CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lakea, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasu (Losartanum kalicum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Obustronnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem dzielącym po jednej stronie.Tabletkę można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

. Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

. Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej

komory serca, udokumentowanym w badaniu EKG.

. Leczenie chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, z białkomoczem ≥0,5 g/dobę, jako jeden z elementów leczenia przeciwnadciśnieniowego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

. Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u pacjentów w wieku co najmniej 60 lat), jeśli leczenie inhibitorami ACE zostało uznane za nieodpowiednie ze względu na działania niepożądane lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan ustabilizował się podczas leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny, nie należy zmieniać leku na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca powinna wynosić u tych pacjentów co najmniej 40% i pozostawać stabilna podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania losartanu i beta-adrenolityku.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Nadciśnienie tętnicze

U większości pacjentów zwykle stosowana dawka początkowa i podtrzymująca wynosi 50 mglosartanu raz na dobę.

Maksymalne działanie lecznicze uzyskuje się po upływie 3 do 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia.U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg raz na dobę (rano).Losartan można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszczaz lekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem), patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1.

Niewydolność serca

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 12,5 mg* raz na dobę. Dawkę tę należy na ogółzwiększać stopniowo w odstępach tygodniowych (tj. 12,5 mg/dobę, 25 mg/dobę, 50 mg/dobę) aż douzyskania zwykle stosowanej dawki podtrzymującej 50 mg raz na dobę, jeśli jest ona tolerowanaprzez pacjenta.

1 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

* W celu podania tej dawki należy zastosować inny produkt leczniczy zawierający odpowiednią ilość losartanu.

Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewejkomory serca, udokumentowanym w badaniu EKG

Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 50 mg losartanu raz na dobę.

Na podstawie wartości ciśnienia tętniczego krwi można zadecydować o dodaniu hydrochlorotiazyduw małej dawce i (lub) dawkę produktu Lakea zwiększyć do 100 mg raz na dobę.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu II i białkomoczem ≥0,5 g/dobęZwykle stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg losartanu na dobę. Dawkę tę można zwiększyćdo 100 mg raz na dobę w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego, począwszy od miesiąca porozpoczęciu leczenia. Produkt Lakea można podawać razem z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa-lub beta-adrenolitykami oraz z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym, patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5 i 5.1), a także z insuliną lub innymi zwykle stosowanymi lekami przeciwcukrzycowymi(np. pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy).

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej

U niewielkiej liczby pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej (np. leczonych dużymidawkami leków moczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mgraz na dobę (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów poddawanych hemodializieU pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów dializowanych dostosowanie dawkipoczątkowej nie jest konieczne.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy rozważyć zastosowaniemniejszej dawki (patrz punkt 4.4.). Brak doświadczenia terapeutycznego dotyczącego stosowanialosartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego jego podawanie pacjentomz tej grupy jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Wprawdzie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki25 mg, ale dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zazwyczaj konieczne.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od6 do 18 lat w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Dostępne sąograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej1 miesiąca (patrz punkt 5.2).

Dla pacjentów o masie ciała większej niż 20 kg, ale mniejszej niż 50 kg, którzy są w stanie połknąćtabletkę, zalecana dawka wynosi 25 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę możnazwiększyć maksymalnie do 50 mg raz na dobę. Dawkowanie należy dostosować w zależności oduzyskanych wartości ciśnienia tętniczego.

Dla pacjentów o masie ciała większej niż 50 kg dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę.W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. U dziecinie badano dawek dobowych większych niż 1,4 mg/kg mc. (lub większych niż 100 mg).

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat ze względu na ograniczoną ilośćdanych dostępnych dla tej grupy wiekowej.

Nie zaleca się stosowania losartanu u noworodków i u dzieci ze wskaźnikiem przesączaniakłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2 pc. ze względu na brak danych (patrz także punkt 4.4).

2

Losartan nie jest również zalecany u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Losartan można podawać niezależnie od posiłków.

Losartan można podawać jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na losartan lub którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkty 4.4 i 6.1). Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

 Jednoczesne stosowanie produktu Lakea z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.

