1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kliogest, 2 mg + 1 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera:

estradiol 2 mg (w postaci estradiolu półwodnego) i noretysteronu octan 1 mg.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Każda biała tabletka powlekana zawiera 36,3 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Biała powlekana, obustronnie wypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 281 o średnicy 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoboremestrogenów u kobiet po menopauzie, u których upłynął co najmniej rok od ustania miesiączkowania.

Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań,a które nie tolerują innych produktów leczniczych stosowanych w profilaktyce osteoporozy lub dlaktórych są one przeciwwskazane (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Kliogest przeznaczony jest do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobietz zachowaną macicą. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samejporze dnia.

Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać

z wykorzystaniem najniższej skutecznej dawki hormonów przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).

U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub u kobiet zmieniających leczenie z innegoproduktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym Kliogestmożna rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet zmieniających schemat leczenia z sekwencyjnej HTZ,stosowanie produktu leczniczego Kliogest należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawieniaz odstawienia.

Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna to zrobić jak najszybciej w ciągu następnychdwunastu godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę.Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1

– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi– Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium)

– Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych – Nieleczona hiperplazja endometrium

– Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)

– Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub

antytrombiny, patrz punkt 4.4)

– Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego)

– Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych– Porfiria

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy okresu przekwitania niekorzystniewpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunkukorzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczeniaprzewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Zewzględu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodych kobiet, bilans korzyści i ryzyka dla tychkobiet może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie/badanie kontrolne

Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny orazprzeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celuwykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W czasie leczenianależy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualniedo każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarzalub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej Rak piersi). Badaniadiagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzaćwedług ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych i dostosowując go do indywidualnychpotrzeb.

Choroby wymagające szczególnej uwagi

Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło sięniedawno i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentkawymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpićponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Kliogest:

– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza,

– czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej),– czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia,

– nadciśnienie tętnicze,

– choroby wątroby (np. gruczolak wątroby),– cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez,– kamica żółciowa,

– migrena lub (nasilone) bóle głowy,– toczeń rumieniowaty układowy,– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej),– padaczka,

– astma oskrzelowa, – otoskleroza.

Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego

Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:

– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby,– istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi,– pojawienie się bólów głowy typu migrenowego,– ciąża.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadkustosowania samych estrogenów przez dłuższy czas. Zaobserwowane zwiększone ryzyko rakaendometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii jest od 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet ich niestosujących, w zależności od czasu trwania leczenia i dawkiestrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia, ryzyko może pozostać podwyższone przez conajmniej 10 lat od zakończenia leczenia.

Zastosowanie dodatkowo cyklicznie progestagenów przez co najmniej 12 dni w miesiącu/28dniowego cyklu lub ciągłej złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii u kobiet z zachowanąmacicą, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapiiw HTZ.

Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeżeli krwawienia lubplamienia utrzymują się po pierwszych miesiącach leczenia, wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcialeczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynękrwawienia wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.

Rak piersi

Dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową i możliwe, że także wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależy od tego, jak długostosowało się HTZ.

Randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Women’s Health Initiative study,WHI) i badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosującychzłożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które ujawniało się po około 3 latach (patrz punkt 4.8).

Zwiększone ryzyko obserwuje się po kilku latach leczenia, ale w ciągu kilku lat od zakończenialeczenia (zwykle do 5 lat) powraca do wartości wyjściowych.

HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obraziemammograficznym i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi.

Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków

u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenówi progestagenów.

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ możewiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZniż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).

U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanieHTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległezabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - BMI > 30 kg/m2pc.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus,SLE) i rak. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.

Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczeniaprofilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związanez planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją jest zalecane.Wznowienie leczenia powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z ŻChZZ w wywiadzie u krewnych pierwszego stopniaw młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jegoograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego).Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż ŻChZZ u członkówrodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lubłączne występowanie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ.

Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Należypoinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpieniaobjawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból wklatce piersiowej, duszność).

Choroba naczyń wieńcowych

Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływuchroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby wieńcowej, które stosowałyzłożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ.

