CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klacid, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka powlekana zawiera 500 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień chinolinowa.Każda tabletka zawiera 6,1 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletka żółta, owalnego kształtu, o wymiarach około 19 x 9 x 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana do stosowania u dorosłych i dzieci powyżej 12 lat w leczeniu zakażeńwywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce, zapalenie zatok)

- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)

- ostre zapalenie ucha środkowego

- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości)- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii

U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤100/mm3) klarytromycyna jest wskazanado zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).

U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacterpylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z preparatami hamującymi wydzielanie sokużołądkowego oraz innym antybiotykiem.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego

Dorośli. W ciężkich zakażeniach 500 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatok, kiedy to leczenie powinno trwać 6 do 14 dni.

1

Dzieci w wieku powyżej 12 lat. Dawkowanie jak u dorosłych.

Dzieci w wieku 12 lat i młodsze. Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletekpowlekanych u dzieci w wieku 12 lat i młodszych. U tych dzieci zaleca się stosowanieklarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobęlub w ciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Zaleca się wówczas stosowanie produktuzawierającego w 1 tabletce 250 mg klarytromycyny. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.

Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC)u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie klinicznei bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi naMycobacterium.

W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium należy kontynuować leczenie.

Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC

Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Zakażenia Helicobacter pylori

U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy wywołaną zakażeniem Helicobacter pyloriklarytromycyne można podawać przez 7 do 14 dni w dawce 500 mg 2 razy na dobę, w skojarzeniuz innym, odpowiednim leczeniem przeciwbakteryjnym i inhibitorami pompy protonowej, zgodniez krajowymi i międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi eradykacji Helicobacter pylori.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następującychproduktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodowaćwydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komóri komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminylub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu(patrz punkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenieodstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowezaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą z niewydolnością nerek.

2

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny), któresą w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) ze względu nazwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentówprzyjmujących kolchicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bezwnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwójniewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednieleczenie.

Klarytromycyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Dlatego należy zachować ostrożnośćpodając ten lek pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby. Należy również zachować ostrożnośćpodczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynnościnerek.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątrobyz żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające.W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było tozwiązane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należypoinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza,jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia,żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub ból brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tymantybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiegodo zagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD,ang. Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawiekażdego leku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie –od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie lekówprzeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernegonamnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunkąwystępującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważo występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawanialeków przeciwbakteryjnych.

Kolchicyna. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny,

kiedy stosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wiekui z niewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt

4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowychpochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnegoi na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).

3

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacjiserca i odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca i zaburzeń typu torsade de pointes(patrz punkt 4.8). W związku z powyższym, ponieważ wymienione poniżej sytuacje mogą zwiększaćryzyko arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsade de pointes), należy zachować ostrożność,stosując klarytromycynę w niżej opisanych grupach pacjentów:

• pacjenci z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia serca lub klinicznie istotną bradykardią

• pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. z hipomagnezemią. Nie stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokalemią (patrz punkt 4.3)

• pacjenci przyjmujący równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

(patrz punkt 4.5)

• podawanie klarytromycyny równocześnie z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

• nie stosować klarytromycyny u pacjentów z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym

wydłużeniem odstępu QT ani u pacjentów z arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3)

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układsercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie,krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisującklarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutycznez zastosowania leku.

Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należywykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynęnależy stosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej

wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogąbyć oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badańantybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych(np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się,że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanekmiękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum, trądzik pospolityi róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną.

Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, ciężkie skórne działanianiepożądane (ang. SCAR) (np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespółStevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypka polekowa z eozynofiliąi objawami ogólnymi, ang. DRESS), należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycynyi natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotykimakrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami.U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadkirabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe

4

objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca sięprzepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiejstatyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt

4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jakpochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca siędokładne monitorowanie stężenia glukozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnegozwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasuprotrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne lekiprzeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera żółcień chinolinową (barwnik), która u osób wrażliwych może powodować reakcje alergiczne.

1 tabletka 500 mg zawiera 6,1 mg sodu, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu namożliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzeniarytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typutorsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnieklarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzonozwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy sercaz objawami takimi, jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotaniekomór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało2-3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępuQT, bez wykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonegopodawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.

Alkaloidy sporyszu

Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycynyi ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu, charakteryzującesię skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym także ośrodkowego układunerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).

