CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Agranulocytoza

Podobnie jak inne produkty lecznicze zawierające klozapinę, Klozapol może powodować agranulocytozę. Zastosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do pacjentów: • ze schizofrenią, którzy nie reagują na leczenie lub stosowanie produktów leczniczych przeciwpsychotycznych jest źle tolerowane, lub pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona w przypadku, kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1);

• u których liczba leukocytów we krwi w momencie rozpoczęcia leczenia jest prawidłowa

(liczba białych krwinek we krwi ≥ 3500 mm3(3,5x109/l) i ANC ≥ 2000/mm3(2,0x109/l) oraz

• u których można dokonywać regularnych oznaczeń liczby krwinek białych we krwi (WBC, ang. white blood cell) i całkowitej liczby neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil counts) według następującego schematu: co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w dalszym okresie, przez cały czas trwania leczenia. Monitorowanie to należy kontynuować przez cały czas leczenia i przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Klozapol (patrz punkt 4.4).

Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol muszą ściśle przestrzegać zaleceńdotyczących bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. W czasie każdejkonsultacji należy przypomnieć pacjentom przyjmującym produkt leczniczych Klozapol okonieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli pacjent stwierdzi usiebie początkowe objawy jakiejkolwiek infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę nadolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawyzakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Klozapol należy wydawać pacjentom przebywającym pod ścisłą kontroląmedyczną, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego

Stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego, którew rzadkich przypadkach prowadzi do zgonu pacjenta. Ryzyko zapalenia mięśnia sercowegojest największe w pierwszych 2 miesiącach leczenia. Rzadko zgłaszano również śmiertelneprzypadki kardiomiopatii (patrz punkt 4.4).

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występuje utrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia i (lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego.W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznieprzerwać leczenie produktem leczniczym Klozapol, a pacjenta natychmiast skierować dokardiologa (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować klozapiny (patrz punkty 4.3 i

4.4).

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klozapol, 25 mg, tabletkiKlozapol, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 25 miligramów lub 100 miligramów klozapiny (Clozapinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Tabletki 25 mg: żółto-kremowe, podłużne, obustronnie wypukłe, z linią podziału.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki 100 mg: żółto-kremowe, okrągłe, obustronnie wypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Schizofrenia oporna na leczenie

Produkt leczniczy Klozapol jest wskazany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenieoraz pacjentów, u których występują ciężkie, nie poddające się leczeniu działania niepożądane ocharakterze neurologicznym po zastosowaniu innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych,w tym atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Oporność na leczenie jest definiowana jako brak zadowalającej poprawy klinicznej, mimo stosowaniawłaściwych dawek, przez odpowiedni okres, przynajmniej dwóch różnych przeciwpsychotycznychproduktów leczniczych, w tym atypowego leków przeciwpsychotycznego.

Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona

Klozapol jest również wskazany w zaburzeniach psychotycznych występujących w przebiegu chorobyParkinsona, w przypadkach kiedy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować indywidualnie. W każdym przypadku należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku. Jeśli tabletki o tej mocy nie umożliwiają pacjentowi przyjęcia przepisanejdawki, dostępne są tabletki o innej mocy.

.W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia niedociśnienia, napadów padaczkowych i uspokojeniapolekowego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki oraz stosowanieschematów dawkowania dawkami podzielonymi.

Stosowanie produktu leczniczego Klozapol można rozpoczynać tylko u tych pacjentów, u którychWBC ≥ 3500/mm3 (3,5x 109/l), a liczba ANC ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l ) - według standardowych norm.

2

Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty leczniczewykazujące farmakodynamiczne i farmakokinetyczne interakcje z produktem leczniczym Klozapol,takie jak benzodiazepiny lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (patrz punkt 4.5).Zaleca się następujące dawkowanie:

Zamiana z leczenia innymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi na leczenie produktemleczniczym Klozapol

Zasadniczo nie zaleca się podawania produktu leczniczego Klozapol w skojarzeniu z innymiprzeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi. Jeśli istnieje potrzeba podania produktu leczniczegoKlozapol pacjentom przyjmującym doustne przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, zaleca się, bynajpierw przerwać leczenie tymi produktami leczniczymi poprzez stopniowe zmniejszanie dawek.

Zaleca się następujące dawkowanie:

Leczenie pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie

Rozpoczynanie leczenia

12,5 mg (połowa tabletki 25 mg) jeden raz lub dwa razy na dobę pierwszego dnia leczenia, anastępnie jedna lub dwie tabletki 25 mg w drugiej dobie. W przypadku dobrej tolerancji produktuleczniczego, dawkę dobową można następnie powoli zwiększać o 25 mg do 50 mg tak, by uzyskaćdocelowo dawkę do 300 mg na dobę w ciągu 2 do 3 tygodni. Następnie, w razie potrzeby, dawkędobową można dalej zwiększać o 50 mg do 100 mg w odstępach 3 do 4 dni lub najlepiej, co tydzień.

Zakres dawek terapeutycznych

U większości pacjentów należy spodziewać się, że działanie przeciwpsychotyczne wystąpi popodaniu dawek 200 mg do 450 mg na dobę, w dawkach podzielonych.

Całkowitą dawkę dobową można dzielić na nierówne części, przy czym dawkę większą należypodawać wieczorem przed snem. Wielkość dawek podtrzymujących, patrz poniżej.

Dawka maksymalna

U niektórych pacjentów w celu uzyskania pełnej korzyści klinicznej może zajść potrzeba podaniawiększych dawek. W takich przypadkach możliwe jest zwiększanie dawki (nie więcej niż o 100 mg) douzyskania dawki dobowej do 900 mg. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych(zwłaszcza napadów padaczkowych), obserwowanych po dawkach powyżej 450 mg na dobę.

Dawka podtrzymująca

Po uzyskaniu optymalnego efektu terapeutycznego u wielu pacjentów można prowadzić skuteczneleczenie podtrzymujące mniejszymi dawkami. Dlatego zaleca się ostrożne stopniowe zmniejszaniedawki. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy. Jeśli dawkadobowa nie jest większa niż 200 mg, produkt leczniczy można podawać raz na dobę, wieczorem.

Zakończenie leczenia

Przed planowanym zakończeniem leczenia produktem leczniczym Klozapol zaleca się stopniowezmniejszanie dawki w okresie 1-2 tygodni W razie konieczności nagłego przerwania leczenia, należyuważnie obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia działań związanych z odstawieniem produktuleczniczego (patrz punkt 4.4).