Względne ryzyko choroby wieńcowej w trakcie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowejHTZ jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że wyjściowe całkowite ryzyko chorobywieńcowej jest silnie związane z wiekiem to liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowejwystępujących z powodu stosowania estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo mała u zdrowychkobiet, u których od menopauzy upłynął krótki czas, ale wzrasta z wiekiem.

Udar niedokrwienny mózgu

Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa, stosowane ogólnoustrojowo,są związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nieulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że

ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobietstosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Niedoczynność tarczycy

Kobiety, które wymagają stosowania HTZ w leczeniu tarczycy, powinny przechodzić regularnebadania czynności tarczycy podczas przyjmowania HTZ, w celu potwierdzenia utrzymaniawłaściwego poziomu hormonów tarczycy.

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny mogą powodować lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Inne stany

Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.

Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowanepodczas stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadkiznacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki,stwierdzonego w tej grupie pacjentek.

Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące dozwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takichparametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografiikolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie stężenia TBG. Stężenie niezwiązanego T3i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globulinywiążącej kortykostroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi dozwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenieniezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białekosocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsynai ceruloplazmina).

HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Dostępne są dane dotyczące prawdopodobnegoryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowejHTZ w wieku powyżej 65 lat.

Tabletki Kliogest zawierają laktozę jednowodną, dlatego pacjentki z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnegopodawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymówcytochromu P-450, do których zalicza się produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (fenobarbital,fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwbakteryjne (ryfampicyna, ryfabutyna,newirapina, efawirenz).

Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż są znane jako silne inhibitory enzymów wątrobowych,podane jednocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty ziołowezawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizmestrogenów i progestagenów.

Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszeniaich działania i zmian w profilu krwawień.

Estrogeny mogą wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, takich jak: test obciążeniaglukozą lub czynności tarczycy.

Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększaćstężenie substancji czynnych produktu leczniczego Kliogest we krwi.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny,kreatyniny i aktywności transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmemcyklosporyny w wątrobie.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie ciąży.Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Kliogest zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należynatychmiast przerwać.

Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływnoretysteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZobserwowano maskulinizację płodów żeńskich.

Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposóbniezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennegoi toksycznego na płód.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Kliogest na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Doświadczenie kliniczne

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Kliogestnajczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lubtkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 30% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwyklewystępowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował pokilku miesiącach leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanychbadaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczyKliogest lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ niż u pacjentek otrzymujących placebo iktóre w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej.

Klasyfikacja

układów i narządów

Bardzo często

(≥ 1/10)

Często

(≥ 1/100 do

< 1/10)

Niezbyt często

(≥ 1/1000 do

< 1/100)

Rzadko

(≥ 1/10 000 do

< 1/1000)

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

kandydoza

narządów

rodnych lub

zapalenie

pochwy; patrz

także Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

układu

immunologicznego

nadwrażliwość;

patrz także

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

zatrzymanie

płynów; patrz

także Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Zaburzenia

psychiczne

depresja lub

nasilenie depresji

nerwowość

Zaburzenia

układu nerwowego

ból głowy,

migrena lub

nasilenie migreny

Zaburzenia

naczyniowe

zakrzepowe

zapalenie żył

powierzchownych

zakrzepowe

zapalenie żył

głębokich,

zatorowośćpłucna

Zaburzenia

żołądka i jelit

nudności

ból brzucha,

wzdęcia lub

dyskomfort

w jamie

brzusznej

wzdęcia

z oddawaniem

wiatrów lub

wzdęcia

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

łysienie,

nadmierne

owłosienie lub

trądzik

świąd lub pokrzywka

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe, tkanki

łącznej i kości

ból pleców

kurcze mięśni

kończyn dolnych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

ból lub tkliwość

piersi

krwawienia

z dróg rodnych

obrzęk lub

powiększenie

piersi

powiększenie

mięśniaków

macicy lub

ponowne ich

wystąpienie lub

mięśniaki macicy

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

obrzęki

obwodowe

brak skuteczności

produktu

leczniczego

Badania

diagnostyczne

zwiększenie

masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane byłyspontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Kliogest.Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych została zakwalifikowana do kategoriibardzo rzadko (< 1/10 000, nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowanez powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych.Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu:

• nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium;• zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny);

• zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido;• zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar;

• zaburzenia oka: zaburzenia widzenia;

• zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; • zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego;

• zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty;

• zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa;

• zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy;• zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy;• badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo - progestagenowego:

• choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty,

plamica naczyniowa;

• prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4)• „suche oczy”;

• zmiana składu łez.

