1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kwetaplex 25 mg tabletki powlekaneKwetaplex 100 mg tabletki powlekaneKwetaplex 150 mg tabletki powlekaneKwetaplex 200 mg tabletki powlekaneKwetaplex 300 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).Każda tabletka powlekana 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna oraz żółcień pomarańczowa (E110).Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 7.00 mg laktozy jednowodnej oraz 0.003 mg żółcienipomarańczowej (E110).

Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 28 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 150 mg zawiera 42 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 200 mg zawiera 56 mg laktozy jednowodnejKażda tabletka powlekana 300 mg zawiera 84 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Kwetaplex 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru brzoskwiniowego o średnicy 5,7 mm.

Kwetaplex 100 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru żółtego o średnicy 9,1 mm z kreską dzielącą po jednej stronie.

Kwetaplex 150 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru bladożółtego o średnicy 10,45 mm.

Kwetaplex 200 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego o średnicy 12,1 mm zkreską dzielącą po jednej stronie.

Kwetaplex 300 mg: podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego z kreską dzielącą po jednej stronie.

Tabletki 100 mg, 200 mg i 300 mg można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Kwetaplex jest wskazany: • w leczeniu schizofrenii;

• w leczeniu choroby dwubiegunowej, w tym:

− epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu choroby

afektywnej dwubiegunowej;

− epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej;

1

− w celu zapobiegania nawrotomepizodów maniakalnych lub epizodów depresji u pacjentów z chorobą dwubiegunową, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dla każdego ze wskazań schemat dawkowania leku jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Kwetaplex można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii

W leczeniu schizofrenii produkt Kwetaplex powinien być podawany dwa razy dziennie. W leczeniuschizofrenii całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi: 50 mg (Dzień 1),100 mg (Dzień 2), 200 mg (Dzień 3) i 300 mg (Dzień 4).

Od 4. dnia dawka powinna wynosić od 300 do 450 mg na dobę (dawka zwykle skuteczna). Dawkamoże być zmieniana w zakresie od 150 do 750 mg na dobę, zależnie od odpowiedzi klinicznej itolerancji leczenia przez pacjenta.

Leczenie ciężkich epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby dwubiegunowej Kwetaplex powinien byćpodawany dwa razy dziennie. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi100 mg (Dzień 1), 200 mg (Dzień 2), 300 mg (Dzień 3) i 400 mg (Dzień 4).Następnie dawka może byćzwiększana maksymalnie o 200 mg na dobę do dawki dobowej 800 mg w szóstym dniu leczenia.Zależnie od reakcji pacjenta i tolerancji dawka dobowa w leczeniu podtrzymującym może wynosić od200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna wynosi od 400 do 800 mg na dobę.

Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych związanych z chorobą afektywną dwubiegunowąKwetaplex należy podawać raz na dobę przed snem. Całkowita dawka dobowa przez pierwsze czterydni leczenia wynosi 50 mg (Dzień 1), 100 mg (Dzień 2), 200 mg (Dzień 3) i 300 mg (Dzień 4).Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowychkorzyści w grupie przyjmującej 600 mg w porównaniu do 300 mg (patrz punkt 5.1). Poszczególnipacjenci mogą odnieść korzyści ze stosowania dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny byćwprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. Badania klinicznewykazały, że u indywidualnych pacjentów, u których zachodzi obawa o tolerancję produktuleczniczego, można rozważyć zmniejszenie dawki do wartości minimalnej wynoszącej 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W zapobieganiu nawrotom manii lub depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów,którzy pozytywnie zareagowali na kwetiapinę w ostrym leczeniu zaburzeń afektywnychdwubiegunowych, powinno kontynuować się leczenie tą samą dawką. Dawka może być następniemodyfikowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji poszczególnego pacjenta, w zakresieod 300 do 800 mg/dobę, w dwóch dawkach podzielonych. Ważne, aby w leczeniu podtrzymującympodawać najniższą skuteczną dawkę.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, kwetiapinę należy stosować ostrożnieu pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie podawania. Tempo zwiększaniadawki kwetiapiny może być wolniejsze, a dobowa dawka terapeutyczna mniejsza niż u młodszychpacjentów, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u danego pacjenta. U pacjentów w podeszłymwieku średni klirens kwetiapiny z osocza był mniejszy o 30% do 50% w porównaniu z młodszymipacjentami.

2

Skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ocenione u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami depresji w ramach choroby afektywnej dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież:

Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brakdanych uzasadniających jego stosowanie w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznychkontrolowanych placebo przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek:

Nie ma konieczności zmiany dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby:

Kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana przez wątrobę. Dlatego produkt leczniczy Kwetaplexpowinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, szczególnie wpoczątkowym okresie podawania. Zaleca się, aby pacjenci z niewydolnością wątroby rozpoczynalileczenie od dawki 25 mg/dobę. Dawkę można zwiększać codziennie o 25 do 50 mg/dobę, aż doosiągnięcia skutecznej dawki terapeutycznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji udanego pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą tego produktu wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów układu cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy wirusaHIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon jestprzeciwwskazane (patrz punkt4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetaplex wskazany jest w leczeniu kilku chorób, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określonyw oparciu o indywidualne rozpoznanie i stosowaną u pacjenta dawkę.

Dzieci i młodzież

Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ze względu na brak danychuzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapinywykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóredziałania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej (zwiększenie apetytu, zwiększeniestężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia) lub mogą miećinne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe, drażliwość), natomiast jedno z nich niebyło wcześniej zaobserwowane w badaniach u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci imłodzieży zaobserwowano także zmiany w wynikach badań czynności tarczycy.

Ponadto nie badano konsekwencji bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kwetaplex wzakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie są znanedługoterminowe skutki dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.

Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieżywykazały, że ze stosowaniem kwetiapiny było związane częstsze występowanie objawówpozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, atakże z powodu zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt

4.8).

Samobójstwa / myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego:

3

Depresja w chorobie dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myślisamobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzykoto utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie wystąpić przez kilkapierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent powinien pozostawać pod ścisłąkontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, we wczesnejfazie poprawy stanu klinicznego pacjenta może być zwiększone ryzyko samobójstw.

Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych ponagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane zezwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistniećz ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innychzaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimizaburzeniami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciemleczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpieniamyśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi, stosowanymiu dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo)ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, stosujących lekiprzeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należyuprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowanialub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o koniecznościniezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowańsamobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu zotrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).

Ryzyko zaburzeń metabolicznych:

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które stwierdzano w toku badańklinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów,a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnychzmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów należy postępować odpowiednio dostanu klinicznego pacjenta (patrz również punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe:

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapinybyło związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal SyndromeEPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji wprzebiegu choroby dwubiegunowej (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnymlub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lubstania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Upacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne:

4

Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwaniestosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniuterapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy:

Stosowanie kwetiapiny jest związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jakuspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu chorobydwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miałyzazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu chorobydwubiegunowej, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizytprzez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów; koniecznemoże być rozważenie przerwania leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne:

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrzpunkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki.Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłymwieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż poznają wpływproduktu na organizm.

Choroby układu sercowo-naczyniowego:

Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów ze stwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową,chorobą naczyniowo-mózgową oraz w innych stanach predysponujących do niedociśnienia.Kwetiapina może powodować ortostatyczne spadki ciśnienia, szczególnie w początkowym okresiedostosowywania dawki, dlatego w przypadku ich wystąpienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki lubbardziej stopniowe zwiększanie dawki. U pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego rozważyć można wolniejsze zwiększanie dawki.

Zespół bezdechu sennego:

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmującychjednocześnie środki działające przeciwdepresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których wwywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lub otyłością orazmężczyźni) kwetiapinę należy stosować z ostrożnością.

Napady padaczki:

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki upacjentów otrzymujących kwetiapinę i placebo. Brak danych na temat częstości występowania napadówdrgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych lekówprzeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie(patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny:

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekamiprzeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmująhipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśniową, zaburzenia czynności układuautonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należyprzerwać podawanie kwetiapiny i zapewnić właściwe leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza:

W badaniach klinicznych kwetiapiny niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczbaneutrofilów <0,5 x 109/l). Do większości przypadków ciężkiej neutropenii doszło w ciągu kilkumiesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie obserwowano wyraźnego związku międzywystępowaniem neutropenii a dawką leku.Po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono, że leukopenia i/lubneutropenia ustępują po zakończeniu terapii kwetiapiną. Możliwe czynniki ryzyka neutropenii obejmująniską liczbę leukocytów (WBC) występującą przed leczeniem oraz neutropenię polekową w wywiadzie.Kwetiapinę należy odstawić u pacjentów z liczbą neutrofilów <1,0 x 109/l. Należy obserwować

5

pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia oraz monitorowaćliczbę neutrofilów (dopóki nie przekroczy>1,5 x 109/l) (Patrz punkt 5.1).

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brakoczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy stosować odpowiedniepostępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadaćagranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasiepodczas leczenia lekiem Kwetaplex. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinekbiałych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy nie maczynników predysponujących.

Interakcje:

Patrz także punkt 4.5.

W przypadku stosowania kwetiapiny jednocześnie z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe,takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może się wyraźnie zmniejszyć stężenie kwetiapiny w osoczu,co mogłoby wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących lek indukującyenzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści zestosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy wątrobowe.Ważne, aby wszelkie zmiany leczenia lekiem indukującym przeprowadzać stopniowo i, jeśli tokonieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym (np. walproinianem sodu).

Masa ciała:

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy to monitorować iodpowiednio powstrzymać klinicznie, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania lekówprzeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia:

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasemtowarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). Wkilku przypadkach zgłoszono wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiemsprzyjającym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymistosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów stosujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, wtym kwetiapinę, należy obserwować pod względem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jakpolidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem nalezyregularnie monitorować pod względem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie sprawdzaćmasę ciała.

Lipidy:

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano wzrost stężenia triglicerydów, LDL i cholesterolu,oraz spadek cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). Przypadki zmian stężenia lipidów należy traktowaćzgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Wydłużenie odstępu QT:

W badaniach klinicznych oraz podczas używania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związkuz przetrwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. W okresie po wprowadzeniu do obrotu,obserwowano wydłużenie odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych(patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innychleków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywanapacjentom z chorobą serca i naczyń lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.Ostrożność zaleca się również, gdy kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekamiwydłużającymi odstęp QT lub neuroleptykami, szczególnie u osób starszych, u pacjentów z wrodzonym

6

zespołem długiego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego,hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego:

Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu na rynek kwetiapiny zgłaszano przypadkikardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego, jednak nie wykazano związku między ichwystępowaniem a stosowaniem kwetiapiny U pacjentów z podejrzewaną kardiomiopatią lub zapaleniemmięśnia sercowego należy ponownie rozważyć zastosowanie leczenia kwetiapiną.

Ostre objawy odstawienia:

Po nagłym zaprzestaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność,nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy, drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianieleku, przynajmniej przez okres jednego lub dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem: Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu choróbotępiennych.

W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną placebo zaobserwowano około 3-krotne zwiększenieryzyka mózgowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniemstosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm tego podwyższonego ryzyka jestnieznany. Nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lubw innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikamiryzyka udaru.

W metaanalizie nietypowych leków przeciwpsychotycznych zgłoszono podwyższone ryzyko zgonu wstosunku do placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kwetiapiny z grupą kontrolną placebo w tej samej populacji pacjentów(n=710; średni wiek: 83 lata; zakres wiekowy: 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności pacjentów leczonychkwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Pacjenci w tych badaniach umierali zróżnorodnych przyczyn, które były zgodne ze spodziewanymi dla tej populacji. Powyższe dane niepozwalają określić związku przyczynowego między leczeniem kwetiapiną i zgonem u pacjentów wpodeszłym wieku z otępieniem.