Midazolam podawany doustnie

Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześniez midazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie.Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

5

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4.Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększaryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymistatynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne,należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w którejjednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjentanie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Wpływ innych leków na klarytromycynę

Leki, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital,dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może to spowodowaćzmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi do osłabienia jejskuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującego izoenzym CYP3A,ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przez klarytromycynę(patrz informacje o podawanym leku, który jest induktorem CYP3A4). Jednoczesne podawanieryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszeniestężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzyka zapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej leki wpływają na stężenie klarytromycyny wekrwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowania klarytromycynylub rozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Leki silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tegozmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)-hydroksyklarytromycyny[14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznie czynny. Ponieważklarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różne bakterie, zamierzonedziałanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i lekówindukujących enzymy cytochromu P-450.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazujesłabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanieleku na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MAC należy rozważyćzastosowanie innego leku.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnegometabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmuklarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin o 182%,a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnego metabolitu –

6

14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmianydawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny. U pacjentówz niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki w zależności od klirensukreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, a jeśliwynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawce większej niż 1 gram nadobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.

Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyrytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorówproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanieklarytromycyny i innych leków”).

Wpływ klarytromycyny na inne leki Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typutorsade de pointes stwierdzanych podczas podawania tego leku z chinidyną lub dyzopiramidem.Podczas podawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKGnie wydłużył się. Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należykontrolować ich stężenia w surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnegostosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, możedojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co możeprowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A

Podawanie klarytromycyny, będącej inhibitorem CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężenia tego lekuw surowicy, prowadząc do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działańniepożądanych leku podawanego łącznie z klarytromycyną. Należy zachować ostrożność podczasstosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymuCYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny(np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy tomożliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałemizoenzymu CYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A: alprazolam,astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid, alkaloidy sporyszu,lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe(np. warfaryna), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna,syldenafil, symwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista.Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny,teofiliny i walproinianu.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu w staniestacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średniadobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano w monoterapii i 5,7,gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

7

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p0,05) zwiększenie

stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześniez klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6 stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnegostosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawkitolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu.Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jestdokładna obserwacja pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonęśluzową jamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczejprowadzić do podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym.Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepinymetabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnychbenzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam),klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach lekówi działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje leków Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udziałw transporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowaniePgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę(patrz punkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przezklarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniuklarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynęstwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentów występowałykliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażać życiu. Należydokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymują jednocześniedigoksynę i klarytromycynę.

8

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłym pacjentomzakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w stanie stacjonarnym.Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześnie podanej doustniezydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp międzypodaniem każdego z tych leków. Interakcja ta nie występuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmującychklarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji niejest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się w infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymiinhibitorami CYP3A, w tym klarytromycyną, a lekami, które przypuszczalnie nie są metabolizowanez udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnego podawaniaz klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiem zwiększoneich stężenia w surowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych leków Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwarazy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia naklarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUCatazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest koniecznezmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanienasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycynynależy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyćo 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nie należypodawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę.

Antagoniści wapnia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistówwapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem)ze względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia możesię zwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnieklarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi dowzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększeniestężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycynyw osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazoli klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużeniadziałania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami.

Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy nadobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartościAUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłączniesakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe odobserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdyobydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przez ograniczonyczas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków, występujące podczas stosowaniakapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułektwardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir,

9

mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem.Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływrytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej - rytonawir).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Nie zaleca się zatem stosowania w okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka matki.

Płodność

W badaniach nad płodnością u szczurów nie wykazano szkodliwego działania (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn,należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego i obwodowego, stany splątania i dezorientację.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów dorosłych i dziecisą bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane sązazwyczaj lekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych.

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentówz wcześniejszymi zakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznychi po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu,granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwańi tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycynyprzedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana(działania niepożądane notowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości występowania,działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to byłoocenić.

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często zapalenie tkanki łącznej1, kandydoza, zapalenie błony

śluzowej żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażenie pochwy

częstość nieznana* rzekomobłoniaste zapalenie

okrężnicy, róża Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często leukopenia, neutropenia4,

10

trombocytoza3, eozynofilia4 częstość nieznana* agranulocytoza, trombocytopenia

Zaburzenia układu niezbyt często reakcja rzekomoanafilaktyczna1,immunologicznego nadwrażliwość częstość nieznana* reakcja anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu niezbyt często jadłowstręt, zmniejszeniei odżywiania łaknieniaZaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często niepokój, nerwowość3

częstość nieznana* zaburzenie psychotyczne, stan splątania, depersonalizacja,

depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania

Zaburzenia układu nerwowego często zaburzenie smaku, ból głowy niezbyt często utrata świadomości1, dyskineza1, zawroty głowy pochodzenia

ośrodkowego, senność, drżenia częstość nieznana* drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia obwodowego, niedosłuch, szumy

uszne częstość nieznana* głuchota

Zaburzenia serca niezbyt często zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1,

wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, skurcze dodatkowe1, kołatanie serca

częstość nieznana* zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tachykardia

komorowa, migotanie komór Zaburzenia naczyniowe często rozszerzenie naczyń1

częstość nieznana* krwotokZaburzenia układu oddechowego, niezbyt często astma1, krwawienie z nosa2,klatki piersiowej i śródpiersia zator płuc1Zaburzenia żołądka i jelit często biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha

niezbyt często zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie

błony śluzowej żołądka, ból odbytu2, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów

częstość nieznana* ostre zapalenie trzustki,

przebarwienie języka, przebarwienie zębów

Zaburzenia wątroby i dróg często nieprawidłowe wyniki próbżółciowych czynnościowych wątroby niezbyt często cholestaza4, zapalenie wątroby4,