Ryzyko raka piersi

Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożoneestrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat.

Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejszeniż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.

Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

Wyniki największego randomizowanego badania z grupą kontrolną placebo (badanie WHI)

i największego badania epidemiologicznego (Milion Woman Study, MWS) są przedstawione poniżej.

Badanie Million Women Study – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

Zakres wieku (lata) Przypadki na

1000 kobiet nigdy

niestosujących HTZ

w okresie 5 lat*

Współczynnik

ryzyka**

Dodatkowe przypadki

na 1000 kobiet

stosujących HTZ

w okresie 5 lat (95%

CI)

Wyłącznie estrogenowa HTZ

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

Złożona estrogenowo-progestagenowa

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

* Przyjęte na podstawie wyjściowej częstości występowania w krajach rozwiniętych.** Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie wzrastać wraz z długością stosowania.Uwaga: jako, że częstość zachorowań na raka piersi różni się w krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersitakże zmieni się proporcjonalnie.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

Zakres wieku (lata) Przypadki na

1000 kobiet

w ramieniu placebo

w okresie 5 lat

Współczynnik ryzyka

i 95% CI

Dodatkowe przypadki

na 1000 kobiet

stosujących HTZ

w okresie 5 lat (95%

CI)

Wyłącznie estrogenowa (skoniugowane estrogeny końskie)

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*

Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan

medroksyprogesteronu)**

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)

* Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi.** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasiepierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

Ryzyko raka endometrium

Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względuna zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzykaraka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowychzdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cykluzapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 latzłożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiążesię z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobietaktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95%PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które niestosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienietakiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ

Zakres wieku (lata) Przypadki na

1000 kobiet

w ramieniu placebo

w okresie 5 lat

Współczynnik ryzyka

i 95%CI

Dodatkowe przypadki

na 1000 kobiet

stosujących HTZ

w okresie 5 lat

(95% CI)

Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ

50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

* Badanie u kobiet bez zachowanej macicy

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnymzwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jestzwiększone podczas stosowania HTZ.

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udarujest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wrazz wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ

Zakres wieku (lata) Przypadki na

1000 kobiet

w ramieniu placebo

w okresie 5 lat

Współczynnik ryzyka

i 95% CI

Dodatkowe przypadki

na 1000 kobiet

stosujących HTZ

w okresie 5 lat

(95% CI)

50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania podczas przyjmowania doustnych estrogenów to tkliwość piersi, nudności,wymioty i (lub) krwotok maciczny. Przedawkowanie progestagenów może spowodować stanydepresyjne, zmęczenie, zmiany trądzikowe, hirsutyzm. Stosuje się leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, produkty złożone. Kod ATC: G03FA01.

Estradiol: substancja czynna - 17-estradiol - jest identyczny pod względem chemicznymi biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet pomenopauzie i łagodzi dolegliwości związane z okresem przekwitania.

Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie przekwitania lub po usunięciu jajników.

Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen działający podobnie do progesteronu, naturalnegożeńskiego hormonu płciowego. Estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium, dlategostosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium.Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium u kobietz zachowaną macicą.

Ustąpienie dolegliwości okresu przekwitania następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Produkt leczniczy Kliogest jest stosowany w ciągłej złożonej HTZ w celu uniknięcia krwawieniaz odstawienia związanego ze stosowaniem sekwencyjnej HTZ. Brak miesiączki (niewystępowanie

krwawienia i plamienia) był obserwowany u 94% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia.Krwawienie i (lub) plamienie zaobserwowano u 30% pacjentek w ciągu pierwszych 3 miesięcyleczenia i u 6% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia.

Niedobór estrogenów w okresie przekwitania wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości(obrotem kostnym) i w konsekwencji utratą masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralnąkości zależy od wielkości dawki. Zabezpieczenie przed rozwojem osteoporozy jest skuteczne takdługo, jak długo stosuje się leczenie. Po zakończeniu stosowania HTZ utrata masy kostnej wykazujepodobną dynamikę jak u kobiet nieleczonych.