Zaburzenia połykania:

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie stolca i niedrożność jelit:

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszanowystępowanie zaparcia i niedrożności jelit (patrz punkt 4.8, Działania niepożądane). Przypadkiśmiertelne dotyczą pacjentów z podwyższonej grupy ryzyka niedrożności jelit, włącznie z pacjentamistosującymi jednocześnie inne leki, które zmniejszają motorykę jelit i (lub) pacjentami niezgłaszającymi zaparcia. Pacjentów z niedrożnością jelit należy objąć ścisłą kontrolą i zapewnić szybkąpomoc.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE):

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania zakrzepów zzatorami w układzie żylnym (VTE). Ze względu na to, że u pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzieżylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami należy rozpoznać przed i w trakcieleczenia kwetiapiną oraz podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki:

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.Chociaż nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, spośród zgłoszeń po

7

wprowadzeniu do obrotu, wielu pacjentów wykazywało czynniki ryzyka predysponujące do zapaleniatrzustki, takie jak: podwyższony poziom triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe czyspożywanie alkohol,.

Dodatkowe informacje:

Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w umiarkowanychlub ciężkich epizodach manii są ograniczone; niemniej jednak stwierdzono, że leczenie skojarzone byłodobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w tygodniu 3.

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie:

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia. Ostrzeżenie może być potrzebneprzy przepisywaniu kwetiapiny u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków wwywiadzie.

Laktoza:

Kwetaplex zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy Kwetaplex nie powinien być stosowany upacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lubzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Kwetaplex 25 mg zawiera żółcień pomarańczową (E 110). Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W związku z oddziaływaniem kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachowaćostrożność podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowyukład nerwowy, jak również z alkoholem.

Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmiekwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesnepodawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, będącym inhibitorem CYP3A4, powodowało 5-do 8-krotnego zwiększenie wartości pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny. Na tej podstawie jednoczesnestosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również spożywaniasoku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustaleniafarmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymywątrobowe), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny.Powodowało to zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) dośrednio 13% wartości występujących po podaniu samej kwetiapiny; u niektórych pacjentówobserwowano jeszcze silniejszy efekt. W wyniku tej interakcji może wystąpić zmniejszenie stężeniakwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną. Równoległe stosowaniekwetiapiny i fenytoiny (innego leku indukującego enzymy mikrosomalne) powodowało znacznezwiększenie klirensu kwetiapiny (o około 450%). U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymywątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, jeśli lekarz uzna, że korzyści ze stosowaniakwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkiezmiany leczenia lekiem indukującym przeprowadzać stopniowo i, jeśli to konieczne, zastąpić go lekiemnieindukującym (np. walproinianem sodu) (patrz również punkt 4.4).

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się znacząco podczas jednoczesnegostosowania z lekami przeciwdepresyjnymi: imipraminą (znany inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyną(znany inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych rysperydonu lub haloperydolu nie wpływałoistotnie na farmakokinetykę kwetiapiny. Równoległe stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny powodowałozwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

8

Równoległe stosowanie kwetiapiny z cymetydyną nie wpływało na farmakokinetykę kwetiapiny.

Równoległe stosowanie kwetiapiny z litem nie wpływało na farmakokinetykę litu.Podczas 6-tygodniowego, randomizowanego badania klinicznego porównującego stosowanie leczeniaskojarzonego: kwetiapina z litem versus kwetiapina z placebo u dorosłych pacjentów z ciężką manią,wykazano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (zwłaszcza drżenia), senności, przyrostumasy ciała w grupie stosującej kwetiapinę z litem niż w grupie stosującej kwetiapinę w połączeniu zplacebo (patrz punkt 5.1).

Parametry farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniały się w klinicznie istotnymstopniu, gdy stosowano je jednocześnie. Retrospektywne badanie u dzieci i młodzieży leczonychwalproinianem sodu, kwetiapiną bądź oboma lekami, wykazało częstsze występowanie leukopenii ineutropenii w grupie stosującej leczenie skojarzone niż w grupach leczonych monoterapią.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z powszechnie stosowanymi lekami sercowo- naczyniowymi.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, o których wiadomo,że powodują zaburzenie równowagi elektrolitowej lub wydłużenie odstępu QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego na obecność metadonu itrójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca siępotwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badaniachromatograficznego.

4.6 Wpływa na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

W umiarkowanej liczbie opublikowanych danych dotyczących ciąż po ekspozycji (wyniki dotyczą od300 do 1000 ciąż), włącznie z indywidualnymi raportami i badaniami obserwacyjnymi nie ustalonowzrostu ryzyka wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak, na podstawie wszystkichdostępnych danych, nie można wyciągać ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazałytoksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też, kwetiapina może być stosowanaw okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Noworodki po ekspozycji na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecimtrymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tym objawówpozapiramidowych i (lub) odstawiennych, które mogą się różnić nasileniem i czasem trwania poporodzie. Odnotowano doniesienia o nadmiernym pobudzeniu, nadciśnieniu, niedociśnieniu tętniczym,drżeniu, senności, zaburzeniach oddechowych lub zaburzeniach karmienia.

W konsekwencji należy uważnie monitorować stan noworodków. Karmienie piersią

Z ograniczonej liczby danych wynika, iż kwetiapina stosowana w terapeutycznych dawkach przenika domleka kobiecego, nie wiadomo jednak, w jakim stopniu. Ze względu na brak odpowiednich danych,należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zakończyć terapię kwetiapiną. Należyprzy tym wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.

Płodność

Nie oceniono wpływu kwetiapiny na ludzką płodność. Działania związane z podwyższonym stężeniemprolaktyny zaobserwowano u szczurów, jednak dane te nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi(patrz punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”).

9

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Ze względu na działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, lek może utrudniać wykonywanieczynności wymagających czujności i koncentracji. Z tego względu pacjentom należy poradzić, aby nieprowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do chwili określenia ich podatności osobniczej naprodukt leczniczy.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną to: senność, zawroty głowy,suchość błon śluzowych jamy ustnej, ból głowy, objawy odstawienia, zwiększenie stężeniatriglicerydów we krwi i cholesterolu całkowitego (głównie cholesterolu LDL), obniżenie stężeniacholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz objawypozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severecutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaniesię naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawionoponiżej zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych(Grupa Robocza CIOMS III; 1995).