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,

11

zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy4

częstość nieznana* niewydolność wątroby, żółtaczka

miąższowa

Zaburzenia skóry i tkanki często wysypka, nadmierna potliwośćpodskórnej niezbyt często pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypka

plamkowo-grudkowa3 częstość nieznana* ciężkie skórne działania

niepożądane (ang. SCAR) np. ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), trądzik

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe niezbyt często skurcze mięśni3, sztywnośći tkanki łącznej mięśniowo-szkieletowa1, ból mięśni2

częstość nieznana* rabdomioliza2, **, miopatiaZaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi1, zwiększenie stężenia

mocznika we krwi1 częstość nieznana* niewydolność nerek,

śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w bardzo często zapalenie żyły w miejscumiejscu podania wstrzyknięcia1 często ból w miejscu wstrzyknięcia1, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia1

niezbyt często uczucie rozbicia4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4,

dreszcze4, zmęczenie4

Badania diagnostyczne niezbyt często nieprawidłowa wartość stosunku

albumin do globulin (współczynnik albuminowo-globulinowy)1, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4

częstość nieznana* zwiększenie wartości

międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa barwa moczu

* Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i pochodzą z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości czy ustalenie związku przyczynowego z przyjmowaniem produktu. Szacuje się, że pacjentów przyjmujących klarytromycynę każdego dnia jest więcej niż milion.

12

** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań dożylnych.

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek

o zmodyfikowanym uwalnianiu.

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny

doustnej.

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek

o natychmiastowym uwalnianiu.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same, jaku pacjentów dorosłych.

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami obniżeniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeńwywołanych przez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądanespowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tegozakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg,najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniusmaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia,zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takiedziałania niepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej.

U pacjentów z obniżoną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniającwartości znacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone lubskrajnie zmniejszone). Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali1000 mg klarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlATw surowicy oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetkapacjentów w obu grupach, otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotumocznikowego we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego.U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycynywystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

13

Leczenie

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty leki zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotykówmakrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycynyw surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy. Kod ATC: J 01 FA 09.

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączającsię do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka.

In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowaneod pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnichi Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitory concentration)klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionellapneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacterpylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym.Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktuwidzenia drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwościna klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innychGram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila.

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium aviumi Mycobacterium intracellulare.

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna naklarytromycynę.

Bakterie mikroaerofilne Helicobacter pylori.

14

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednakznaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniamiklinicznymi:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides melaninogenicus.

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotniesłabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycynawykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależnościod rodzaju szczepu.

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziejskuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniachukładu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podanadrogą dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niżerytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie zapośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie lekuprzeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm). Ewentualniemechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzać lekowiprzeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie lekuprzeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxellalub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidomz 14 i 15 węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna,roksytromycyna i azytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie sąze sobą związane.

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee forAntimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny,oddzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych.

Stężenia graniczne – MIC (μg/ml)

Drobnoustrój Wrażliwy (≤) Oporny (>)Streptococcus spp. 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml

15

Staphylococcus spp. 1 μg/ml 2 μg/mlHaemophilus spp. 1 μg/ml 32 μg/mlMoraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/mlKlarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrostbakterii ≤0,25 μg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych(CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczającelekowrażliwość.

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnychregionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacjio oporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzebynależy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, żeużyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w wielu badaniach,przeprowadzonych na wielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały, żeklarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologicznawynosi około 50%. Nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmubezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%,co podczas stosowania w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynęmożna zatem podawać z jedzeniem lub na czczo.

Dystrybucja, metabolizm, eliminacja In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 g/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanegoz białkami do 41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 g/ml, co wskazuje,że przypuszczalnie wszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylkowtedy, gdy stężenie antybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.

In vivo

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach,z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi.Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkancedo stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.

Osoby zdrowe

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje po2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosiokoło 1 g/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 g/ml. Okresy półtrwania związku macierzystegoi czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanieklarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie lekui czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniupiątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 g/ml,a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 g/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwaniaklarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że poosiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje zwiększenia stężenia14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Tenieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w połączeniu z ograniczeniemtworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebiegmetabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.

16

Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem40,2% lub 29,1%.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynówustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniudoustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. (U pacjentówz prawidłową barierą krew - płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płyniemózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy). Stężeniew tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeń w tkankachi surowicy podano poniżej.

