CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klarmin, 250 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień chinolinowa.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki są podłużne, obustronnie wypukłe, barwy żółtej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:

 zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce,

zapalenie zatok),

 zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), ostre zapalenie ucha środkowego

 zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych,

zapalenie tkanki łącznej, ropnie),

 zakażenia zębów i jamy ustnej (np. ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej), rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare. zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.

U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4  100/mm3) klarytromycyna jest wskazana dozapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).

U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacterpylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z produktami hamującymi wydzielanie sokużołądkowego oraz innym antybiotykiem.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego

Dorośli. Zazwyczaj zalecana dawka klarytromycyny to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12godzin). W ciężkich zakażeniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin).Leczenie trwa zwykle 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatok, kiedy to leczenie powinnotrwać 6 do 14 dni.

Dzieci w wieku powyżej 12 lat. Dawkowanie jak u dorosłych.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanychu dzieci w wieku poniżej 12 lat. U tych dzieci zaleca się stosowanie klarytromycyny w postaci zawiesinydoustnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej30 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę lub wciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Zakażenia zębów i jamy ustnej

Jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 dni.

Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.

Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC)u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie klinicznei bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi naMycobacterium.

W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacterium należy kontynuować leczenie.

Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC

Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Zakażenia Helicobacter pylori

U pacjentów zakażonych Helicobacter pylori zalecany jest jeden z następujących sposobów leczenia:

 leczenie z zastosowaniem 3 leków

 klarytromycyna w dawce 500 mg 2 razy na dobę (co 12 godzin), lanzoprazol w dawce 30 mg 2 razy

na dobę i 1 g amoksycyliny 2 razy na dobę przez 10 dni lub

 klarytromycyna w dawce 500 mg 2 razy na dobę z amoksycyliną w dawce 1 g 2 razy na dobę i 20 mg omeprazolu raz na dobę przez 7 do 10 dni

 leczenie z zastosowaniem 2 leków

 klarytromycyna w dawce 500 mg 3 razy na dobę w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg na

dobę przez 14 dni; podawanie omeprazolu w dawce 20 mg lub 40 mg na dobę należy kontynuować przez następne 14 dni

lub

2

 klarytromycyna w dawce 500 mg 3 razy na dobę w skojarzeniu z lanzoprazolem w dawce 60 mg na dobę przez 14 dni; w celu całkowitego wyleczenia wrzodu może być konieczne dalsze podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny z którymkolwiek z następującychleków: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować wydłużenieodstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowezaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminylub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrzpunkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenieodstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub zaburzenia rytmuserca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny),które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) zewzględu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę.

Nie należy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącą zniewydolnością nerek.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycyny bezwnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu (patrz punkt 4.6).

Należy również zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie za pośrednictwem wątroby. Należy zatem zachować szczególnąostrożność podając ten lek pacjentom z niewydolnością wątroby. Podczas stosowania klarytromycynynotowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz

3

miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątrobymoże być ciężkie i jest na ogół przemijające. W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątrobyprowadzącą do zgonu. Na ogół było to związane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymirównocześnie lekami. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast przerwali przyjmowanie leku izgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brakłaknienia, żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub bolesność brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tym antybiotykówmakrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu.Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile-associateddiarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tymklarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – od lekkiej biegunki po prowadzące do zgonuzapalenie okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co możeprowadzić do nadmiernego namnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdegopacjenta z biegunką występującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowegowywiadu, ponieważ o występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończeniapodawania leków przeciwbakteryjnych. Z tego powodu, bez względu na wskazanie do stosowania, należyzaprzestać leczenia klarytromycyną. Należy wykonać badania mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednieleczenie. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę jelit.

