stopniuopóźniało zarówno wchłanianie, jak i tworzenie się czynnego mikrobiologicznie metabolitu –14-OH-klarytromycyny. Przyjęcie leku po spożyciu pokarmu nie wpływało na dostępność biologiczną.

Dystrybucja, metabolizm, eliminacja In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym i wynosi od 0,45 do 4,5 μg/ml.

Osoby zdrowe

Dostępność biologiczna i właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny w postaci zawiesiny badanou dorosłych i dzieci. Dostępność biologiczna u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki zawiesiny byłataka sama lub nieco większa niż ta, którą oznaczono dla tabletek (w przypadku obu postaci leku dawkawynosiła 250 mg). Podobnie jak w przypadku tabletek, pokarm nieznacznie opóźniał wchłanianieklarytromycyny, ale nie wpływał na dostępność biologiczną leku. Stężenie maksymalne (Cmax), polepod krzywą (AUC) i okres półtrwania (T0,5) klarytromycyny w postaci zawiesiny (po jedzeniu) wynosiłyodpowiednio 0,95 μg/ml, 6,5 μg·h/ml i 3,7 godziny. Te same parametry po podaniu klarytromycynyw postaci tabletek 250 mg (na czczo) wynosiły odpowiednio 1,1 μg/ml, 6,3 μg·h/ml i 3,3 godziny.

Po wielokrotnym podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny dorosłym (250 mg co 12 godzin), stanstacjonarny stężenia leku we krwi ustalił się po podaniu pięciu dawek. Parametry farmakokinetyczneklarytromycyny w stanie stacjonarnym wynosiły: Cmax 1,98 μg/ml, AUC 11,5 μg·h/ml, Tmax 2,8 godziny,T0,5 3,2 godziny, a 14-OH-klarytromycyny odpowiednio 0,67 μg/ml, 5,33 μg·h/ml, 2,9 godzinyi 4,9 godziny.

U zdrowych osób, którym podawano lek na czczo, maksymalne stężenie w surowicy obserwowano2 godziny po podaniu dawki doustnej. Po podaniu leku w postaci tabletek 250 mg dwa razy na dobę(co 12 godzin), maksymalne stężenie klarytromycyny w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 1 μg/mli zostało osiągnięte po 2-3 dniach. Podczas podawania klarytromycyny w dawce 500 mg 2 razy na dobęmaksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 2 do 3 μg/ml.

Podczas podawania tabletek 250 mg co 12 godzin okres półtrwania klarytromycyny wynosił około3-4 godzin. Parametr ten zwiększał się do 5-7 godzin podczas podawania tabletek 500 mg co 12 godzin.Po podaniu dawki 250 mg co 12 godzin, stężenie maksymalne w stanie stacjonarnym głównego metabolitu- 14-OH-klarytromycyny wynosiło około 0,6 μg/ml, a okres półtrwania 5 do 6 godzin. Po podaniu dawki500 mg co 12 godzin maksymalne stężenie 14-OH-klarytromycyny w stanie stacjonarnym było niecowiększe (do 1 μg/ml), a okres półtrwania wynosił około 7 godzin. Po każdej z tych dawek stan stacjonarnymetabolitu zostaje osiągnięty po 2-3 dniach podawania klarytromycyny.

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę, z moczem wydala się około 20% podanej dawkiklarytromycyny w postaci niezmienionej, a po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę - 30%. Klirensnerkowy klarytromycyny nie zależy właściwie od wielkości dawki i równy jest w przybliżeniu prawidłowejwartości szybkości przesączania kłębuszkowego. Głównym metabolitem oznaczonym w moczu jest14-OH-klarytromycyna, która stanowi od 10 do 15% dawki 250 mg lub 500 mg podawanej dwa razyna dobę.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych.Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeńw tkankach i surowicy podano poniżej.