4.4 Ostrzeżenia specjalne i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzękiemtwarzy, warg, gardła i (lub) języka) należy uważnie monitorować (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie tętnicze oraz zaburzenia równowagi wodnej i elektrolitowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) niedoborem sodu na skutek intensywnegoleczenia lekami moczopędnymi, ograniczeniem soli w diecie, w wyniku biegunki lub wymiotów,może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki leku lub pozwiększeniu dawki. Niedobór sodu i (lub) płynów należy uzupełnić przed podaniem produktu Lakealub zastosować mniejszą dawkę początkową (patrz punkt 4.2). Zalecenia te dotyczą równieżstosowania u dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Zaburzenia gospodarki elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z cukrzycą lub bez cukrzycy, często stwierdza sięzaburzenia elektrolitowe, które wymagają odpowiedniego postępowania. W badaniu klinicznymu pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią częstość hiperkaliemii byłą większa w grupie leczonejlosartanem niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Z tego względu należy ściślekontrolować stężenie potasu i kreatyniny w osoczu, a szczególnie starannej obserwacji wymagająpacjenci z niewydolnością serca i klirensem kreatyniny od 30 do 50 ml/min.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas,preparatów potasu i zamienników soli zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie losartanu w osoczu jest znacznie zwiększoneu pacjentów z marskością wątroby, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątrobyw wywiadzie należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki. Losartanu nie wolno stosowaću pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Stosowanielosartanu nie jest również zalecane u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Opisywano zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek (zwłaszcza u pacjentów, u którychczynność nerek zależy od układu renina-angiotensyna-aldosteron, np. z ciężką niewydolnością sercalub wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek), powstałe na skutek zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych, które działają naukład renina-angiotensyna-aldosteron, opisywano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwiu pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnejnerki. Zmiany te mogą ustąpić po przerwaniu leczenia. Losartan należy stosować ostrożnie u tychpacjentów.

3 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

Stosowanie u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek

Stosowanie losartanu u dzieci ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2 pc.nie jest zalecane ze względu na brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy systematycznie kontrolować czynność nerek, gdyż możliwe jestjej pogorszenie. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy losartan stosowany jest przy współistnieniuinnych stanów (takich jak gorączka lub odwodnienie), które mogą zaburzać czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lubaliskirenu zaburza czynność nerek. Z tego powodu leczenie skojarzone nie jest zalecane (patrz„Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron” w punkcie 4.5).

Stan po przeszczepieniu nerki

Brak doświadczenia u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

U pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem na ogół nie uzyskuje się reakcji na lekiprzeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względustosowanie losartanu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Choroba niedokrwienna serca i choroba naczyniowa mózgu

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów z niewydolnością serca i z zaburzeniami czynności nerek lubbez takich zaburzeń istnieje ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek (częstoostrej).

Ze względu na brak dostatecznego doświadczenia dotyczącego leczenia losartanem pacjentówz niewydolnością serca i jednoczesnymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (klasa IV wg NYHA), a także pacjentów z niewydolnością serca i istotnymiklinicznie, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca, losartan należy stosować ostrożnieu pacjentów tych grup. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania losartanui beta-adrenolityku (patrz punkt 5.1).

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa

Podobnie, jak w przypadku innych produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne,szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawkidwudzielnej albo z kardiomiopatią przerostową.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabionej czynności nerek(włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady układu RAA przezjednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu(patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Substancje pomocnicze

4

Produkt Lakea zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy i galaktozy.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia losartanem w czasie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagającychkontynuowania leczenia losartanem, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. W przypadkustwierdzenia ciąży leczenie losartanem należy niezwłocznie przerwać i, jeśli to wskazane, rozpocząćalternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podobnie jak w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniściangiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie tętnicze u osób rasy czarnej niżu osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reninyosocza w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesnestosowanie z innymi substancjami, które mogą powodować niedociśnienie tętnicze (takimi jaktrójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen i amifostyna) możezwiększyć ryzyko niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnegometabolitu - kwasu karboksylowego. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitorCYP2C9) zmniejsza ekspozycję na ten czynny metabolit o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesneleczenie losartanem i ryfampicyną (induktor enzymów biorących udział w metabolizmie) powodujezmniejszenie o 40% stężenia czynnego metabolitu w osoczu. Kliniczne znaczenie tego działania niejest znane. Jednoczesne stosowanie z fluwastatyną (słaby inhibitor CYP2C9) nie powodowało zmianyekspozycji.