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedy stosowana byłajednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek. U niektórychz tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt 4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesnestosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowych pochodnych benzodiazepiny takich, jak triazolam i midazolam w postaci do podawania dożylnego (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny w skojarzeniu z innymi lekami o działaniuototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. W trakcie leczenia i po jego zakończeniunależy przeprowadzić badania czynności błędnika i słuchu.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym klarytromycyny obserwowano wydłużenierepolaryzacji komór serca oraz odstępu QT, co zwiększa ryzyka rozwoju zaburzeń rytmu serca oraz torsadede pointes (patrz punkt 4.8) W związku z tym, że poniżej wymienione sytuacje, mogą zwiększać ryzykokomorowych zaburzeń rytmu serca (w tym torsade de pointes), należy zachować ostrożność podczasstosowania klarytromycyny u pacjentów:

 z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;

 z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia; nie podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (patrz punkt 4.3);

 przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT (patrz

punkt 4.5);

 przyjmujących astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadynę – jednoczesne stosowanie klarytromycyny

jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3);

 z wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT lub z komorowymi

zaburzeniami rytmu serca występującymi w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie,krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym klarytromycyny. Przepisując

4

klarytromycynę, należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowania leku.

Zapalenie płuc. Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, przed przepisaniem klarytromycyny w przypadkach pozaszpitalnego zapalenia płuc należywykonać badanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należystosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Zakażenia te są najczęściej

wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a obydwa drobnoustroje mogą byćoporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jest wykonanie badań antybiotykowrażliwości. Wprzypadkach, gdy nie można stosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru możebyć inny antybiotyk, np. klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosowaćjedynie w niektórych zakażeniach skóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przezCorynebacterium minutissimum, trądzik pospolity i róża oraz w przypadkach, gdy nie można stosowaćleczenia penicyliną.

Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona, ostratoksyczna nekroliza naskórka, zespół DRESS (reakcja na leki z eozynofilią i objawami narządowymi, ang.Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), należy natychmiast przerwać podawanieklarytromycyny i natychmiast zastosować odpowiednie leczenie.

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koeznymu A (HMG-CoA) – statyny.

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt

4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami. U pacjentów stosującychklarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadki rabdomiolizy. Należy obserwować, czy upacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanieklarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawkistatyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymuCYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, które indukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina. Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków

przeciwcukrzycowych (takich, jak pochodne sulfonylomocznika) i (lub) insuliny może spowodować istotnąhipoglikemię. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe. Jeśli klarytromycyna podawana jest z warfaryną istnieje ryzyko ciężkiego

krwotoku oraz istotnego zwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio)i wydłużenia czasu protrombinowego (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących równocześnieklarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe należy często kontrolować wartość współczynnika INRi czas protrombinowy.

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwój niewrażliwychbakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe,linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Substancje pomocnicze

5

Lek zawiera żółcień chinolinową (barwnik), która u osób wrażliwych może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu namożliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanych interakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG – wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmuserca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade depointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnie klarytromycynę i pimozyd(patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzono zwiększeniestężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy serca z objawami takimi jakwydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zaburzenia rytmu sercatypu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesnepodawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia kwaśnegometabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bez wykrywalnych objawów klinicznych.Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego podawania astemizolu i innych antybiotykówmakrolidowych.

Alkaloidy sporyszu

Po wprowadzeniu klarytromycyny w postaci tabletek powlekanych do obrotu informowano, że jednoczesnepodawanie klarytromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidamisporyszu, charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym takżeośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną (patrz punkt

4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanieich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii, w tymrabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie z tymi statynami notowanowystępowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanie klarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowanialowastatyny lub symwastatyny w okresie leczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w którejjednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta niewystępują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina,fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może tospowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi doosłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującegoizoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przezklarytromycynę (patrz informacje o podawanym produkcie leczniczym, który jest inhibitoremCYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie w

6

surowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzykazapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej produkty lecznicze wpływają na stężenieklarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowaniaklarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Produkty silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tegozmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)- hydroksyklarytromycyny (14-OH-klarytromycyny), metabolitu, który jest również mikrobiologicznieczynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różnebakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowaniaklarytromycyny i produktów leczniczych indukujących enzymy cytochromu P-450.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazujesłabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanieproduktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MACnależy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnegometabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mg co8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmuklarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny zwiększyło się o 31%, Cmino 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnegometabolitu – 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie makonieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny.U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawki wzależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należyzmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawcewiększej niż 1 gram na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.

Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, gdyrytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorówproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanieklarytromycyny i innych produktów leczniczych”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A

Podawanie klarytromycyny, która jak wiadomo hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężeń leku, comoże prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działańniepożądanych podawanego w skojarzeniu leku.

7

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów otrzymujących inneleki będące substratami izoenzymu CYP3A, zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąskiindeks terapeutyczny (np. karbamazepina) i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowanyprzez ten enzym.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdyto możliwe, dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie zudziałem izoenzymu CYP3A.

Wiadomo lub podejrzewa się, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzymCYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dyzopiramid,alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne lekiprzeciwzakrzepowe (np. warfaryna, patrz punkt 4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np.kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus,terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista. Podobny rodzaj interakcji, ale zudziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny, teofiliny i walproinianu.

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsadede pointes stwierdzanych podczas podawania z chinidyną lub dyzopiramidem. Podczas podawaniaklarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG nie wydłużył się.Jeśli chinidyna lub dyzopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należy kontrolowaćstężenia tych leków w surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny z dyzopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnegostosowania klarytromycyny z dyzopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, możedojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co możeprowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu wstanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%).Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowano wmonoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p≤0,05) zwiększeniestężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześnie zklarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

8

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnegostosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawkitolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu i 7-krotniepo podaniu doustnym. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i klarytromycyny drogądoustną. Jeśli midazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, koniecznejest dokładne monitorowanie pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki.

Te same środki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepinymetabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnychbenzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam)klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu, informowano o interakcjach lekówi działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje produktów leczniczych

Aminoglikozydy

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny z innymi lekamiototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział wtransporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie,hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie ogólnegowpływu kolchicyny na organizm. (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przezklarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniuklarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynęstwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentówwystępowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażaćżyciu. Należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymująjednocześnie digoksynę i klarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłympacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w staniestacjonarnym. Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna oddziałuje na wchłanianie jednocześniepodanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując 4-godzinny odstęp między podaniem każdego z tych produktów leczniczych. Interakcja ta nie występujeu dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny oraz zydowudynę lub

9

didanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynę podaje się winfuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane raporty o interakcjach między lekami będącymi inhibitoramiCYP3A, w tym klarytromycyną, a produktami leczniczymi, które przypuszczalnie nie sąmetabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnegopodawania z klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiemzwiększone ich stężenia w surowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mgdwa razy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia naklarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUCatazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest koniecznezmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanienasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkęnależy zmniejszyć o 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitoramiproteazy nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 gram na dobę.

Antagoniści wapnia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistówwapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) zewzględu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może sięzwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnieklarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzi dowzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększeniestężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycynyw osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazoli klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużeniadziałania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowymochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mgtrzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187%większe niż wtedy, gdy podawano wyłącznie sakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny byływ przybliżeniu o 40% większe od obserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jestkonieczna modyfikacja dawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciachfarmaceutycznych przez ograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków,występujące podczas stosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowaniasakwinawiru w postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w którychstosowano wyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczeniasakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należybrać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej – rytonawir).

10

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Nie zaleca się zatem stosowaniaw okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka kobiecego.

Płodność

Patrz punkt 5.3.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć pod uwagę,że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego, stanysplątania i dezorientację.

4.8 Działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u dorosłych pacjentóworaz u dzieci są bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działanianiepożądane są zazwyczaj lekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotykówmakrolidowych (patrz punkt b poniżej „Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych”).

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentów zwcześniejszymi zakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.

b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych i powprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, granulatu dosporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań i tabletek omodyfikowanym uwalnianiu.

Działania, które uznano za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycynyprzedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10),często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana (działania niepożądanenotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W ramach każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane uszeregowano zgodnieze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to było ocenić.