STĘŻENIE

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Rodzaj tkanki Tkanka Surowica

(μg/g) (μg/ml) Migdałek podniebienny 1,6 0,8Płuco 8,8 1,7

U dzieci, u których konieczne było leczenie antybiotykiem podawanym doustnie, stwierdzono dobrądostępność biologiczną klarytromycyny, a parametry farmakokinetyczne były podobne do oznaczonychu dorosłych otrzymujących klarytromycynę w postaci takiej samej zawiesiny. U dzieci wykazano szybkiewchłanianie leku i przenikanie do tkanek. Wyjątkiem jest niewielkie opóźnienie wchłaniania. Pokarm niemiał istotnego wpływu na biodostępność i profil farmakokinetyczny leku. W stanie stacjonarnym,po podaniu 9 dawek (5 doba leczenia), parametry farmakokinetyczne wyznaczone dla związkumacierzystego miały następujące wartości: Cmax 4,60 μg/ml, AUC 15,7 μg·h/ml i Tmax 2,8 godziny,a dla 14-OH-klarytromycyny odpowiednio 1,64 μg/ml, 6,69 μg·h/ml i 2,7 godziny. Okres półtrwaniaklarytromycyny i jej metabolitu wynosił odpowiednio 2,2 godziny i 4,3 godziny.

Przeprowadzono badanie, którego celem było określenie stopnia przenikania klarytromycyny do płynuw uchu środkowym u pacjentów z zapaleniem ucha środkowego. Około 2,5 godziny po podaniu piątejdawki (dawkowanie wynosiło 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) średnie stężenie klarytromycyny wynosiło2,53 μg/g płynu w uchu środkowym, a 14-OH-klarytromycyny – 1,27 μg/g płynu w uchu środkowym.Stężenie leku oraz jego metabolitu było na ogół dwa razy większe od odpowiedniego stężenia w osoczu.

Niewydolność wątroby

Stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym oznaczone u pacjentów z niewydolnością wątrobynie różniły się od stężeń oznaczanych u osób zdrowych. Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolituw stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszeniepowstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo rekompensowane przez zwiększenieklirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentówz niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.

Niewydolność nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentówz niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cminoraz AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Różnica między tymi parametrami korelowałaze stopniem niewydolności nerek, tzn. im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica(patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznegoklarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym mężczyznom i kobietomw podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osób w podeszłym wieku stężenia lekui jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niż w grupie młodych osób. Nie byłojednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny.

Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonychludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną w zwykle stosowanych dawkach(dorośli otrzymywali tabletki, dzieci zawiesinę), były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób.Jednakże podawanie większych dawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przezMycobacterium avium, powoduje, że stężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większeod obserwowanych po podaniu zwykle stosowanych dawek.

U dzieci zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawkach 15 do 30 mg/kg mc./dobę w dwóchdawkach podzielonych, Cmax klarytromycyny w stanie stacjonarnym wynosiło od 8 do 20 μg/ml.Po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny w dawce 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkachpodzielonych Cmax wynosiło 23 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tychwiększych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób. Podwyższonestężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetykiklarytromycyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra i podostra

W badaniu toksyczności ostrej na 3-dniowych myszach, wartość LD50 oznaczona dla klarytromycynyw postaci zawiesiny wynosiła u samców 1290 mg/kg mc., a u samic 1230 mg/kg mc. Wartość LD50u 3-dniowych szczurów samców wynosiła 1330 mg/kg mc., a u samic 1270 mg/kg mc. Porównawczowartość LD50 podanej doustnie klarytromycyny wynosi około 2700 mg/kg mc. u dorosłych myszyoraz około 3000 mg/kg mc. u dorosłych szczurów. Podobne wyniki otrzymano po zastosowaniu innychantybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn i makrolidów. Wartość LD50 w przypadku tych antybiotykówjest na ogół mniejsza u młodych zwierząt niż u dorosłych.

W badaniach prowadzonych na myszach i na szczurach obserwowano zarówno zmniejszenie masy ciała,jak i niewielkie jej przyrosty oraz w ciągu pierwszych kilku dni po podaniu leku osłabienie odruchu ssaniai ruchów samoistnych. Badanie sekcyjne wykazało ciemnoczerwone zabarwienie płuc u myszyi u 25% szczurów. U szczurów, którym podano klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawce≥2197 mg/kg mc., stwierdzono czerwonoczarną substancję w jelitach, prawdopodobnie w następstwiekrwawienia z jelit. Uznano, że zwierzęta padły w wyniku wyniszczenia spowodowanego zahamowaniemodruchu ssania i (lub) krwawieniem z jelit.