Wznowienie leczenia

Jeśli od czasu przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Klozapol upłynęło więcej niż 2 dni,leczenie należy wznowić podając dawkę 12,5 mg raz lub dwa razy na dobę w pierwszym dniu. Jeślidawka ta będzie dobrze tolerowaną, możliwe jest szybsze niż jest to zalecane u pacjentówprzyjmujących Klozapol po raz pierwszy, zwiększanie dawki do poziomu terapeutycznego. Jednakże upacjentów, u których w początkowej fazie leczenia obserwowano zatrzymanie czynności serca lubczynności oddechowej (patrz punkt 4.4), lecz udało się u tych pacjentów ustalić dawkę terapeutyczną,ponowne zwiększanie dawki należy prowadzić z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

3

Zaburzenia psychotyczne w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadkach kiedy standardowe

leczenie okazało się nieskuteczne

Rozpoczynanie leczenia

Dawka początkowa nie może być większa niż 12,5 mg na dobę, podawana wieczorem. Dawkędobową można następnie powoli zwiększać o 12,5 mg, najwyżej dwukrotnie w ciągu tygodnia, abyuzyskać docelowo dawkę 50 mg w ciągu 2 tygodni. Najlepiej jest podawać całkowitą dawkę dobowąraz na dobę, wieczorem.

Zakres dawek terapeutycznych

Dawka podtrzymująca to zwykle 25 mg do 37,5 mg na dobę. Jeśli po leczeniu dawką 50 mg przez conajmniej tydzień nie uzyskano satysfakcjonującej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększać o12,5 mg na tydzień zachowując ostrożność.

Dawka maksymalna

Dawkę większą niż 50 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalnadawka nie może być większa niż 100 mg na dobę.

Zwiększanie dawki należy ograniczyć lub przełożyć w czasie, jeśli wystąpi niedociśnienieortostatyczne, nadmierna sedacja czy stan splątania. W czasie pierwszych tygodni leczenia należykontrolować ciśnienie krwi.

Dawka podtrzymująca

Jeśli nastąpi całkowite ustąpienie objawów psychotycznych przez co najmniej 2 tygodnie, możliwejest zwiększenie dawki produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona, jeśli jest towskazane ze względu na czynność ruchową. Jeśli w takim przypadku nastąpi nawrót objawówpsychotycznych, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Klozapol o 12,5 mg na tydzień dodawki maksymalnej 100 mg, podawanej raz lub w dwóch dawkach podzielonych na dobę (patrzpowyżej).

Zakończenie leczenia

Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 12,5 mg w czasie przynajmniej jednego tygodnia (najlepiej dwóch).

W przypadku wystąpienia neutropenii czy agranulocytozy (patrz punkt 4.4) należy natychmiastprzerwać leczenie. W takim przypadku niezbędna jest ostrożność i kontrola psychiatryczna, ponieważobjawy mogą szybko powrócić.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni stosować produkt leczniczy Klozapol zzachowaniem ostrożności przy regularnym monitorowaniu prób czynnościowych wątroby (patrzpunkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skutecznośćklozapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat nie zostały jeszcze ustalone. Produktuleczniczego nie należy stosować w tej grupie wiekowej do czasu uzyskania dalszych danych.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Należy rozpoczynać leczenie od szczególnie małych dawek (12,5 mg podane jednorazowo wpierwszej dobie leczenia), a następnie zwiększać dawkę nie więcej niż o 25 mg na dobę.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Stosowanie u pacjentów, u których nie ma możliwości wykonywania regularnych badań

krwi.

• Wywołana przez czynniki toksyczne lub przez reakcję idiosynkrazji granulocytopenia lub agranulocytoza w wywiadzie (z wyjątkiem granulocytopenii lub agranulocytozy związanej z wcześniej prowadzoną chemioterapią).

• Agranulocytoza wywołana stosowaniem klozapiny w wywiadzie.• Zaburzenia czynności szpiku kostnego.

• Niekontrolowana padaczka.

• Psychozy alkoholowe lub inne psychozy wywołane przez czynniki toksyczne, zatrucie lekami produktami leczniczymi, stany śpiączki.

• Zapaść krążeniowa i (lub) zahamowanie czynności OUN niezależnie od przyczyny.• Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub serca (np. zapalenie mięśnia sercowego).• Czynna choroba wątroby, związana z występowaniem nudności, jadłowstrętu lub żółtaczki; postępująca choroba wątroby, niewydolność wątroby.

• Porażenna niedrożność jelita.

• Leczenia produktem leczniczym Klozapol nie wolno rozpoczynać u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje, o których wiadomo, że wiążą się ze znacznym ryzykiem agranulocytozy; należy unikać jednoczesnego podawania produktów leczniczych przeciwpsychotycznych w postaci depot.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Agranulocytoza

Klozapina może powodować agranulocytozę. Częstość występowania agranulocytozy orazśmiertelność wśród pacjentów z agranulocytozą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzeniamonitorowania liczby białych krwinek (WBC, ang. white blood cell) oraz całkowitej liczby neutrofili(ANC, ang. absolute neutrophil count). Dlatego konieczne jest zachowanie podanych niżej środkówostrożności, które należy wprowadzać zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Ze względu na ryzyko związane ze leczeniem klozapiną jej stosowanie należy ograniczyć do pacjentów, u których wskazana jest klozapina, jak to zostało opisane w punkcie 4.1, oraz:

• u pacjentów, u których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l), a liczba ANC ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l ) oraz

• u pacjentów, u których regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi można dokonywać co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie. Monitorowanie należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania klozapiny.

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebraćwywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lubnieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalistyw celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG, a produkt leczniczy można podać tylko wówczas,gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.3). Lekarz prowadzącypowinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.

Lekarze przepisujący produkt leczniczy Klozapol powinni ściśle przestrzegać zaleceń dotyczącychbezpieczeństwa stosowania tego produktu lezniczego.

Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniejnie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowałykonieczność przerwania leczenia. Nie należy wydawać recept na produkt leczniczy na okres dłuższyniż czas pomiędzy kolejnymi badaniami krwi.

5

Natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Klozapol jest konieczne, jeśli wartośćWBC będzie mniejsza niż 3000/mm3 (3,0x109/l) lub wartość ANC będzie mniejsza 1500/mm3(1,5x109/l) w jakimkolwiek momencie leczenia produktem leczniczym Klozapol. Pacjenci, u którychleczenie produktem leczniczym Klozapol przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC,nie powinni ponownie przyjmować produktu leczniczego.