Klasyfikacja Częstość Działania niepożądaneukładów i narządów występowania

Zakażenia i zarażenia niezbyt często zapalenie tkanki łącznej1, kandydoza, zapalenie błonypasożytnicze śluzowej żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażenie pochwy częstość nieznana rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, róża

Zaburzenia krwi i niezbyt często leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4

11

Klasyfikacja Częstość Działania niepożądaneukładów i narządów występowania

układu chłonnego częstość nieznana agranulocytoza, trombocytopeniaZaburzenia układu niezbyt często reakcja rzekomoanafilaktyczna1, nadwrażliwośćimmunologicznego5 częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowyZaburzenia niezbyt często jadłowstręt, zmniejszenie łaknieniametabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często niepokój, nerwowość3,

częstość nieznana zaburzenie psychotyczne, stan splątania,

depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania

Zaburzenia układu często zaburzenie smaku, ból głowy, zmiana w odczuwaniu nerwowego smaku

niezbyt często utrata świadomości1, dyskineza1, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność6, drżenia

częstość nieznana drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu,

parestezje

Zaburzenia ucha niezbyt często zawroty głowy pochodzenia obwodowego, niedosłuch,i błędnika szumy uszne częstość nieznana głuchota

Zaburzenia serca niezbyt często zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG7, skurcze

dodatkowe1, kołatanie serca

częstość nieznana zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes1, tachykardia komorowa7, migotanie komór

Zaburzenia często rozszerzenie naczyń1naczyniowe częstość nieznana krwotok8Zaburzenia układu niezbyt często astma1, krwawienie z nosa2, zator płuc1oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka często biegunka9, wymioty, niestrawność, nudności, bóle i jelit brzucha

niezbyt często zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie błony śluzowej żołądka, ból odbytu2,

zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów

częstość nieznana ostre zapalenie trzustki, przebarwienie języka,

przebarwienie zębów

Zaburzenia wątroby często nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątrobyi dróg żółciowych niezbyt często cholestaza4, zapalenie wątroby4, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie

aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy4

częstość nieznana niewydolność wątroby10, żółtaczka miąższowa

Zaburzenia skóry często wysypka, nadmierna potliwośći tkanki podskórnej niezbyt często pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypka plamkowo-grudkowa3

12

Klasyfikacja Częstość Działania niepożądaneukładów i narządów występowania

częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsona5, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka5, wysypka polekowa z

eozynofilią i objawami narządowymi (DRESS), trądzik

Zaburzenia niezbyt często skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1,mięśniowo- ból mięśni2szkieletowe i tkanki częstość nieznana rabdomioliza2,11 **, miopatiałącznej

Zaburzenia nerek niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi1, zwiększeniei dróg moczowych stężenia mocznika we krwi1

częstość nieznana niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia ogólne bardzo często zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia1i stany w miejscu często ból w miejscu wstrzyknięcia1, zapalenie w miejscupodania wstrzyknięcia1

niezbyt często uczucie rozbicia4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4

Badania diagnostyczne niezbyt często nieprawidłowa wartość stosunku albumin do globulin (współczynnik albuminowo-globulinowy)1,

zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4

częstość nieznana zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR)8, wydłużenie czasu

protrombinowego8, nieprawidłowa barwa moczu

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwań

dożylnych.

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o

modyfikowanym uwalnianiu.

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny

doustnej.

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o

natychmiastowym uwalnianiu. 5, 7, 9, 10 Patrz punkt a.

6, 8, 11 Patrz punkt c.

** W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycyna była podawana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty, kolchicyna, allopurynol).

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane takie, jak zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból wmiejscu wkłucia do naczynia oraz zapalenie w miejscu wstrzyknięcia występują na skutek podawaniaklarytromycyny w postaci do wstrzykiwań dożylnych.

W niektórych z odnotowanych przypadków rabdomiolizy, klarytromycynę podawano w skojarzeniu zestatynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu odnotowano interakcje z lekami i działanie na OUN (np.senność i splątanie) w związku z jednoczesnym stosowaniem klarytromycyny i triazolamu. Wskazane jestkontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN (patrz punkt 4.5).