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych blokujących angiotensynę II lubhamujących jej działanie, jednoczesne stosowanie losartanu i produktów leczniczych oszczędzającychpotas (tj. leki moczopędne oszczędzające potas: amiloryd, triamteren, spironolakton) lubzwiększających jego stężenie (np. heparyna), preparatów potasu lub zamienników soli zawierającychpotas, może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Skojarzone stosowanie nie jestzalecane.

Przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności opisywanopodczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE, a także bardzo rzadko po zastosowaniuantagonistów receptora angiotensyny II. Należy zachować ostrożność w przypadku skojarzonegopodawania litu i losartanu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, podczas leczenia zaleca siękontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (takich jak wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawkachprzeciwzapalnych i niewybiórcze NLPZ) może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub lekówmoczopędnych i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tymrównież ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentówz wcześniejszym osłabieniem czynności nerek. Leczenie skojarzone wymaga ostrożności, zwłaszczau osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy rozważyćkontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz w systematycznie w trakciejego trwania.

5 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesnezastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże sięz częstszym występowaniem działań niepożądanych, tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemiai osłabiona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego lekuwpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanielosartanu w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACEw pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia takiego zagrożenia. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznychw odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), ale podobne ryzyko możedotyczyć również tej grupy leków. Jeśli dalsze stosowanie AIIRA nie zostało uznane za konieczne,u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonymprofilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. W razie stwierdzenia ciąży leczenie losartanemnależy niezwłocznie przerwać i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie naludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka(niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz także punkt 5.3. Jeśli narażenie nalosartan wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czynności nereki czaszki.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały losartan, czy nie wystąpi u nichniedociśnienie tętnicze (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak dostępnej informacji dotyczącej stosowania losartanu w okresie karmienia piersią,podawanie produktu leczniczego w tym czasie nie jest zalecane. Preferowane jest inne leczenieo lepiej poznanym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszczaw przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu losartanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Jednak należy mieć na uwadze możliwość sporadycznego występowania podczas leczeniaprzeciwnadciśnieniowego zawrotów głowy lub senności, zwłaszcza na początku terapii lub podczaszwiększania dawki leku.

4.8 Działania niepożądane

Losartan oceniano w następujących badaniach klinicznych:

- w kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym samoistnego nadciśnienia tętniczego, z udziałem ponad 3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych,- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 177 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 16 lat) z nadciśnieniem tętniczym,

- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 9000 pacjentów (w wieku od 55 do

80 lat) z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (badanie LIFE, patrz punkt

5.1),

- w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 7700 dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (badanie ELITE I, ELITE II, HEAAL, patrz punkt 5.1),- w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ponad 1500 pacjentów (w wieku 31 lat i starszych) z cukrzycą typu 2 i białkomoczem (badanie RENAAL, patrz punkt 5.1).

6

W trakcie tych badań klinicznych najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były zawrotygłowy.

Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych określono, stosując następujące definicje:bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000,<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Tabela 1. Częstość działań niepożądanych notowanych w trakcie badań klinicznych i kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu losartanu do obrotu

Działanie niepożądane Częstość działań niepożądanych według wskazania Inne

Nadciśnienie Nadciśnienie Przewlekła Nadciśnienie Doświadczenie

tętnicze tętnicze i niewydolność tętnicze i po

przerost serca cukrzyca wprowadze-

lewej typu 2 z niu losartanu komory chorobą do obrotu

serca nerek Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Częstość

nieznana Małopłytkowość Częstość

nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości, Rzadko reakcje anafilaktyczne,

obrzęk naczynioruchowy1 i zapalenie naczyń krwionośnych2 Zaburzenia psychiczne

Depresja Częstość

nieznana Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy Często Często Często Często pochodzenia ośrodkowego

Senność Niezbyt

często

Ból głowy Niezbyt Niezbyt

często często Zaburzenia snu Niezbyt

często

Parestezje Rzadko

Migrena Częstość

nieznana Zaburzenia smaku Częstość

nieznana Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy Często Często pochodzenia obwodowego

Szumy uszne Częstość

nieznana Zaburzenia serca

Kołatanie serca Niezbyt

częstoDławica piersiowa Niezbyt często

Omdlenie Rzadko

7 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

Migotanie przedsionków Rzadko Epizod niedokrwienny Rzadko OUN

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze Niezbyt Często Często (ortostatyczne), w tym często

zależne od dawki niedociśnienie ortostatyczne3

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaDuszność Niezbyt często

Kaszel Niezbyt Częstość często nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