Podczas każdej wizyty lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi przyjmującemu produkt leczniczyKlozapol o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w raziestwierdzenia początków infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne,takie jak gorączka lub ból gardła, oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać naneutropenię. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów,powinni oni natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarze przepisujący produkt leczniczyKlozapol powinni przechowywać wszystkie wyniki morfologii krwi pacjenta i dołożyć wszelkichstarań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu produktu leczniczego tym pacjentom.

Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmowaćKlozapol wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przedrozpoczęciem terapii powinni oni zgłosić się na konsultację do hematologa.

Leczenie produktem leczniczym Klozapol należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem.

Monitorowanie liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC)

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Klozapol należyokreślić liczbę i obraz leukocytów, aby upewnić się, że produkt leczniczy zostanie przepisanywyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC [WBC ≥ 3500/mm3 (3,5x109/l) iANC ≥ 2000/mm3 (2,0x109/l)]. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Klozapol, liczbęleukocytów oraz całkowitą liczbę neutrofili należy monitorować w odstępach tygodniowych przezpierwsze 18 tygodni oraz co najmniej raz na cztery tygodnie w późniejszym okresie.

Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym jegozakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników (patrz: Małe wartościWBC i ANC, poniżej). Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowiprzyjmującemu Klozapol o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzemprowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innychobjawów grypopodobnych. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowychinfekcji, należy natychmiast oznaczyć liczbę leukocytów i wykonać leukogram.

Małe wartości WBC i ANC

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klozapol, liczba leukocytów zmniejszy się do wartościpomiędzy 3500/mm3 (3,5x109/l) i 3000/mm3(3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy siędo wartości pomiędzy 2000/mm3(2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l), pacjent powinien zgłaszać się nabadania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartościWBC i ANC odpowiednio co najmniej w zakresie 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x109/l) oraz 1500-2000/mm3(l,5-2,0 x109/l).

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Klozapol liczba leukocytów zmniejszy się poniżejwartości 3000/mm3(3,0x109/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się poniżej 1500/mm3 (l,5xl09/l), podawanie produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należycodziennie oznaczać liczbę leukocytów i wykonywać leukogram, a pacjentów należy uważniemonitorować czy nie występują u nich objawy grypopodobne lub inne oznaki zakażenia. Zaleca siępotwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni.Podawanie produktu leczniczego Klozapol należy jednak przerwać natychmiast po uzyskaniupierwszych niepokojących wyników.

6

Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Klozapol konieczna jest ocena hematologiczna, ażdo powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.

Morfologia krwi Konieczne działaniaWBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)

≥ 3500(≥ 3,5x109/l) ≥2000 (≥2,0x109/l) Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol

3000-3500/mm3

(3,0-3,5 x109/l)

1500-2000/mm3 (1,5-

2,0 x109/l)

Kontynuacja leczenia produktem leczniczym Klozapol,

badanie krwi dwa razy w tygodniu, aż do stabilizacji

wyników lub zwiększenia wartości WBC i ANC

<3000/mm3 (<3,0 x109/l) <1500/mm3

(1,5 x109/l)

Natychmiastowe przerwanie terapii produktem

leczniczym Klozapol, badanie krwi codziennie, aż do

przywrócenia prawidłowych wartości

hematologicznych, monitorowanie w kierunku objawów

zakażenia. Nie podawać ponownie klozapiny.

Jeśli po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Klozapol obserwuje się dalsze zmniejszaniewartości WBC poniżej 2000/mm3 (2,0x109/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm3 (1,0xl09/l),leczeniem tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.

Przerwanie leczenia z przyczyn hematologicznych

Pacjentom, u których leczenie przerwano z powodu niedoboru leukocytów lub neutrofili (patrz wyżej), nie należy ponownie podawać klozapiny.

Lekarze, przepisujący produkt leczniczy Klozapol, powinni przechowywać wszystkie wyniki badańkrwi pacjenta i dołożyć wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniuproduktu leczniczego tym pacjentom.

Przerwanie leczenia z innych przyczyn

U pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Klozapol przez ponad 18 tygodni i przerwalileczenie na okres dłuższy niż 3 dni, jednak krótszy niż 4 tygodnie, należy co tydzień monitorowaćwartości WBC i ANC przez kolejne 6 tygodni. Jeśli nie wystąpią żadne zaburzenia hematologiczne,można przyjąć schemat monitorowania tych parametrów w odstępach nie dłuższych niż 4 tygodnie.Jeśli leczenie produktem leczniczym Klozapol przerwano na 4 tygodnie lub dłużej, cotygodniowemonitorowanie wartości WBC i ANC jest konieczne przez następne 18 tygodni leczenia, a dawkęnależy ponownie ustalić w drodze stopniowego zwiększania (patrz punkt 4.2).

Inne środki ostrożności

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Eozynofilia

W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczegoKlozapol, jeśli liczba eozynofili zwiększy się powyżej 3000/mm3 (3,0x109/l); leczenie możnawznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm3 (1,0x109/l).

Małopłytkowość

W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczymKlozapol, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 5000/mm3 (50x109/l).

7

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W czasie leczenia produktem leczniczym Klozapol może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne po jednoczesnym podawaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych (patrz punkt 4.5), a także w czasie wprowadzania produktu leczniczego, w związku ze zbyt szybkim zwiększaniem dawki; w bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego. Z tego względu, leczenie produktem leczniczym Klozapol należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim.

W pierwszych tygodniach leczenia u pacjentów z chorobą Parkinsona konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach.

Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się zezwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego zwłaszcza, w pierwszych dwóch miesiącachleczenia, ale nie tylko. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło sięzgonem. Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego i kardiomiopatiiw związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne. Zapaleniemięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występujeutrzymujący się częstoskurcz w stanie spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia, i(lub) kołatanie serca, arytmie, bóle w klatce piersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawyniewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lubobjawy imitujące zawał mięśnia sercowego. Do innych objawów, które ponadto mogą występować,należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lubkardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać terapię produktem leczniczym Klozapol, a pacjentanatychmiast skierować do kardiologa.

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia wywołana klozapiną,nie powinni ponownie przyjmować leku Klozapol.

Zawał mięśnia sercowego

Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca.Zawał serca może być przyczyna zgonu. W większości tych przypadków ustalenie związkuprzyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliweprzyczyny.

Wydłużenie odstępu QT

Tak, jak w przypadku innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi czy wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.

Таk jak w przypadku innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, należy zachowaćostrożność podczas stosowania klozapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Zdarzenia niepożądane w obrębie naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych lekówprzeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie produktu leczniczego Klozapol może być związane z występowaniem żylnej chorobyzakrzepowo- zatorowej z tego względu należy unikać unieruchomienia pacjentów.

Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (VTE ang. Venous thromboembolism)związane ze stosowaniem produktów leczniczych przeciwpsychotycznych. Ponieważ pacjencistosujący produkty lecznicze przeciwpsychotyczne wykazują często nabyte czynniki ryzyka VTE,

8

należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka w kierunku VTE przed i w czasie leczeniaproduktem leczniczym Klozapol i podjąć środki zapobiegawcze.

Napady padaczkowe

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia produktemleczniczym Klozapol, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek produktuleczniczego. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i w razie potrzeby,podać produkty lecznicze przeciwpadaczkowe.

Działanie przeciwcholinergiczne

Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych wcałym organizmie. W przypadku powiększenia gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątemprzesączania wskazana jest uważna obserwacja. Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczneklozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten produkt leczniczy różnego stopnia zaburzeńperystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, wklinowania kałowego i porażennejniedrożności jelita (patrz punkt 4.8). W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią.Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty leczniczewywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takiejak niektóre produkty lecznicze przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i produkty leczniczestosowane w chorobie Parkinsona), u osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie lub u pacjentówpoddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą onepogorszyć stan kliniczny pacjenta. Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnegoleczenia.

Gorączka

Podczas leczenia produktem leczniczym Klozapol u pacjentów może przejściowo wystąpićpodwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działanianiepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczocharakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczbyleukocytów. Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwośćwystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki należyrozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznaniezłośliwego zespołu neuroleptycznego potwierdzi się, należy natychmiast przerwać stosowanieproduktu leczniczego Klozapol i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.

Zmiany metabolizmu

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak produkt leczniczy Klozapol, byłozwiązane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmowaćhiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas, gdy atypowe lekiprzeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy produkt leczniczy ztej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil.

Hiperglikemia

Podczas leczenia klozapiną rzadko donoszono o zaburzeniach tolerancji glukozy i (lub) rozwojucukrzycy lub pogorszeniu stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związkunie został jeszcze określony. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicąketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród którychodnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanieleczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponownepodanie klozapiny wywołało nawrót tych zaburzeń. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy,rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularniemonitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii. Pacjenci z czynnikami ryzykacukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymilekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo napoczątku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii. Pacjenci, u którychwystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni

9

poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemiaustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentówwymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego produktuleczniczego. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u którychczynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.

Dyslipidemia

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym produktem leczniczymKlozapol obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, zoznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów upacjentów stosujących klozapinę.

Zwiększenie masy ciała

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu leczniczego Klozapol obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.

Efekty z odbicia, działania po przerwaniu leczenia

W przypadku nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie produktu leczniczego. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie produktu leczniczego (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmowaćKlozapol, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby.Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia produktem leczniczymKlozapol wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jaknudności, wymioty i (lub) jadłowstręt. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości próbczynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka,leczenie produktem leczniczym Klozapol należy przerwać. Leczenie można wznowić (patrz„Wznowienie leczenia” w punkcie 4.2) wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowychwątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Klozapol, koniecznejest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 60 lat i starszych)

U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, donoszono również oprzypadkach częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w podeszłym wieku, zwłaszczaosoby z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na tedziałania.

Pacjenci w podeszłym wieku mogą być również szczególnie wrażliwi na antycholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia.

Zwiększona śmiertelność u osób w podeszłym wieku z otępieniem

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnejoceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.

Produkt leczniczy Klozapol nie jest zatwierdzony w leczeniu zaburzeń zachowania związanych z

10

otępieniem.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

Substancje o znanym działaniu hamującym czynność szpiku kostnego nie powinny być stosowanejednocześnie z produktem leczniczym Klozapol (patrz punkt 4.3).

Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie należy stosować długo działających produktówleczniczych przeciwpsychotycznych w postaci depot (o działaniu hamującym na szpik), ponieważ wrazie potrzeby nie można ich szybko usunąć z organizmu, np. w przypadku neutropenii (patrz punkt

4.3).

Jednocześnie z produktem leczniczym Klozapol nie należy spożywać alkoholu, ze względu namożliwe nasilenie działania uspokajającego.

Środki ostrożności w tym modyfikacja dawkowania

Klozapina może nasilać ośrodkowe działania produktów leczniczych hamujących czynność OUN, takich jak opioidowe przeciwbólowe produkty lecznicze, produkty lecznicze przeciwhistaminowe i benzodiazepiny. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, gdy leczenie produktem leczniczym Klozapol rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny lub inne środki psychotropowe. Pacjenci ci mogą podlegać większemu ryzyku zapaści krążeniowej, która w rzadkich przypadkach może być głęboka i może prowadzić do zatrzymania serca i (lub) oddychania. Nie jest jasne, czyzapaści krążeniowej lub oddechowej można zapobiec przez modyfikację dawkowania.

Ze względu na możliwy efekt addycyjny konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnegopodawania produktów leczniczych o działaniu antycholinergicznym, hipotensyjnym lub hamującymczynność układu oddechowego.

Ze względu na właściwości anty-alfa-adrenergiczne, klozapina może zmniejszać efekt podnoszeniaciśnienia krwi wywoływany przez noradrenalinę lub inne środki o właściwościachalfa-adrenergicznych oraz odwracać efekt presyjny adrenaliny.

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych hamujących działanie niektórych izoenzymówcytochromu P450 może zwiększać stężenie klozapiny, co może spowodować koniecznośćzmniejszenia dawki klozapiny, aby zapobiec działaniom niepożądanym. Ma to większe znaczenie wprzypadku inhibitorów CYP 1A2, takich jak kofeina (patrz niżej) oraz selektywny inhibitor wychwytuzwrotnego serotoniny – fluwoksamina. Niektóre inne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,takie jak fluoksetyna, paroksetyna i w mniejszym stopniu sertralina, należą do inhibitorów CYP 2D6 idlatego występowanie istotnych interakcji farmakokinetycznych z klozapiną jest mniejprawdopodobne. Podobnie, mało prawdopodobne jest występowanie interakcji farmakokinetycznychz inhibitorami CYP 3A4, takich jak azolowe, przeciwgrzybiczne produkty lecznicze, cymetydyna,erytromycyna i inhibitory proteazy, jednak istnieją doniesienia o występowaniu niektórych interakcji.Ze względu na fakt, że stężenie klozapiny w osoczu zwiększa się pod wpływem kofeiny i zmniejszasię o blisko 50% po 5-dniowej przerwie w spożyciu kofeiny, może zajść konieczność modyfikacjidawkowania klozapiny w przypadku zmiany ilości spożywanej kawy. W razie nagłego przerwaniapalenia papierosów, stężenie klozapiny w osoczu może zwiększyć się, co prowadzi do nasilenia jejdziałań niepożądanych.