Dane pochodzące z badania WHI i z metaanalizy innych badań świadczą o tym, że stosowanie samychestrogenów w HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet, zmniejszyłoryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych. HTZ może teżzapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością mineralną kości i (lub) z już obecną osteoporozą, aledoświadczenia kliniczne w tej dziedzinie są ograniczone.

Wpływ produktu leczniczego Kliogest na gęstość mineralną kości był przedmiotem 2-letniegorandomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo u kobietw okresie menopauzy (n=327, przy czym 48 kobiet stosowało produkt leczniczy Kliogest). Wszystkiepacjentki uczestniczące w badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń 1000 mg na dobę. Produktleczniczy Kliogest znacząco chronił przed utartą gęstości mineralnej kości w przypadku kręgosłupaw odcinku lędźwiowym, stawu biodrowego, części dystalnej kości promieniowej i całego organizmuw porównaniu z grupą placebo otrzymującą uzupełniająco wapń. U kobiet we wczesnym okresiemenopauzy (1 do 5 lat od ostatniej miesiączki) stosowanie produktu leczniczego Kliogest przez okres2 lat powodowało zmianę gęstości mineralnej kości kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, szyjki kościudowej i krętarza kości udowej, i wynosiła odpowiednio 5,4±0,7%, 2,9±0,8% i 5,0±0,9%. Odsetekkobiet z zachowaną lub zwiększoną gęstością mineralną kości wynosi 91% po zastosowaniu produktuleczniczego Kliogest przez okres 2 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17-estradiolu następuje jego szybkie wchłanianiez przewodu pokarmowego. Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmuw wątrobie i innych narządach wewnętrznych, co powoduje maksymalne stężenie w osoczuwynoszące w przybliżeniu 44 pg/ml (161 pmol/l) (zakres 30-53 pg/ml (110-194 pmol.) w ciągu6 godzin po przyjęciu jednej tabletki produktu leczniczego Kliogest. Okres półtrwania 17-estradioluwynosi około 18 godzin. Wiąże się on z SHBG (37%) i z albuminami (61%), a tylko około 1-2 %pozostaje w postaci niezwiązanej. Metabolizm 17-estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach,ale również w narządach docelowych, prowadząc do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnychmetabolitów zawierających estron, katecholoestrogeny, wiele siarczanów i glukuronianów estrogenu.Estrogeny są wydzielane z żółcią, hydrolizowane i ponownie absorbowane (krążenie jelitowo-wątrobowe) oraz wydalane głównie z moczem w postaci nieaktywnej.

Po podaniu doustnym noretysteronu octanu następuje jego szybkie wchłanianie i przemiana donoretysteronu (NET). Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobiei innych narządach wewnętrznych, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w przybliżeniu 9 ng/ml(30 nmol/l) (zakres od 6 do 11 ng/ml (20-37 nmol) w czasie 1 godziny po przyjęciu 1 mg. Końcowyokres półtrwania NET wynosi około 10 godzin. Wiąże się on z SHBG (36%) i z albuminami (61%).Najważniejszymi metabolitami są izomery 5-dwuwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu,które są wydalane głównie z moczem w postaci siarczanów lub glukuronianów.

Właściwości farmakokinetyczne u osób starszych nie były badane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność estradiolu i noretysteronu octanu jest dobrze poznana. Brak jest jakichkolwiek innychdanych istotnych dla lekarza zlecającego HTZ poza tymi opisanymi w odpowiednich rozdziałachCharakterystyki Produktu Leczniczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaHydroksypropylocelulozaTalk

Magnezu stearynian

Otoczka:

HypromelozaTriacetynaTalk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce.

W celu ochrony przed światłem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

28 tabletek w opakowaniu kalendarzykowym.

Opakowanie kalendarzykowe zawierające 28 tabletek złożone jest z trzech części:

– podstawy z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu,– owalnej przykrywki z przezroczystego polistyrenu,

– centralnej tarczy z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novo Nordisk A/S Novo Allé