Ból brzucha Niezbyt

często Zaparcie Niezbyt

często

Biegunka Niezbyt Częstość często nieznana

Nudności Niezbyt często

Wymioty Niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie trzustki Częstość nieznana

Zapalenie wątroby RzadkoZaburzenia czynności Częstośćwątroby nieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pokrzywka Niezbyt Częstość często nieznana

Świąd Niezbyt Częstość często nieznana

Wysypka Niezbyt Niezbyt Częstość często często nieznana

Nadwrażliwość na Częstośćświatło nieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból mięśni Częstość nieznana

Ból stawów Częstość nieznana

Rabdomioliza Częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia czynności Częstonerek

Niewydolność nerek Często Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia Częstośćwzwodu/impotencja nieznanaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Osłabienie Niezbyt Często Niezbyt Często często często

Uczucie zmęczenia Niezbyt Często Niezbyt Często często często

Obrzęki Niezbyt

często

Złe samopoczucie Częstość nieznana

8

Badania diagnostyczne

Hiperkaliemia Często Niezbyt Często5

często4 Zwiększona aktywność Rzadko

aminotransferazy alaninowej (AlAT)6

Zwiększenie stężenia Często mocznika, kreatyniny i

potasu we krwi

Hiponatremia Częstość nieznana

Hipoglikemia Często

1 W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (prowadzący do zwężenia dróg oddechowych); u niektórych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował w przeszłości po podaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE.

2 W tym plamica Schönleina-Henocha.

3 Zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. z ciężką niewydolnością serca lub otrzymujących duże dawki leków moczopędnych.

4 Często u pacjentów otrzymujących losartan w dawce 150 mg zamiast 50 mg.5 W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią, hiperkaliemia (>5,5 mmol/l) wystapiła u 9,9% pacjentów leczonych losartanem i u 3,4% pacjentów otrzymujących placebo.

6 Zazwyczaj ustępuje po przerwaniu leczenia.

Następujące dodatkowe działania niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymującychlosartan niż po podaniu plaecbo (częstość nieznana): ból pleców, zakażenie dróg moczowych i objawygrypopodobne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Na skutek zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z grupy ryzykaopisywano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek). Zaburzenia te mogą ustępowaćpo zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Wydaje się, że profil reakcji niepożądanych u dzieci i młodzieży jest podobny do profiluobserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące populacji pediatrycznej są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Dane dotyczące przedawkowania losartanu u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnymobjawem przedawkowania jest niedociśnienie tętnicze i tachykardia. Może także wystąpić bradykardiaspowodowana pobudzeniem układu przywspółczulnego.

Leczenie zatrucia

W przypadku wystąpienia objawów niedociśnienia tętniczego należy zastosować leczeniepodtrzymujące.

9 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

Postępowanie lecznicze zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia produktu leczniczego i od rodzajuoraz nasilenia objawów. Za priorytet należy przyjąć stabilizację układu sercowo-naczyniowego. Poprzyjęciu doustnym wskazane jest podanie wystarczającej dawki węgla aktywnego. Następnie należyściśle kontrolować parametry życiowe pacjenta. W razie konieczności parametry życiowe należywyrównać. Ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu metodąhemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II.Kod ATC: C09CA01

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, substancja silnie zwężająca naczynia krwionośne, jest głównym czynnym hormonemukładu renina-angiotensyna i istotnym czynnikiem w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1, występującym w wielu tkankach (np. mięśniach gładkichnaczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wielokierunkowe działanie biologiczne, w tymzwężenie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza również proliferację komórekmięśni gładkich.

Losartan wybiórczo blokuje receptor AT1. Losartan i jego czynny farmakologicznie metabolit, kwaskarboksylowy (E-3174), blokują in vitro i in vivo wszystkie ważne fizjologicznie działaniaangiotensyny II, niezależnie od jej źródła lub drogi syntezy.

Losartan nie pobudza i nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych, istotnychdla regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywności konwertazyangiotensyny (ACE, kininaza II) - enzymu katalizującego rozkład bradykininy. Dzięki temu losartannie nasila działań niepożądanych zależnych od bradykininy.

Podczas stosowania losartanu zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną IIi wydzielaniem reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zaś zwiększenieaktywności reninowej osocza powoduje zwiększenie stężenia angiotensyny II w osoczu. Mimo toutrzymuje się działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu, cowskazuje na skuteczne zablokowanie receptora angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanemaktywność reninowa osocza i stężenie angiotensyny II powracają w ciągu trzech dni do wartościwyjściowych.