Zgłaszano przypadki interakcji cytalopramu i klozapiny, które mogą zwiększać ryzyko działańniepożądanych związanych z klozapiną. Istota tych interakcji nie została w pełni wyjaśniona.

Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych pobudzających działanie enzymów cytochromuP450 może zmniejszyć osoczowe stężenie klozapiny, co obniża skuteczność produktu leczniczego.Substancje pobudzające czynność enzymów cytochromu P450, powodujące potwierdzone interakcjez klozapiną, to na przykład karbamazepina (nie jest stosowana jednocześnie z klozapiną ze względuna swoje hamujące działanie na szpik), fenytoina i ryfampicyna. Znane induktory CYP 1A2, takie jak

11

omeprazol, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia klozapiny. W przypadku stosowania klozapinyz tymi produktami leczniczymi należy rozważyć możliwość zmniejszenia skuteczności klozapiny.

Inne

Jednoczesne stosowanie litu i innych substancji psychoaktywnych może zwiększać ryzyko rozwojuzłośliwego zespołu neuroleptycznego.

Zgłaszano rzadkie, ale ciężkie przypadki napadów padaczkowych, w tym napadów u pacjentów bezpadaczki, oraz pojedyncze przypadki majaczenia, gdy produkt leczniczy Klozapol podawano zkwasem walproinowym. Działania te są prawdopodobnie wynikiem interakcji farmakodynamicznych, których mechanizm nie został jeszcze ustalony.

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne produkty leczniczebędące inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450. W przypadkutrójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, pochodnych fenotiazyny i produktów leczniczychprzeciwarytmicznych klasy Ic, o których wiadomo, że wiążą się z cytochromem P450 2D6,dotychczas nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Tak, jak w przypadku innych produktow leczniczych przeciwpsychotycznych należy ostrożnie stosować klozapinę z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc lub powodują zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Zestawienie najważniejszych interakcji z produktem leczniczym Klozapol podano w Tabeli 2 poniżej. Nie jest to wyczerpująca lista interakcji.

Tabela 1. Wykaz najczęstszych interakcji z klozapiną

Produkt leczniczy Interakcje Komentarze

Produkty lecznicze o

działaniu hamującym na

szpik kostny (np. karbama-

zepina, chloramfenikol,

sulfonamidy (np.

kotrymoksazol), produkty

lecznicze przeciwbólowe

pochodne pyrazolonu (np.

fenylbutazon), penicylamina,

środki cytotoksyczne i długo

działające produkty lecznicze

przeciwpsy-chotyczne depot

w postaci iniekcji

Mogą zwiększać ryzyko i

(lub) nasilać hamujące

działanie na szpik kostny.

Klozapiny nie należy stosować

jednocześnie z innymi produktami

leczniczymi o działaniu hamującym

na szpik kostny (patrz punkt 4.3).

Benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie

może zwiększać ryzyko

zapaści krążeniowej, co

może doprowadzić do

zatrzymania akcji serca i

(lub) oddychania.

Występowanie interakcji jest rzadkie,

jednak zaleca się zachowanie

ostrożności podczas jednoczesnego

stosowania tych produktów

leczniczych. Doniesienia sugerują, że

depresja oddechowa i zapaść są

bardziej prawdopodobne na początku

stosowania tych produktów

leczniczych w skojarzeniu lub gdy

klozapina zostaje włączona do już

ustabilizowanego schematu leczenia

12

benzodiazepiną.

Produkty lecznicze

antycholinergiczne

Klozapina nasila działanie

tych produktów leczniczych

poprzez addycyjny efekt

antycholinergiczny.

Należy obserwować pacjentów w

kierunku antycholinergicznych

działań niepożądanych (np.

zaparcia), zwłaszcza, gdy produkty

lecznicze te są stosowane w celu

opanowania nadmiernego

wydzielania śliny.

Produkty lecznicze

przeciwnadciśnieniowe

Klozapina może nasilać

hipotensyjne działanie

tych produktów

leczniczych ze względu na

działanie antagonistyczne

względem układu

współczulnego

Zaleca się zachowanie ostrożności,

gdy klozapina stosowana jest

jednocześnie z produktami

leczniczymi

przeciwnadciśnieniowymi. Należy

przestrzec pacjentów przed

możliwością wystąpienia

niedociśnienia, zwłaszcza w okresie

początkowego ustalania dawki.

Alkohol, IMAO, produkty

lecznicze o

działaniu hamującym na

OUN, w tym opioidowe

produkty lecznicze

przeciwbólowe i

benzodiazepiny

Nasilenie działań

ośrodkowych. Addycyjne

działanie hamujące na OUN

oraz zaburzenia funkcji

poznawczych i

motorycznych, gdy

klozapina stosowana jest

jednocześnie z tymi

produktami leczniczymi.

Zaleca się zachowanie ostrożności,

gdy klozapina stosowana jest

jednocześnie z innymi produktami

leczniczymi aktywnymi wobec

OUN. Należy ostrzec pacjentów

przed możliwością wystąpienia

addycyjnego działania

uspokajającego i odradzić im

prowadzenie pojazdów i obsługę

maszyn.

Produkty lecznicze wiążące

się w dużym stopniu z

białkami (np. warfaryna i

digoksyna)

Klozapina może

spowodować zwiększenie

osoczowego stężenia tych

produktów leczniczych ze

względu na wyparcie ich z

miejsc wiązania z białkami

osocza

Fenytoina Dodanie fenytoiny do

schematu leczenia

produktem leczniczym

Klozapol może spowodować

zmniejszenie stężenia

klozapiny w osoczu.

Pacjentów należy monitorować w

kierunku ewentualnych działań

niepożądanych związanych z

zastosowaniem tych produktów

leczniczych, a dawkę produktów

leczniczych wiążących się z białkami

należy w razie konieczności

zmodyfikować.

W razie konieczności podania

fenytoiny, pacjent powinien być ściśle

monitorowany w kierunku zaostrzenia

lub nawrotu objawów

psychotycznych.

Lit Jednoczesne stosowanie

może zwiększać ryzyko

rozwoju złośliwego zespołu

neuroleptycznego.