Pięciodniowym szczurom karmionym mlekiem matki podawano przez dwa tygodnie klarytromycynęw postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę. U zwierząt otrzymujących dawkę200 mg/kg mc./dobę stwierdzono zmniejszenie przyrostu masy ciała, zmniejszenie średnich wartościstężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu oraz zwiększenie średniej masy nerek w porównaniudo zwierząt grupy kontrolnej. W tej grupie zwierząt stwierdzono również minimalne lub łagodnewieloogniskowe zwyrodnienie nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych oraz zwiększenieczęstości występowania zmian zapalnych w nerkach. W badaniu tym dawkę 55 mg/kg mc./dobę uznanoza nietoksyczną.

Sześciotygodniowe badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na młodych szczurach, którympodawano per os klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę. Nie padłżaden szczur. Jedynym objawem toksyczności u niektórych zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę byłnasilony ślinotok, który występował 1-2 godziny po podaniu klarytromycyny w ostatnich 3 tygodniachnarażenia. W grupie zwierząt otrzymujących klarytromycynę w dawce 150 mg/kg mc./dobę stwierdzono

niższą masę ciała przez trzy pierwsze tygodnie podawania, obniżony średni poziom białka w surowicy i zwiększoną średnią względną masę wątroby w porównaniu z grupą kontrolną.

Nie wykryto żadnych mikroskopowych ani makroskopowych zmian histopatologicznych. Dawka150 mg/kg mc./dobę wywołała pierwsze objawy toksyczności u szczurów, za dawkę nietoksyczną uznano50 mg/kg mc./dobę.

W badaniach prowadzonych na 3-tygodniowych psach rasy beagle, którym podawano doustnie 0, 30, 100lub 300 mg klarytromycyny na kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, nie stwierdzono zgonów ani zmianw stanie ogólnym zwierząt. Badanie pośmiertne nie wykazało żadnych nieprawidłowości. W grupiezwierząt otrzymujących klarytromycynę w dawce 300 mg/kg mc./dobę badanie histopatologicznez użyciem mikroskopu świetlnego wykazało gromadzenie się tłuszczu w hepatocytach w środkowej częścizrazika i naciekanie komórek przestrzeni wrotnej, natomiast w mikroskopie elektronowym zaobserwowanokropelki tłuszczu w hepatocytach. Dawkę powyżej 300 mg/kg mc./dobę uznano za toksyczną dla psów rasybeagle, a dawkę 100 mg/kg mc./dobę za nietoksyczną.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

W badaniach nad płodnością i rozrodczością, prowadzonych na samcach i samicach szczurów, wykazanobrak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność, poródoraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycyny nie stwierdzonow badaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os) i Sprague-Dawley(klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach nowozelandzkich i małpach z rodzinymakakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, w którymzastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotnywzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady rozwojowe przypisano spontanicznejekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji. W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszachotrzymano różny współczynnik częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowanew tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi(500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie są wynikiem działania toksycznego klarytromycynyna matkę i płód, a nie działania teratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowaneju ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesne poronienie. Działanieto przypisywano toksycznemu działaniu na matkę, klarytromycyny podawanej w dużych dawkach.Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niżmaksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę(dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego,a w badaniu na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawekklarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawkastosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennegoklarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie leku wynoszące50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas poliakrylowy (Carbopol 974P)Powidon K90

Hypromelozy ftalan (HP-55)Olej rycynowy Dwutlenek krzemu Maltodekstryna Sacharoza

Dwutlenek tytanu (E 171)Guma ksantanowa

Substancja smakowo-zapachowa „Fruit Punch” Potasu sorbinian

Kwas cytrynowy bezwodny

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Granulat – 24 miesiąceZawiesina – 14 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie przechowywać w lodówce. Zawiesinę należy spożyć w ciągu 14 dni.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HDPE o poj. 50 ml + dozownik w postaci strzykawki, w tekturowym pudełku.Butelka HDPE o poj. 60 ml + dozownik w postaci strzykawki, w tekturowym pudełku.Butelka HDPE o poj. 100 ml + dozownik w postaci strzykawki, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej

Do granulatu znajdującego się w butelce należy dodać przegotowanej, ochłodzonej wody do liniizaznaczonej na etykiecie. Wstrząsnąć energicznie. W razie potrzeby uzupełnić wodą do linii zaznaczonejna etykiecie.

Każdorazowo przed użyciem zawiesinę należy wstrząsać, aż do uzyskania jednolitego rozproszeniazawieszonych cząstek.

Prawidłowo przygotowana zawiesina może zawierać drobne, nierozpuszczone „grudki”, któreprzypominają kryształki cukru. Wynika to z właściwości leku i nie powinno budzić niepokoju.