Częstości występowania działań niepożądanych zostały sklasyfikowane następująco: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

10

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny22

Często: Leukopenia1, 28

Zmniejszona liczba neutrofilów

Zwiększona liczba eozynofilów27

Niezbyt często: Małopłytkowość

Niedokrwistość

Zmniejszona liczba płytek13

Rzadko: Agranulocytoza26

Częstość nieznana: Neutropenia1

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Nadwrażliwość (włączając reakcje alergiczne skóry)

Bardzo rzadko: Reakcja anafilaktyczna5

Zaburzenia endokrynologiczne

Często: Hiperprolaktynemia15

Zmniejszenie stężenia całkowitego T424

Zmniejszenie stężenia wolnego T424

Zmniejszenie stężenia całkowitego T324

Zwiększenie stężenia TSH24

Niezbyt często: Zmniejszenie stężenia wolnego T324

Niedoczynność tarczycy21

Bardzo rzadko: Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Podwyższone stężenie triglicerydów w surowicy10, 30

Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)11, 30

Zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL17,30

Przyrost masy ciała8, 30

Często: Zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia glukozy we krwi aż do stężenia

hiperglikemicznego6, 30

Niezbyt często: Hiponatremia19

Cukrzyca1,5

Zaostrzenie istniejącej cukrzycy

Rzadko: Zespół metaboliczny29

Zaburzenia psychiczne

Często: Nieprzyjemne sny i koszmary senne

Wyobrażenia i zachowania samobójcze20

Rzadko: Lunatyzm i związane z tym reakcje, takie jak mówienie przez sen i zaburzenia

jedzenia związane ze snem

11

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: Zawroty głowy4,16

Senność2,16

Ból głowy

Objawy pozapiramidowe1,21

Często: Dyzartria

Niezbyt często: Napady padaczkowe1

Zespół niespokojnych nóg

Dyskinezy późne 1,5

Omdlenia4,16

Zaburzenia oka

Często: Niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Często: Tachykardia4

Palpitacje23

Niezbyt często: Wydłużenie odstępu QT 1,12,18

Bradykardia32

Zaburzenia naczyniowe

Często: Ortostatyczne spadki ciśnienia4,16

Rzadko: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: Duszność23

Niezbyt często: Nieżyt nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Suchość błon śluzowych jamy ustnej

Często: Zaparcia

Niestrawność

Wymioty25

Niezbyt często: Dysfagia7

Rzadko: Zapalenie trzustki1, niedrożność jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: Zwiększenie aktywności aminotrasferazy alaninowej (AlAT)3

Podwyższone stężenia gamma-GT3

Niezbyt często: Zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej (AspAT)3

Rzadko: Żółtaczka5

Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

12

Bardzo rzadko: Obrzęk naczynioruchowy5

Zespół Stevensa-Johnsona5

Częstość nieznana: Toksyczna martwica naskórka

Rumień wielopostaciowy

Wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo rzadko: Rabdomioliza

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Zatrzymanie moczu

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Częstość nieznana: Zespół odstawienny u noworodków (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: Zaburzenia seksualne

Rzadko: Priapizm

Mlekotok

Obrzęk piersi

Zaburzenia miesiączkowania

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Zespół odstawienia (stosowania) leku1, 9

Często: Łagodne osłabienie

Obrzęki obwodowe

Drażliwość

Gorączka

Rzadko: Złośliwy zespół neuroleptyczny1

Hipotermia

Badania diagnostyczne

Rzadko: Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej14

(1) Patrz punkt 4.4

(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia i zwykle ustępuje podczas dalszego podawania kwetiapiny.

(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od wartości prawidłowej do >3X ULN w dowolnym czasie) aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) lub gamma-GT u niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.(4) Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może powodować ortostatyczny spadek ciśnienia połączony z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów omdlenie, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki leku (patrz punkt 4.4).

(5) Częstość tych reakcji niepożądanych obliczono tylko w oparciu o dane uzyskane po wprowadzeniu leku

do obrotu.

(6) Poziom glukozy na czczo ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) oraz po posiłku ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L),

przynajmniej w jednokrotnym pomiarze.

13

(7) Wzrost częstości występowania dysfagii po zastosowaniu kwetiapiny względem placebo. obserwowano jedynie w badaniach klinicznych dotyczących depresji dwubiegunowej.(8) W oparciu o wzrost masy ciała o >7% w stosunku do wartości wyjściowej. Występuje u dorosłych pacjentów głównie w pierwszych tygodniach leczenia.

(9) W krótkoterminowych badaniach klinicznych, z kontrolą placebo, z zastosowaniem monoterapii, oceniających objawy przerwania leczenia, najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia były: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość występowania tych reakcji znacząco się zmniejszała po upływie 1 tygodnia od odstawienia leku.(10) Triglicerydy 200 mg/dl (2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku 8 lat) lub ≥150 mg/dl (1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) co najmniej w jednym badaniu.

(11) Cholesterol 240 mg/dl (6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku 18 lat) lub 200 mg/dl (5,172 mmol/l)

(pacjenci w wieku <18 lat) co najmniej w jednym badaniu. Bardzo często obserwowano wzroststężenia cholesterolu LDL wynoszący 30 mg/dl (0,769 mmol/l). Średnia zmiana u pacjentów, uktórych występował ten wzrost wynosiła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

(12) Patrz poniższy tekst.

(13) Płytki krwi ≤100 x 109/l co najmniej w jednym badaniu.(14) W oparciu o zgłaszane w ramach badań klinicznych zdarzenia niepożądane, obejmujące wzrost stężenia fosfokinazy kreatyniny we krwi niezwiązany z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.

(15) Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >30 μg/l

(>1304,34 pmol/l) kobiety, w dowolnym czasie. (16) Może powodować upadki.

(17) Cholesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) kobiety,

w dowolnym czasie.

(18) Częstość występowania u pacjentów, u których stwierdzono wydłużenie odstępu QTc z <450 ms na ≥450 ms, przy wzroście ≥30 ms. W badaniach z kontrolą placebo z zastosowaniem kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania u pacjentów, u których następowało istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc były zbliżone dla kwetiapiny i placebo.

(19) Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/L do </=132 mmol/L(20) Podczas terapii kwetiapiną XR lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki wyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

(21) Patrz punkt 5.1.

(22) U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną, zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dL.