13

d. Stosowanie u dzieci

Badania kliniczne z użyciem klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej prowadzono u dzieci w wieku od6 miesięcy do 12 lat. Dlatego też u dzieci w wieku poniżej 12 lat należy stosować klarytromycynę w postacizawiesiny.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłychpacjentów.

e. Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z osłabioną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami osłabieniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeń wywołanychprzez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądane spowodowane przez lekod objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tego zakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mgi 2000 mg, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany wodczuwaniu smaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia,zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takie działanianiepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej. Częstość występowania działańniepożądanych była porównywalna u pacjentów leczonych dawkami 1000 mg i 2000 mg, ale u pacjentów,którzy otrzymywali 4000 mg klarytromycyny na dobę, była ona od 3 do 4-krotnie większa.

U pacjentów z osłabioną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniając wartościznacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone lub skrajnie zmniejszone).Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali 1000 mg lub 2000 mgklarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlAT w surowicy oraznieprawidłowo niską liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów w obu grupach,otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Niecowiększą częstość występowania nieprawidłowych wartości wszystkich parametrów, z wyjątkiem liczbybiałych krwinek, odnotowano u pacjentów, którzy otrzymywali 4000 mg na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednegopacjenta z chorobą afektywną dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycynywystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

14

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty lek izastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotykówmakrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycyny w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy. Kod ATC: J01FA09

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączając siędo podjednostek 50 S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, hamując syntezę białka.

In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepy wyizolowane odpacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Minimalne stężenie hamujące (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) klarytromycyny jest około dwarazy mniejsze niż erytromycyny.

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophilai Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacter pylon, przy czymdziałanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym. Dane z badań in vitro orazin vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktu widzenia drobnoustroje z rodzajuMycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynę drobnoustrojów zrodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek niepowodującychfermentacji laktozy.

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila.

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacteriumintracellulare.

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na klarytromycynę.

15

Bakterie mikroaerofilne Helicobacter pylori.

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak znaczeniekliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides melaninogenicus.

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotnie słabiej;jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują invitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae, w zależności od rodzaju szczepu.

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna oderytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układu oddechowegowywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnek morskich zakażonychpałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana drogą dootrzewnową klarytromycyna wdawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie zapośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie lekuprzeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm). Ewentualniemechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzać lekowiprzeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie lekuprzeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lubHaemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidom z 14 i 15węglowym pierścieniem laktonowym, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna iazytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą związane.

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee forAntimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, oddzielającedrobnoustroje wrażliwe od opornych.

Stężenia graniczne – MIC [µg/ml]

16

Drobnoustrój Wrażliwy (≤) Oporny (>)Streptococcus spp. 0,25 µg/ml 0,5 µg/mlStaphylococcus spp. 1 µg/ml 2 µg/mlHaemophilus spp. 1 µg/ml 32 µg/mlMoraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml

Klarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 µg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnychregionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacjio oporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W raziepotrzeby należy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest takduże, że użyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w wielu badaniach,przeprowadzonych na wielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały, żeklarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologicznawynosi około 50%. Nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmubezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, copodczas stosowania w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynęmożna zatem podawać zjedzeniem lub na czczo.

Dystrybucja, metabolizm, eliminacja

In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanegoz białkami do 41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 µg/ml, co wskazuje, żeprzypuszczalnie wszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylko wtedy,gdy stężenie antybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.

In vivo

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach,z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi.Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkancedo stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.

Osoby zdrowe

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje po 2-3dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około1 µg/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystegoi czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanieklarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie lekui czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniu piąteji siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwania klarytromycynywynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że po osiągnięciu stanustacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny,

17

natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Te nieliniowe zmianyparametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w połączeniu z ograniczeniem tworzenia sięproduktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebieg metabolizmu leku jestwyraźniejszy po podaniu dużych dawek.

Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem40,2% lub 29,1%.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynówustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniudoustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. U pacjentów zprawidłową barierą krew - płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy. Stężenie w tkankach jestzazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeń w tkankach i surowicypodano poniżej.

Stężenie

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Tkanka SurowicaRodzaj tkanki

[µg/g] [µg/ml] Migdałek podniebienny 1,6 0,8Płuco 8,8 1,7

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby,podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mgtrzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w staniestacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia14 hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów zniewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie byłoczęściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku wstanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Zbadania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężkąniewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.