Obserwacja w kierunku objawów

podmiotowych lub przedmiotowych

złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Induktory CYP 1A2 (np.

omeprazol)

Inhibitory CYP 1A2 (np.

fluwoksamina, kofeina,

Jednoczesne stosowanie

może zmniejszać stężenie

klozapiny.

Jednoczesne stosowanie

może zwiększyć stężenie

Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie

skuteczności działania klozapiny.

Możliwość zwiększenia działań

niepożądanych. Ostrożność jest

13

cyprofloksacyna) klozapiny. wymagana także po zaprzestaniu

jednoczesnego stosowania produktów leczniczych hamujących CYP1A2 ponieważ może nastąpić zmniejszenie stężenia klozapiny

4.6 Wpływ na płodność, ciążę lub laktację

Ciąża

Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania klozapiny u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Dlategoprodukt leczniczy Klozapol można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyściwyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko

U noworodków matek przyjmujących produkty lecznicze przeciwpsychotyczne trzecim trymestrzeciąży istnieje ryzyko rozwoju objawów pozapiramidowych i (lub) objawy odstawienia. Istnieją doniesienia o wystąpieniu pobudzenia, wzmożonego napięcia mięśniowego, obniżonego napięcia mięśniowego, drżenia, senności, niewydolności oddechowej i zaburzeń odżywiania u tych noworodków. Powikłania te mają różne nasilenie, w niektórych przypadkach objawy samoistnie ustępują, w innych dzieci wymagają intensywnej opieki medycznej i przedłużenia hospitalizacji. Noworodki należy starannie monitorować.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach sugerują, że klozapina przenika do mleka samic i ma wpływ na karmionepiersią potomstwo; z tego względu kobiety przyjmujące klozapinę nie powinny karmić piersią.

Płodność

W wyniku zamiany leczenia z innych produktów leczniczych przeciwpsychotycznych na leczenieklozapiną może powrócić prawidłowe miesiączkowanie. Dlatego kobiety w wieku rozrodczympowinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie uspokajające i obniżające próg drgawkowy produktu leczniczego Klozapol,należy unikać wykonywania takich czynności, jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn,zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W większości przypadków działania niepożądane klozapiny wynikają z jej właściwościfarmakologicznych. Ważnym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy (patrz punkt 4.4).Ze względu na to ryzyko, stosowanie klozapiny należy ograniczyć do opornej na leczenie schizofreniii psychoz w przebiegu choroby Parkinsona , gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne.Monitorowanie wyników badań krwi jest bardzo ważnym elementem opieki nad pacjentamiotrzymującymi klozapinę, jednak lekarze powinni być także świadomi ryzyka rzadkich, choć ciężkichreakcji niepożądanych, które można wcześnie rozpoznać dzięki uważnej obserwacji orazprzeprowadzeniu wywiadu z pacjentem, aby uniknąć powikłań i zgonu.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu klozapiny jest agranulocytoza, napadypadaczkowe, działania sercowo-naczyniowe i gorączka (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działańniepożądanych należy senność, uspokojenie polekowe, zawroty głowy. Częstoskurcz, zaparcie inadmierne wydzielanie śliny.

14

Dane z badań klinicznych wykazały, że różny odsetek pacjentów leczonych klozapiną (od 7,1 do15,6%) przerwał leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, z uwzględnieniem wyłącznietych zdarzeń, które z racjonalnych powodów mogły być przypisane stosowaniu klozapiny. Doczęstszych zdarzeń uważanych za przyczyny przerwania leczenia należały leukopenia, senność,zawroty głowy (z wyjątkiem układowych zawrotów głowy) oraz zaburzenia psychotyczne.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Ze stosowaniem produktu leczniczego Klozapol wiąże się ryzyko granulocytopenii i agranulocytozy.Agranulocytoza jest zasadniczo przemijająca po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodowaćposocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na konieczność natychmiastowegoprzerwania leczenia, aby zapobiec zagrażającej życiu agranulocytozie, konieczne jest monitorowanieliczby leukocytów (patrz punkt 4.4).

W Tabeli 3 poniżej zestawiono szacowaną częstość występowania agranulocytozy na każdym etapieleczenia klozapiną.

Tabela 3: Szacowania częstość występowania agranulocytozy1

Okres leczenia Częstość występowania agranulocytozy na

100 000 osobo-tygodni2 obserwacji

Tydzień 0-18 32,0Tydzień 19-52 2,3Tydzień 53 i później 1,8

1Według UK Clozapine Patient Monitoring Service- rejestru zdarzeń w okresie całego życia pacjentów od 1989 do 2001

2 Osobo-czas to suma jednostek czasu, w których pacjenci objęci rejestrem otrzymywali klozapinęprzed wystąpieniem agranulocytozy. Na przykład 100 000 osobo-tygodni odpowiada liczbie 1000pacjentów, którzy pozostawali w rejestrze przez 100 tygodni (100*1000=100 000) lub 200 pacjentów,którzy pozostawali w rejestrze przez 500 tygodni (200*500=100 000) przed wystąpieniemagranulocytozy.

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozapine PatientMonitoring Service - rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwojulub nasilenia istniejącej cukrzycy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii,niekiedy prowadzącej do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej u pacjentów leczonychklozapiną bez hiperglikemii w wywiadzie. Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowałonormalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrótzaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy insulinoniezależnej, jednakhiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należy senność, sedacja oraz zawroty głowy.

Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Produktleczniczy obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać drgawkimiokloniczne lub napady uogólnione. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkimzwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką, W takich przypadkach dawkęproduktu leczniczego należy zmniejszyć i w razie konieczności, wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko hamowaniaczynności szpiku kostnego, a w przypadku innych produktów leczniczch przeciwpadaczkowychnależy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych. W rzadkichprzypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie.

15

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmującychklozapinę, leczonych innymi produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, uktórych doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych produktów leczniczychprzeciwpsychotycznych, poprawiał się .

Zaburzenia serca

W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz iniedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Występowanie i nasilenie niedociśnieniazależy od częstości i stopnia zwiększania dawki. Podczas terapii produktem leczniczym Klozapoldonoszono o występowaniu zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególniezwiązanego z nagłym zwiększaniem dawki produktu leczniczego. W takim przypadku możliwe sąciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc.

U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmianobserwowanych po innych produktach leczniczych przeciwpsychotycznych, w tym obniżenieodcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniuleczenia klozapiną. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia teobserwowano u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć je pod uwagę.Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapaleniamięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapaleniamięśnia sercowego występowało w pierwszych dwóch miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną.Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia.