(23) Te działania niepożądane często występowały w odniesieniu do tachykardii, zawrotów głowy,

niedociśnienia ortostatycznego, i / lub chorób serca / układu oddechowego.

(24) Na podstawie zmian z początkowych prawidłowych wartości na potencjalnie istotne kliniczne wartości w dowolnym czasie w trakcie trwania każdego z badań. Zmiany stężenia całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 są określone jako <0.8 x LLN (pmol/L) i zmiana dla TSH wynosi >5 mIU/L w dowolnym czasie.

(25) Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 roku życia).(26) Zmiana dotycząca neutrofilów przed terapią od >=1.5 x 10^9/L do <0.5 x 10^9/L w dowolnym czasie trwania terapii u pacjentów z ciężką neutropenią (<0.5 x 10^9/L) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych (patrz punkt 4.4).

(27) Na podstawie zmian z początkowych prawidłowych wartości na potencjalnie istotne kliniczne wartości w dowolnym czasie w trakcie trwania każdego z badań. Zmiana eozynofilów wynosi >1x 109 komórek/L w dowolnym czasie.

(28) Na podstawie zmian z początkowych prawidłowych wartości na potencjalnie istotne kliniczne wartości w dowolnym czasie w trakcie trwania każdego z badań. Zmiana wartości WBC wynosi ≤3X109 komórek/L w dowolnym czasie.

(29) Na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego z wszystkich badań klinicznych dotyczących kwetiapiny.

14

(30) U niektórych pacjentów, pogorszenie więcej niż jednego czynnika metabolicznego związanego z masą

ciała, ilością glukozy we krwi i lipidów były obserwowane w trakcie badania klinicznego (patrz punkt 4.4).

(31) Patrz punkt 4.6.

(32) Może wystąpić na początku lub niedługo po rozpoczęciu leczenia i być związana z wystąpieniem

niedociśnienia i (lub) omdleniem. Częstość określono na podstawie zgłoszeń działań niepożądanychobejmujących bradykardię i zdarzenia powiązane we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

Podczas stosowania neuroleptyków zgłoszono przypadki wydłużenia dostępu QT, arytmii komorowej,nagłego niewyjaśnionego zgonu, zatrzymania akcji serca i zaburzeń typu torsade de pointes, które uznajesię za działania związane z całą klasą leków.

Dzieci i młodzież

Powyżej opisane działania niepożądane występujące u osób dorosłych mogą również wystąpić u dzieci imłodzieży. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane, które częściej występują u dziecii młodzieży (10-17 lat) niż u osób dorosłych lub, które nie zostały rozpoznane u dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych została uszeregowana następująco: bardzo często (1/10,często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000) i bardzorzadko (<1/10 000).

Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną, którewystępowały z większą częstością niż u dorosłych, albo nie obserwowane u dorosłych.

Zaburzenia endokrynologiczne

Bardzo często: Zwiększenie stężenia prolaktyny1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Bardzo często: Zwiększone łaknienie

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: Zwiększone ciśnienie krwi2

Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często: Objawy pozapiramidowe3,4

Często: Omdlenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: Zapalenie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Wymioty

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Często: Drażliwość3

(1) Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) mężczyźni; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) kobiety w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów odnotowano wzrost stężenia prolaktyny >100 μg/l.

(2) W oparciu o zmiany powyżej progów istotności klinicznej (ustalone na podstawie kryteriów National Institutes of Health (Narodowych Instytutów Zdrowia) albo wzrostu ciśnienia skurczowego o >20

15

mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >10 mmHg w dowolnym pomiarze w dwóch krótkoterminowych (3–6 tygodni) badaniach z kontrolą placebo u dzieci i młodzieży.

(3) Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość u dzieci i młodzieży może mieć inne implikacje kliniczne niż u osób dorosłych.

(4) Patrz punkt 5.1

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Odnotowywane objawy podmiotowe i przedmiotowe były na ogół skutkiem nasilenia znanego działaniafarmakologicznego substancji aktywnej – np. senność i uspokojenie, tachykardia oraz zmniejszoneciśnienie tętnicze krwi i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może doprowadzić do wystąpieniawydłużenia odcinka QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, zapaści układu oddechowego,zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. U pacjentów zwspółistniejącymi chorobami układu krążenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia bardziejnasilonych objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Niedociśnienie ortostatyczne).

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko kwetiapinie. W razie ciężkiego zatrucia, należy uwzględnićmożliwość zażycia kilku leków. Zaleca się stosowanie procedur intensywnej opieki medycznej,obejmujących uzyskanie i utrzymanie drożnych dróg oddechowych w celu zapewnienia właściwegoutlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i wspieranie układu krążenia.

W oparciu o dane z piśmiennictwa pacjenci z objawami majaczenia, pobudzeniem i typowym zespołemantycholinergicznym mogą zostać poddani leczeniu z zastosowaniem fizostygminy w dawce 1–2 mg(przy ciągłym monitorowaniu EKG). Nie zaleca się tego jako typowy sposób leczenia ze względu nanegatywny wpływ fizostygminy na przewodnictwo sercowe. Fizostygminę można użyć jedynie wtedy,gdy nie stwierdzono żadnych odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadkuwystąpienia arytmii, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzenia zespołu QRS.

Zapobieganie wchłanianiu w przypadku przedawkowania nie zostało przebadane, w ciężkich zatruciachjednak wskazane może być płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu godziny odprzyjęcia produktu. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.

Po przedawkowania kwetiapiny, oporne na leczenie niedociśnienie tętnicze należy leczyć odpowiednimiśrodkami, takimi jak płyny dożylne i (lub) leki sympatykomimetyczne. Należy jednak unikać wówczaspodawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie tętniczepoprzez blokadę receptorów alfa-adrenergicznych.

Dopóki pacjent nie powróci do zdrowia należy prowadzić ścisłą kontrolę lekarską oraz monitorowanie.