Niewydolność nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentów zniewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cmin orazAUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem były zmniejszone.Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. im cięższaniewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowymmężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osóbw podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niżw grupie młodych osób. Nie było jednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowyskorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianachmetabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.

18

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonychludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzinw dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie większychdawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powoduje, żestężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większe od obserwowanych po podaniu zwyklestosowanych dawek. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących l gram i 2 gramyklarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnymwynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy popodaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób.

Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.

Skojarzone leczenie omeprazolem

Badano farmakokinetykę klarytromycyny, podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazoluw dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartośćCmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmin około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8klarytromycyny wynosiła 22,9 µg-h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio2,1 godziny i 5,3 godziny.

W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem, obserwowano zwiększeniewartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89%większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razem zklarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.Natomiast Cmax, Cmin, i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%,27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.

W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka byłookoło 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującejwyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkanceżołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawania klarytromycyny z omeprazolem, niż wprzypadku podawania klarytromycyny z placebo.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej

Badania przeprowadzono na myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywałyklarytromycynę doustnie, jednorazowo lub wielokrotnie, nawet przez 6 miesięcy. W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg mc. sondą do żołądka padł jeden szczur i ani jedna mysz. Średnia dawka śmiertelna przekracza zatem 5 g/kg mc., czyli największą możliwą do podawania per os dawkę.

U naczelnych narażonych na dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przezjeden miesiąc nie obserwowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniuklarytromycyny. Działań niepożądanych nie obserwowano również u szczurów narażonych na dawkę75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobęprzez sześć miesięcy. Psy były bardziej wrażliwe na klarytromycynę i tolerowały dawkę 50 mg/kgmc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez6 miesięcy; w tym czasie nie wystąpiły u nich objawy niepożądane.

U zwierząt po podaniu dawek toksycznych obserwowano: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. Z 10 małp, którym

19

podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./dobę, dwie padły 8. dnia doświadczenia.W sporadycznych przypadkach u niektórych małp, które przeżyły, obserwowano oddawanie żółtegoprzebarwionego kału.

U wszystkich gatunków zwierząt po podaniu dawek toksycznych głównym narządem narażonym nauszkodzenie jest wątroba. Wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na wątrobę byłazwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy i (lub) dehydrogenazy mleczanowej. Zaprzestanie podawania leku powodowałozazwyczaj normalizację tych parametrów.

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankachukładu limfatycznego oraz nerkach. Zaczerwienienie spojówek i łzawienie, po podaniu dawekzbliżonych do leczniczych, wystąpiło tylko u psów. Podczas podawania bardzo dużych dawek(400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

W badaniach nad płodnością i rozrodczością, prowadzonych na samcach i samicach szczurów,wykazano brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność,poród oraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycyny niestwierdzono w badaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os) i Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach nowozelandzkich i małpachz rodziny makakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, w którym zastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzono niewielki (6%),statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady rozwojoweprzypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji. W dwóch badaniachprzeprowadzonych na myszach otrzymano różny współczynnik częstości występowania rozszczepupodniebienia (3-30%). Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70-krotnie maksymalnedawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie są wynikiemdziałania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie działania teratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawkistosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży powodowała wczesneporonienie. Działanie to przypisywano toksycznemu działaniu na matkę klarytromycyny podawanej wdużych dawkach. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotniewiększych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dlapłodu.

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce l g/kg mc./dobę (dawkaokoło 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego, a w badaniuna szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana uludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennegoklarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 µg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie lekuwynoszące 50 µg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

20

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń

Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowaKrzemionka koloidalnaPowidon (E 1201) Talk (E 553b)

Kwas stearynowy (E 570) Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Talk (E 553b)

Żółcień chinolinowa lak (E 104)Lecytyna sojowa (E 322)Guma ksantan (E 415)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. W opakowaniu jednostkowym znadrukiem umieszcza się 14 lub 28 tabletek powlekanych wraz z ulotką informacyjną.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7 Republika Czeska

21

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10302

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.03.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05.06.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03/2018

22