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego donoszono o współwystępowaniueozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego, nie wiadomo jednak,czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia serca.

Do objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatiinależą częstoskurcz utrzymujący się w stanie spoczynku, kołatanie serca, arytmie, bóle w klatcepiersiowej oraz inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnioneuczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech) lub objawy imitujące zawał mięśnia sercowego.Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne.

Znane są przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi,otrzymujących konwencjonalne produkty lecznicze przeciwpsychotyczne, lecz również wśródpacjentów z zaburzeniami psychicznymi, nie otrzymujących żadnych produktów leczniczych.Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki takich zgonów wśród pacjentów przyjmujących klozapinę.

Zaburzenia naczyniowe

Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącązapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej (patrz punkty 4.4 oraz 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często nudności i wymioty. Bardzorzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie klozapinąmoże być związane z dysfagią. Możliwa jest aspiracja połkniętego pokarmu do dróg oddechowych upacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a wrzadkich przypadkach - zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania ostrego zapalenia trzustki.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego zleczeniem klozapiną.

16

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu priapizmu.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkamidziałającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Obserwowano ostre reakcje związane z odstawieniem produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych:

W tabeli poniżej (Tabela 4) zestawiono działania niepożądane, o których informacje pochodzą zespontanicznych doniesień lub z badań klinicznych.

Tabela 4. Szacunkowa częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem,odnotowanych w doniesieniach spontanicznych i podczas badań klinicznych.

Działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania zgodnie z następującąklasyfikacją: bardzo często (≥ l/10), często (≥ 1/100 do <l/10), niezbyt często (≥ l/1000 do <l/100),rzadko (≥ 1/10 000 do <l/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często Leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów, neutropenia,

eozynofiIia, leukocytoza

Niezbyt często Agranulocytoza

Rzadko Niedokrwistość

Bardzo rzadko Małopłytkowość, nadpłytkowość

Zaburzenia endokrynologiczne Zespół objawów rzekomego guza chromochłonnego nadnerczy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często Zwiększenie masy ciała

Rzadko Zaburzenia tolerancji glukozy, cukrzyca

Bardzo rzadko Kwasica ketonowa, śpiączka hiperosmolarna, ciężka

hiperglikemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia

Zaburzenia psychiczne

Rzadko Niepokój ruchowy, pobudzenie

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Senność, uspokojenie, zawroty głowy

17

Często Napady padaczkowe, drgawki, drgawki miokloniczne, objawy

pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, sztywność, ból głowy, dyzartria

Niezbyt często

Rzadko

Złośliwy zespół neuroleptyczny, jąkanie

Splątanie, majaczenie

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Późne dyskinezy, objawy obsesyjno-kompulsyjne

Zespół cholinergiczny (po nagłym odstawieniu)*, zmiany

w EEG*

Zaburzenia oka

Często Nieostre widzenie

Zaburzenia serca

Bardzo często Częstoskurcz

Często Zmiany w EKG

Rzadko Zapaść krążeniowa, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy

Bardzo rzadko Kardiomiopatia, zatrzymanie akcji serca

Częstość nieznana

Zawał mięśnia sercowego, który może być śmiertelny*, ból

w klatce piersiowej, dławica piersiowa*

Zaburzenianaczyniowe

Często Nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia

Rzadko

Częstość nieznana

Zakrzepica z zatorami

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Rzadko Aspirowanie pokarmu, zapalenie płuc i zakażenie dolnych dróg oddechowych, które może być śmiertelne

Bardzo rzadko Depresja oddechowa, zatrzymanie czynności oddechowejCzęstość nieznana Upośledzenie drożności nosa*

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Zaparcie, nadmierne wydzielanie śliny

Często Nudności, wymioty, jadłowstręt, suchość błony śluzowej jamy

ustnej

Rzadko Dysfagia

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Powiększenie ślinianek przyusznych, niedrożność jelit,

porażenna niedrożność jelita, wklinowanie kałowe,

powiększenie ślinianek przyusznych

Biegunka*, uczucie dyskomfortu w żołądku, zgaga,

niestrawność*

18

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie

trzustki

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Piorunująca martwica wątroby

Stłuszczenie wątroby*, martwica wątroby*, hepatotoksyczność,

zwłóknienie wątroby*, marskość wątroby*, zaburzenia czynności

wątroby, w tym zdarzenia powodujące zagrożenia dla życia, takie

jak uszkodzenie wątroby (uszkodzenie komórek wątroby, zastój

żółci lub jedno i drugie), niewydolność wątroby, która może

zakończyć się zgonem lub przeszczepem wątroby*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko Odczyny skórne

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana Osłabienie mięśni*, skurcze mięśni*, ból mięśni*

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu

Bardzo rzadko Śródmiąższowe zapalenie nerek

Częstość nieznana

Ciąża, połóg i okres poporodowy

Częstość nieznana

Niewydolność nerek, moczenie nocne*

Zespół odstawienny u noworodka (patrz punkt

4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko Priapizm

Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania

Często Uczucie zmęczenia, gorączka, łagodna hipertermia, zaburzenia

wydzielania potu lub regulacji temperatury ciała

Bardzo rzadko Nagła zgon o niewyjaśnionej przyczynie

Badania diagnostyczne

Rzadko Zwiększenie wartości enzymu kinazy fosfokreatynowej CPK

*Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotupochodzące z doniesień spontanicznych oraz przypadki opisane w piśmiennictwie.

19

Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużeniaodcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym,chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem tego produktuleczniczego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

W przypadkach ostrego umyślnego lub przypadkowego przedawkowania klozapiny, którego skutki sąznane z doniesień, dotychczasowa śmiertelność wynosiła 12%. Większość zgonów była związana zniewydolnością serca lub zachłystowym zapaleniem płuc i występowały one po zażyciu dawekpowyżej 2000 mg. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy wyzdrowieli po przyjęciu dawek powyżej10 000 mg. Jednak u kilku dorosłych pacjentów, głównie osób nie przyjmujących wcześniejklozapiny, zażycie dawek wynoszących zaledwie 400 mg doprowadziło do zagrażających życiustanów śpiączki, a w jednym przypadku, do śmierci. U małych dzieci, zażycie dawek z przedziału od50 mg do 200 mg spowodowało silne działanie uspokajające lub śpiączkę bez skutków śmiertelnych.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Senność, letarg, brak odruchów, śpiączka, splątanie, omamy, pobudzenie, majaczenie, objawypozapiramidowe, hiperrefleksja, drgawki; nadmierne wydzielanie śliny, rozszerzenie źrenic, nieostrewidzenie, zaburzenia termoregulacji, niedociśnienie, zapaść, częstoskurcz, arytmie serca, zachłystowezapalenie płuc, duszność, zahamowanie czynności oddechowej lub niewydolność oddechowa.