16

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne. Kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania:

Kwetiapina jest nietypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolitwystępujący w osoczu ludzkim, norkwetiapina, działają na wiele receptorów neuroprzekaźników.Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i receptorówdopaminowych (D1 i D2) w mózgu. Uważa się, że właśnie to połączenie antagonizmu receptorowego zwiększą selektywnością wobec 5HT2 względem receptorów D2 odpowiada za kliniczne właściwościprzeciwpsychotyczne i za niewielkie pozapiramidowe działania niepożądane kwetiapiny w porównaniuz typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Dodatkowo norkwetiapina wykazuje silne powinowactwodo transportera norepinefryny (NET). Kwetiapina i norkwetiapina wykazują również silne powinowactwodo receptorów histaminergicznych i 1-adrenergicznych oraz mniejsze powinowactwo do receptorów 2-adrenergicznych i serotoninowych 5HT1A. Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącegopowinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale odznaczają się wysokim powinowactwem doreceptorów histaminowych i α1-adrenergicznych oraz mniejszym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niskie powinowactwo lub nie wykazuje powinowactwa doreceptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina maa umiarkowane do wysokiego powinowactwo dokilku receptorów muskarynowych, co może wyjaśnić efekty antycholinergiczne (muskarynowe).

Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET) i częściowy agonizm względem 5HT1Awywoływane przez norkwetiapinę mogą dodatkowo przyczyniać się do terapeutycznego efektu kwetiapinyjako środka przeciwdepresyjnego.

Efekty farmakodynamiczne:

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchuwarunkowego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminowych (mierzone w testachbehawioralnych lub elektrofizjologicznych) i podnosi stężenie metabolitów dopaminy — wskaźnikaneurochemicznego blokady receptora D2.

W badaniach przedklinicznych pozapiramidowych działań niepożądanych kwetiapina różni się odstandardowych leków przeciwpsychotycznych i wykazuje nietypowy profil. Kwetiapina stosowanaprzewlekle nie wywołuje nadwrażliwości receptora dopaminowego D2. Wykazuje jedynie słabedziałanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podawanaprzewlekle kwetiapina charakteryzuje się wybiórczym działaniem w układzie limbicznym, wytwarzającblokadę depolaryzacyjną w neuronach układu mezolimbicznego, ale nie w neuronach zawierającychdopaminę układu nigrostriatalnego. Kwetiapina podawana doraźnie lub przewlekle w minimalnymstopniu wywołuje objawy dystonii u małp kapucynek uwrażliwionych na działanie haloperydolu lubuprzednio nieleczonych (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna: Schizofrenia

Wyniki trzech badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią z użyciemróżnych dawek kwetiapiny nie wykazały różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebopod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych ani jednoczesnegostosowania leków antycholinergicznych. W badaniu z grupą kontrolną placebo, oceniającym stałe dawkikwetiapiny z zakresu 75 do 750 mg/dobę, nie stwierdzono dowodów nasilenia pozapiramidowychdziałań niepożądanych ani potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.

Nie sprawdzono w zaślepionych badaniach klinicznych długoterminowej skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii. W badaniach otwartych u chorych na schizofrenię kwetiapina była

17

skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, którzyodpowiedzieli na wstępne leczenie, co sugeruje jakąś skuteczność leczenia długoterminowego.

Choroba afektywna dwubiegunowa

W czterech badaniach z grupą kontrolną placebo, oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg/dobęw leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii (dwa badania oceniające monoterapię i dwaoceniające leczenie skojarzone z litem lub diwalproeksem), nie stwierdzono różnic między grupamiotrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działańniepożądanych ani potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.

W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii kwetiapina wykazywała większą skuteczność niżplacebo pod względem ograniczania objawów manii po 3 i 12 tygodniach w dwóch badaniach monoterapii.Brak danych z długofalowych badań wykazujących skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu dalszymepizodom manii lub depresji. Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z diwalproeksem lublitem w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii po 3 i 6 tygodniach są ograniczone, niemniej jednakstwierdzono, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Wykazano działanie addycyjne w tygodniu 3.Drugie badanie nie wykazało działania addycyjnego w tygodniu 6. Brak danych z leczenia skojarzonegodłuższego niż 6 tygodni. U pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, mediana dawkikwetiapiny w ostatnim tygodniu wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% z nich otrzymywało dawkę zzakresu 400 do 800 mg/dobę.

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z objawami depresjio umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II, podawaniekwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg, było znamiennie lepsze niż placebo odnośnie wartości wyniku:średniej poprawy według skali MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawycałkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości uzyskanych na początkubadania. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów otrzymującychkwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.

Podczas przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczeniepacjentów dawką 300 mg i 600 mg, w porównaniu do placebo, było skuteczne w odniesieniu doobjawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom zmienionego nastrojustosowano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodem manii,depresji lub mieszanym, połączenie kwetiapiny i leku stabilizującego nastrój wykazało większąskuteczność w porównaniu ze stosowaniem samego leku stabilizującego pod względem wydłużeniaczasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego). Kwetiapinępodawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w leczeniuskojarzonym z solami litu lub kwasem walproinowym.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do użyciakwetiapiny z placebo w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano, że średniapoprawa w skali oceny objawów klinicznych YMRS (ang. Young Mania Rating Scale) między grupąotrzymującą lit a grupą otrzymującą placebo wynosiła 2.8 punktu, a różnica w odsetku pacjentów, uktórych wystąpiła odpowiedź (określona jako 50% poprawę w YMRS od wartości wyjściowej)wyniosła 11% (odpowiednio: 79% w grupie przyjmującej lit z kwetiapiną i 68% w grupie przyjmującejplacebo z kwetiapiną).

W jednym długoterminowym (leczenie do 2 lat) badaniu, w którym oceniano zapobieganie nawrotom upacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi kwetiapina wykazywała przewagęnad placebo pod względem wydłużenia czasu do wystąpienia dowolnego epizodu zaburzenia nastroju(manii, depresji lub mieszanego) u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I. Liczbapacjentów z epizodami zaburzeń nastroju wyniosła odpowiednio 91 osób (22,5%) w grupieprzyjmującej kwetiapinę, 208 osób (51,5%) w grupie przyjmującej placebo i 95 osób (26,1%) w grupieleczonej preparatami litu. U pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie kwetiapiną,

18

porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z wynikami po zmianie leku na preparaty litu wykazało, żezmiana ta nie wydaje się wpływać na wydłużenie czasu do nawrotu epizodu zaburzeń nastroju.