Zarówno losartan, jak i jego główny czynny metabolit, mają znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej aktywny od losartanu(w odniesieniu do takiej samej masy obu substancji).

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym doumiarkowanego samoistnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Pomiary ciśnienia tętniczego po24 godzinach od przyjęcia leku w porównaniu z wartościami pomiaru po 5-6 godzinach wykazały, żezmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny. Działanie przeciwnadciśnieniowebyło zgodne z naturalnym rytmem dobowym. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego przed przyjęciemkolejnej dawki stanowiło około 70-80% wartości obserwowanej po 5-6 godzinach od przyjęcia dawkiproduktu leczniczego.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powodowało nagłego zwiększeniaciśnienia tętniczego krwi na skutek efektu z odbicia. Mimo znacznego zmniejszenia ciśnieniatętniczego podawanie losartanu nie wpływało istotnie na częstość akcji serca.

10

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn i u kobiet, a także u młodszych pacjentów z nadciśnieniem(poniżej 65 lat) i pacjentów w podeszłym wieku.

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniemrandomizowanym, z potrójną ślepą próbą i aktywną kontrolą, przeprowadzonym u 9193 pacjentówz nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 do 80 lat, z przerostem lewej komory serca udokumentowanym w EKG. Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej raz na dobęlosartan w dawce 50 mg lub atenolol w dawce 50 mg. Jeśli docelowa wartość ciśnienia tętniczego(<140/90 mmHg) nie została osiągnięta, jako pierwszy dołączany był hydrochlorotiazyd (12,5 mg),a następnie (w razie konieczności) dawkę losartanu lub atenololu zwiększano do 100 mg raz na dobę.Aby uzyskać docelową wartość ciśnienia tętniczego, w razie konieczności dołączano inne lekiprzeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptoraangiotensyny II lub beta-adrenolityków).

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Głównym punktem końcowym było połączenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych, mierzone jako zmniejszenie łącznej częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. W obydwu grupach ciśnienie tętnicze byłoznacznie zmniejszone do zbliżonych wartości. W porównaniu z atenololem leczenie losartanempowodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego o 13,0% (p=0,021; 95%przedział ufności 0,77-0,98). Było to spowodowane głównie zmniejszeniem częstości udaru mózgu.Losartan zmniejszał ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001; 95% CI 0,63-0,89).Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i częstość występowania zawału mięśniasercowego w obydwu grupach terapeutycznych nie różniła się znacząco.

Grupa etniczna

W badaniu LIFE ryzyko osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. incydentu sercowo-naczyniowego (np. zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza udarumózgu było większe u pacjentów rasy czarnej otrzymujących losartan niż u pacjentów rasy czarnejotrzymujących atenolol. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące wpływu losartanu i atenololu nachorobowość i (lub) umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie dotyczą pacjentów rasyczarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (ang. Reduction of Endpoints in NIDDM [ang. Non Insulin Dependent DiabetesMellitus] with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym placebobadaniem klinicznym o zasięgu światowym, z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia. 751 pacjentów leczonych byłolosartanem. Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu na nerki,przewyższającego korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi.

Pacjenci z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło od 1,3 do 3,0 mg/dl,zostali losowo przydzielani do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę(dostosowywanej w zależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego) lub do grupy placeboz konwencjonalną terapią lekami przeciwnadciśnieniowymi (z wyłączeniem inhibitorów konwertazyangiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II).

Lekarzom prowadzącym badanie zalecono stopniowe zwiększanie dawki (w zależności od potrzeb) do100 mg raz na dobę; 72% pacjentów przez większość czasu przyjmowało dawkę dobową 100 mg.W obu grupach dozwolone było dodawanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (lekówmoczopędnych, antagonistów wapnia, leków alfa- lub beta-adrenolitycznych oraz lekówhipotensyjnych działających ośrodkowo), stosownie do potrzeb. Pacjenci byli obserwowani przezokres do 4,6 roku (średnio 3,4 roku).