Leczenie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko klozapinie.

Płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywowanego w ciągu pierwszych 6 godzin po zażyciuproduktu leczniczego. Skuteczność dializy otrzewnowej lub hemodializy w leczeniu przedawkowaniajest mało prawdopodobna. Należy prowadzić leczenie objawowe w warunkach ciągłegomonitorowania czynności serca, oddychania, równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. Wleczeniu niedociśnienia należy unikać podawania adrenaliny ze względu na ryzyko wystąpienia„odwrotnego działania adrenaliny”.

Ze względu na ryzyko wystąpienia opóźnionych reakcji pacjent powinien pozostawać pod ścisłąobserwacją, przez co najmniej 5 dni po przedawkowaniu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne: diazepiny, oksazepiny, tiazepiny ioksepiny, kod ATC: N05 AH 02

Wykazano, że klozapina należy do produktów leczniczych przeciwpsychotycznych, różnych od klasycznych produktów leczniczych z tej grupy.

20

W badaniach farmakologicznych związek nie powoduje katalepsji ani nie hamuje stereotypowychzachowań wywołanych przez apomorfinę lub amfetaminę. Charakteryzuje się słabym działaniemblokującym receptory dopaminowe D1, D2, D3 i D5, jednak wykazuje silne działanie wobec receptoraD4 ,a dodatkowo silne działanie anty-alfa-adrenergiczne, antycholinergiczne, antyhistaminowe orazdziałanie hamujące reakcję pobudzenia. Klozapina ma również właściwości antyserotoninergiczne.

W warunkach klinicznych klozapina powoduje szybkie i znaczne uspokojenie oraz ma działanieprzeciwpsychotyczne u pacjentów ze schizofrenią oporną na stosowanie innych produktówleczniczych. W takich przypadkach klozapina okazała się skuteczna w łagodzeniu zarównopozytywnych jak i negatywnych objawów schizofrenii, głównie w próbach klinicznych. W otwartymbadaniu klinicznym z udziałem 319 pacjentów opornych na leczenie, którym klozapinę podawanoprzez 12 miesięcy, klinicznie istotną poprawę obserwowano u 37% pacjentów w pierwszym tygodniuleczenia oraz dodatkowo u 44% pacjentów pod koniec 12-miesięcznej terapii. Poprawę rozumianojako zmniejszenie wyników o około 20% w skali Brief Psychiatric Rating Score (Krótkiej SkaliOceny Psychiatrycznej). Ponadto opisano poprawę w niektórych aspektach zaburzeń funkcjipoznawczych.

W porównaniu z klasycznymi produktami przeciwpsychotycznymi klozapina powoduje mniejgłównych objawów pozapiramidowych, takich jak ostra dystonia, działania niepożądane podobne dodziałań obserwowanych w chorobie Parkinsona i akatyzja. W przeciwieństwie do klasycznychproduktów leczniczych przeciwpsychotycznych, klozapina nie powoduje lub powoduje niewielkiezwiększenie stężenia prolaktyny, co pozwala uniknąć takich działań niepożądanych, jak ginekomastia,brak miesiączkowania, mlekotok i impotencja.

Potencjalnie ciężkimi działaniami niepożądanymi wywoływanymi przez klozapinę sągranulocytopenia i agranulocytoza, występujące z szacunkową częstością odpowiednio 3% i 0,7%. Zewzględu na ryzyko tych działań, podawanie klozapiny należy ograniczyć do pacjentów ze schizofreniąoporną na leczenie i pacjentów z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, gdy inne metodyleczenie okazały się nieskuteczne (patrz punkt 4.1) oraz u których można wykonywać badaniahematologiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym klozapina wchłaniana jest w 90-95%; szybkość i stopień wchłaniania produktuleczniczego są niezależne od przyjmowanego pokarmu.

Klozapina podlega umiarkowanemu metabolizmowi pierwszego przejścia, a jej bezwzględnabiodostępność wynosi 50-60%.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym, w przypadku dawkowania dwa razy na dobę, maksymalne stężenia we krwiosiągane są po średnio około 2,1 h (zakres: 0,4-4,2 h), a objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg.Klozapina wiąże się z białkami osocza w 95%.

Metabolizm

Klozapina przed wydaleniem jest niemal całkowicie metabolizowana. Z głównych metabolitówproduktu leczniczego, czynny jest jedynie metabolit demetylowy. Jego działanie farmakologiczneprzypomina działanie klozapiny, jednak jest ono słabsze i trwa krócej.

Eliminacja

Eliminacja produktu leczniczego przebiega dwufazowo, a średni okres półtrwania w fazie końcowejwynosi 12 h (zakres: 6-26 h). Po podawaniu pojedynczych dawek wynoszących 75 mg, średni okrespółtrwania w fazie końcowej wynosił 7,9 h; okres ten wydłużył się do 14,2 h po osiągnięciu stanustacjonarnego po podaniu dawek 75 mg codziennie przez 7 dni.

W moczu i kale stwierdza się zaledwie śladowe ilości produktu leczniczego w postaci niezmienionej, około 50% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a 30% - z kałem.

21

Liniowość lub nieliniowość

Zwiększenie dawki z 37,5 mg do 75 mg i 150 mg dwa razy na dobę powodowało w staniestacjonarnym w sposób liniowo proporcjonalny do dawki zwiększenie pola pod krzywą zależnościstężenia od czasu (AUC) oraz zwiększenie maksymalnych i minimalnych stężeń w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o konwencjonalnebadania dotyczące farmakologii bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu dawekwielokrotnych, genotoksyczności i rakotwórczości (toksyczne działania na reprodukcję, patrz punkt

4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia ziemniaczana Laktoza jednowodna (18 mg)Celuloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Klozapol, 25 mg, tabletki

50 tabletek (2 blistry po 25 tabletek) w blistrach z Aluminium/PCV w tekturowym pudełku.Klozapol, 100 mg, tabletki

50 tabletek (2 blistry po 25 tabletek) w blistrach z Aluminium/PCV w tekturowym pudełku.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EGIS Pharmaceuticals PLC

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38

22

Węgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/1394 – Klozapol, 25 mg, tabletkiPozwolenie nr R/1395 – Klozapol, 100 mg, tabletki

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.10.1995 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.06.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23