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przydawkowaniu dwa razy na dobę, chociaż jej okres półtrwania działania farmakokinetycznego wynosiokoło 7 godzin. Wniosek ten wspierają również dane z badań z użyciem emisyjnej tomografiipozytonowej (PET), które wykazały obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin popodaniu kwetiapiny. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności dawek powyżej 800 mg/dobę.

Bezpieczeństwo kliniczne:

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią iepizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawówpozapiramidowych była podobna jak w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny i8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadku kwetiapinyi 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placeboprzeprowadzanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i epizodami depresyjnymi wprzebiegu choroby dwubiegunowej objawy pozapiramidowe stwierdzano cząściej u pacjentówleczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznychkontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowejskumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę wporównaniu do 3,8% w grupie z placebo. W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniachklinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z dużymi zaburzeniamidepresyjnymi łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% dlakwetiapiny i 3,2% dla placebo.

W krótkotrwałym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie z placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych, częstość pojedynczych zdarzeń niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymidawkami (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentówleczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonychplacebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wyniósł od5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dladawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do użyciakwetiapiny z placebo u dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano więcej działańniepożądanych po stosowaniu litu z kwetiapiną (63% versus 48% w grupie stosującej kwetiapinę zplacebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowana wykazały większą częstość objawówpozapiramidowych w grupie pacjentów stosujących połączenie kwetiapiny z litem (zgłoszonych u16,8% pacjentów) niż u pacjentów stosujących kwetiapinę w połączeniu z placebo (6,6%). Najczęściejzgłaszanym objawem było drżenie zgłaszane u 15,6% pacjentów stosujących kwetiapinę z litem i u4,9% pacjentów stosujących kwetiapinę w połączeniu z placebo. Częstość występowania senności byławiększa w grupie pacjentów stosujących kwetiapinę w połączeniu z litem (12,7%) niż w grupiepacjentów stosujących kwetiapinę z placebo (5,5%). Ponadto, większy odsetek pacjentów stosującychterapię skojarzoną kwetiapiny z litem (8,0%) uzyskał pod koniec leczenia przyrost masy ciała (≥7%niż w grupie pacjentów przyjmujących kwetiapinę z placebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres losowego przydzielenia do grupystosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy

19

ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększeniemasy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentówzrandomizowanych do stosowania placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartymwynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu zrandomizowanego - 0,89 kg w porównaniu zwyjściowym okresem otwartym.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawamipsychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny wmonoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstość wystąpienia przynajmniejraz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 109/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany w granicach >0,5 do <1,0 x 109/l była takasama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo. We wszystkichbadaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów zwyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/l częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów napoziomie <1,5 x 109/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 109/l wynosiła 0,21% u pacjentówleczonych kwetiapiną.

Podczas leczenia kwetiapiną występowało zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonu tarczycy.Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2 % dla kwetiapiny i 2,7 % dla placebo. Znaczące podwzględem klinicznym zmiany stężenia T3 lub T4 i TSH w tych badaniach były rzadkie, a obserwowanezmiany stężenia hormonów tarczycy nie powodowały objawowej niedoczynności tarczycy.Redukcja całkowitej i wolnej T4 była największa w pierwszych sześciu tygodniach stosowaniakwetiapiny; podczas długoterminowego leczenia nie zaobserwowano dalszego spadku tych wartości. Wokoło 2/3 wszystkich przypadków przerwanie stosowania kwetiapiny miało związek z ustąpieniemskutków działania na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Zaćma / zmętnienie soczewki

W badaniach klinicznych porównujących możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200–800mg/dobę) i rysperydon (2–8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi,odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonejkwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%); pacjenci otrzymywali badane leki przezokres co najmniej 21 miesięcy.

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna:

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny sprawdzano w 3-tygodniowym badaniu z kontroląplacebo dotyczącym leczenia manii (n= 284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45%populacji pacjentów zdiagnozowano także ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe badanie zkontrolą placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n = 222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). W obydwubadaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie kwetiapinąrozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, którą w drugim dniu zwiększono do 100 mg/dobę; następnie dawkęstopniowo zwiększano do dawki docelowej (mania 400–600 mg/dobę; schizofrenia 400–800 mg/dobę)poprzez dodanie 100 mg/dobę, w dwóch lub trzech dawkach.

W badaniu dotyczącym manii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dlaogólnego wyniku w skali YMRS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartościwyjściowej wyniosła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% dla grupy leczonej

kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę i 37% wgrupie przyjmującej placebo.

20

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dlaogólnego wyniku w skali PANSS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartościwyjściowej wyniosła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800mg/dobę. Pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, zdefiniowanąjako ≥30% redukcja ogólnego wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowej, nie

wykazano przewagi kwetiapiny ani w małej dawce (400 mg/dobę), ani w dużej dawce (800 mg/dobę)nad placebo. Zarówno w przypadku manii, jak i schizofrenii wyższe dawki dawały niższe liczbowoodsetki odpowiedzi.

W trzecim, krótkotrwałym, randomizowanym badaniu z kontrolą placebo dotyczącym monoterapiikwetiapiną depresji w chorobie dwubiegunowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)skuteczność stosowania kwetiapiny nie została potwierdzona.

Nie są dostępne dane dotyczące podtrzymania działania ani zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne:

W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach u dzieci z kontrolą placebo, z zastosowaniemmonoterapii łączna częstość objawów pozapiramidowych wynosiła: 12,9% dla kwetiapiny i 5,3% dlaplacebo w grupie chorych na schizofrenię, 3,6% versus 1,1% w grupie chorych cierpiących na manię, i1,1% versus 0% w grupie chorych na depresję. Częstość występowania wzrostu masy ciała 7% (odpoczątkowej masy ciała) wynosiła odpowiednio: 17% dla kwetiapiny i 2,5% dla placebo w grupiechorych cierpiących na schizofrenię i manię oraz 12,5% dla kwetiapiny i 6% dla placebo w grupiechorych na depresję w przebiegu choroby dwubiegunowej. Częstość występowania myśli samobójczychwynosiła: 1,4% dla kwetiapiny i 1,3% dla placebo w grupie chorych na schizofrenię, 1,0% versus 0% wgrupie chorych cierpiących na manię, oraz 1,1% i 0% w grupie chorych na depresję. W przedłużonejobserwacyjnej fazie badania dotyczącego depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wystąpiły 2przypadki prób samobójczych u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w trakciezdarzenia.