STĘŻENIE

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Rodzaj tkanki Tkanka Surowica

(μg/g) (μg/ml) Migdałek podniebienny 1,6 0,8Płuco 8,8 1,7

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby,podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mgtrzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w staniestacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentówz niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie byłoczęściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia lekuw stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanąi ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.

Niewydolność nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentówz niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cmin orazAUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem byłyzmniejszone. Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. imcięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowymmężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osóbw podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niżw grupie młodych osób. Nie było jednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowyskorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianachmetabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonychludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzinw dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie większychdawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powoduje,że stężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większe od obserwowanych po podaniuzwykle stosowanych dawek. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram

17

i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w staniestacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 g/ml oraz 5-10 g/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacjibył dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych daweku zdrowych osób. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikająz nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.

Skojarzone leczenie omeprazolem

Badano farmakokinetykę klarytromycyny, podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazoluw dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartośćCmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 g/ml, a Cmin około 1,8 g/ml. Wartość AUC0-8klarytromycyny wynosiła 22,9 g·h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio2,1 godziny i 5,3 godziny.

W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem, obserwowano zwiększeniewartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89%większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razemz klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.Natomiast Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednioo 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycynyz placebo.

W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka byłookoło 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującejwyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkanceżołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niżw przypadku podawania klarytromycyny z placebo.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej

Badania przeprowadzono na myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywały klarytromycynę doustnie, jednorazowo lub wielokrotnie, nawet przez 6 miesięcy.

W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg mc.sondą do żołądka padł jeden szczur i ani jedna mysz. Średnia dawka śmiertelna przekracza zatem 5 g/kgmc., czyli największą możliwą do podawania per os dawkę.

U naczelnych narażonych na dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przezjeden miesiąc nie obserwowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniuklarytromycyny. Działań niepożądanych nie obserwowano również u szczurów narażonych na dawkę75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobęprzez sześć miesięcy. Psy były bardziej wrażliwe na klarytromycynę i tolerowały dawkę 50 mg/kgmc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez6 miesięcy; w tym czasie nie wystąpiły u nich objawy niepożądane.

U zwierząt po podaniu dawek toksycznych obserwowano: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożyciepokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. Z 10 małp,którym podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./dobę, dwie padły 8. dniadoświadczenia. W sporadycznych przypadkach u niektórych małp, które przeżyły, obserwowanooddawanie żółtego przebarwionego kału.

U wszystkich gatunków zwierząt po podaniu dawek toksycznych głównym narządem narażonymna uszkodzenie jest wątroba. Wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na wątrobę byłazwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej,

18

-glutamylotransferazy i (lub) dehydrogenazy mleczanowej. Zaprzestanie podawania leku powodowało zazwyczaj normalizację tych parametrów.

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankachukładu limfatycznego oraz nerkach. Zaczerwienienie spojówek i łzawienie, po podaniu dawekzbliżonych do leczniczych, wystąpiło tylko u psów. Podczas podawania bardzo dużych dawek(400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

W badaniach nad płodnością i rozrodczością, prowadzonych na samcach i samicach szczurów,wykazano brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność,poród oraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycyny niestwierdzono w badaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os)i Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach nowozelandzkichi małpach z rodziny makakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu na szczurach szczepuSprague-Dawley, w którym zastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzononiewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wadyrozwojowe przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji. W dwóchbadaniach przeprowadzonych na myszach otrzymano różny współczynnik częstości występowaniarozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotniemaksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie sąwynikiem działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie działania teratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawkistosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży powodowała wczesneporonienie. Działanie to przypisywano toksycznemu działaniu na matkę klarytromycyny podawanejw dużych dawkach. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotniewiększych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dlapłodu.

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę(dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego,a w badaniu na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawekklarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowadawka stosowana u ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennegoklarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 g na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie lekuwynoszące 50 g powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kroskarmeloza sodowaCeluloza mikrokrystalicznaKrzemu dwutlenekPowidon (K29-32)Kwas stearynowyMagnezu stearynianTalk

Skład otoczki

Hypromeloza

19

Sorbitolu monooleinianGlikol propylenowyTytanu dwutlenek Wanilina

Żółcień chinolinowa (E 104) (lak glinowy)HydroksypropylocelulozaKwas sorbowy

Substancje nabłyszczające

Hypromeloza Glikol propylenowyKwas sorbowy Wanilina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30C, w suchym miejscu. Chronić od światła.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

14 szt. 20 szt. 42 szt.

Blistry z folii PVC/PVDC w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych zaleceń.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Mylan Healthcare Sp. z o.o. ul. Postępu 21B 02-676 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/7194

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 czerwiec 1997 r.

20

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 czerwiec 2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21