Długoterminowe bezpieczeństwo kliniczne

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z 26-tygodniowego otwartego badaniastanowiącego kontynuację badań krótkoterminowych (n= 380 pacjentów), w których zastosowanozmienne dawki kwetiapiny (od 400 do 800 mg/dobę). Informowano o wzroście ciśnienia krwi u dzieci imłodzieży, a zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i podwyższone stężenie prolaktyny wsurowicy zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4 i 4.8). Wodniesieniu do masy ciała, jako miernik istotnej klinicznie zmiany przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI(po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie) o co najmniej 0,5 odchyleniastandardowego od wartości wyjściowej; kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapinąprzez co najmniej 26 tygodni.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana i intensywnie metabolizowana. Przyjmowanieleku z pokarmem nie ma istotnego wpływu na biodostępność kwetiapiny. Stężenia molowe w staniestacjonarnym aktywnego metabolitu norkwetiapiny, wynoszą 35% stężeń obserwowanych dla kwetiapiny.Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa w dopuszczonym zakresie dawkowania.

Dystrybucja

Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm

21

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu kwetiapiny znakowanej radioizotopem mniej niż 5% wyznakowanego związku pozostaje w postaci niezmienionej w moczu lub kale.

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmiekwetiapiny w układzie enzymatycznym cytochromu P450. Norkwetiapina jest wytwarzana i usuwanagłównie przez CYP3A4.

Około 73% radioaktywności wydalane jest w moczu, a 21% w kale.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina ) są in vitro słabymi inhibitoramiaktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Hamowanie CYP in vitro stwierdzasię tylko w stężeniach około 5- do 50-krotnie wyższych niż uzyskiwane u ludzi dla dawek z zakresu 300 do800 mg/dobę. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny zinnymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku metabolizowanego za pośrednictwem cytochromu P450. Jak wynika z badań na zwierzętach, kwetiapinamoże indukować enzymy cytochromu P450. W konkretnym badaniu interakcji u pacjentów z psychoząnie stwierdzono jednak zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średniafrakcja molowa dawki wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, jest w<5% wydalana z moczem.

Specjalne populacje

Płeć

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie różnią się u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest o około 30% do 50% mniejszy niż u osóbdorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był mniejszy o około 25% u pacjentów z ciężką niewydolnościąnerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególne wartości klirensu mieściłysię w prawidłowym zakresie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu jest mniejszy o około 25% u osób ze stwierdzoną niewydolnościąwątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie,dlatego w populacji pacjentów z niewydolnością wątroby należy się spodziewać podwyższonych stężeńleku w osoczu. U tych pacjentów konieczna może być modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Przeanalizowano dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku10–12 lat i 12 nastolatków, leczonych ustaloną dawką kwetiapiny wynoszącą 400 mg dwa razy na dobę.W stanie stacjonarnym znormalizowane dla dawki stężenie związku macierzystego – kwetiapiny – wosoczu u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) było na ogół podobne, jak u osób dorosłych, chociażwartość Cmax u dzieci znajdowała się na górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych. WartościAUC i Cmax dla aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, były wyższe o około (odpowiednio) 62% i 49%u dzieci (w wieku 10–12 lat) oraz 28% i 14% u młodzieży (w wieku 13–17 lat), w porównaniu zosobami dorosłymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

22

W serii badań in vitro i in vivo nie stwierdzono dowodów na genotoksyczność. U zwierzątlaboratoryjnych przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji zaobserwowano następujące zmiany,które nie zostały dotychczas potwierdzone w długofalowych badaniach klinicznych:U szczurów stwierdzono odkładanie się pigmentu w tarczycy; u małp Cynomolgus zaobserwowanohipertrofię pęcherzyków gruczołu tarczowego, obniżenie w osoczu stężeń T3, zmniejszenie stężeniahemoglobiny i zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i białych; a u psów - zmętnienie soczewki izaćmę (patrz punkt 5.1).

W badaniu embriotoksyczności na królikach odnotowano zwiększoną częstotliwość występowaniaprzypadków zgięcia nadgarstka/stawu skokowego u płodów. Ten efekt wystąpił w połączeniu zjawnymi efektami u matki, jak np. zmniejszenie przyrostu masy ciała. Efekty te były widoczne przyekspozycji matki na dawki podobne lub nieco większe niż maksymalna dawka terapeutyczna u ludzi.Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

W badaniu wpływu na płodność szczurów zaobserwowano nieznaczne obniżenie płodności samców izmniejszenie liczby ciąży rzekomej, przedłużający się okres międzyrujowy (diestrus), zwiększoneodstępy pomiędzy kolejnymi kopulacjami i obniżona liczba ciąż. Zaobserwowane działania związane sąz podwyższeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego przełożenie na ludzi, ze względu naróżnice gatunkowe w hormonalnej kontroli rozrodu.

Uwzględniając powyższe obserwacje, korzyści leczenia kwetiapiną należy wyważyć względem ryzyka dla pacjenta.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

hypromeloza 2910

wapnia wodorofosforan dwuwodnylaktoza jednowodna skrobia kukurydziana karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)magnezu stearynian

celuloza mikrokrystaliczna pH 102talk

krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

25 mg:

Opadry Pink 02B34304:Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

Żółcień pomarańczowa (E 110)

100 mg:

Opadry Yellow 02B32696:Żelaza tlenek żółty (E 172)Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

23

150 mg:

Opadry Yellow 02B32696:Żelaza tlenek żółty (E 172)Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 400

Opadry White 20A28735:HydroksypropylocelulozaHypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

200 mg i 300 mg:

Opadry White 20A28735:HydroksypropylocelulozaHypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/aluminium

Wielkości opakowań: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 lub 240 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

Polska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24

Kwetaplex 25 mg: 15238Kwetaplex 100 mg: 15239Kwetaplex 150 mg: 15240Kwetaplex 200 mg: 15241Kwetaplex 300 mg: 15242

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.03.2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.05.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.08.2018

25