11 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

Pierwszorzędowy punk końcowy badania był złożonym punktem końcowym i obejmował podwojeniestężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializy lubprzeszczepu) lub zgon.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo(359 przypadków) zmniejszało ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowegoo 16,1% (p=0,022). U pacjentów leczonych losartanem istotne zmniejszenie ryzyka odnotowano dlanastępujących elementów (pojedynczych i połączonych), wchodzących w skład głównego punktukońcowego: zmniejszenie ryzyka podwojenia wartości stężenia kreatyniny w surowicy o 25,3%(p=0,006); zmniejszenie ryzyka schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002); zmniejszenieryzyka schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009); zmniejszenie ryzykadwukrotnego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy lub wystąpienia schyłkowej niewydolnościnerek o 21,0% (p=0,01). Współczynnik zgonów ze wszystkich przyczyn nie różnił się znaczącow obydwu grupach.

W tym badaniu losartan był na ogół dobrze tolerowany, co potwierdza porównywalna częstośćrezygnacji z leczenia z powodu reakcji niepożądanych w grupie leczonej losartanem i w grupieotrzymującej placebo.

Badanie HEAAL

W kontrolowanym, ogólnoświatowym badaniu klinicznym HEAAL (ang. Heart Failure EndpointEvaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) uczestniczyło 3834 pacjentów w wieku od 18 do98 lat z niewydolnością serca (II-IV klasa wg NYHA), nietolerujących leczenia inhibitorem ACE.Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan w dawce dobowej 50 mg lub 150 mg,po terapii konwencjonalnej z wyłączeniem inhibitorów ACE.

Obserwacja pacjentów trwała ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Na złożony pierwszorzędowy punktkońcowy badania składały się zgon z dowolnej przyczyny lub hospitalizacja z powodu niewydolnościserca.

Wyniki wskazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 zdarzeń) w porównaniu z losartanemw dawce 50 mg (889 zdarzeń) zmniejszyło o 10,1% liczbę pacjentów, którzy osiągnęli złożonypierwszorzędowy punkt końcowy (p=0,027 95% CI 0,82-0,99). Do wyniku tego przyczyniło sięgłównie zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W porównaniu z dawką50 mg, leczenie losartanem w dawce 150 mg zmniejszyło ryzyko tych hospitalizacji o 13,5%(p=0,025 95% CI 0,76-0,98). Odsetek zgonów ze wszystkich przyczyn nie różnił się znacząco w obuleczonych grupach. Zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie tetnicze i hiperkaliemia występowałyczęściej u pacjentów otrzymujących 150 mg losartanu niż w grupie leczonej losartanem w dawce50 mg, ale nie prowadziły one istotnie częściej do przerwania leczenia u pacjentów otrzymującychdawkę 150 mg.

Badanie ELITE-I i ELITE-II

W badaniu ELITE, prowadzonym przez 48 tygodni u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasaII-IV wg NYHA) nie obserwowano różnicy między pacjentami leczonymi losartanem i kaptoprylemw zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym były utrzymujące się zaburzenia czynnościnerek. Zaobserwowane w ramach badania ELITE mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonychlosartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniu ELITE II.

W badaniu ELITE II porównywano losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg,zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) z kaptoprylem w dawce 50 mg 3 razy nadobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg 3 razy na dobę).Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym prospektywnym badaniu była umieralność zewszystkich przyczyn.

W badaniu tym 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) poddano obserwacjiprzez prawie 2 lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniu wpływa nazmniejszenie umieralności ze wszystkich przyczyn niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowybadania nie wykazał znaczącej statystycznie różnicy pomiędzy obydwoma lekami w tym zakresie.

12

W obu kontrolowanych innym lekiem (nie placebo) badaniach klinicznych, przeprowadzonychu pacjentów z niewydolnością serca, losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, czego dowodziznacząco mniejszy odsetek rezygnacji z leczenia z powodu reakcji niepożądanych i znacząco mniejszaczęstość występowania kaszlu. Zwiększoną umieralność obserwowano w badaniu ELITE II w małychpodgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca), przyjmujących beta-adrenolityki napoczątku badania.

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu wykazano w badaniu klinicznym z udziałem 177 dziecii młodzieży w wieku od 6 do 16 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg i ze współczynnikiemprzesączania kłębuszkowego >30ml/min/1,73 m2 pc., z nadciśnieniem tętniczym.Pacjenci o masie ciała od 20 kg do mniej niż 50 kg otrzymywali losartan w dawce dobowej 2,5, 25 lub50 mg, a pacjenci o masie ciała co najmniej 50 kg otrzymywali dawkę dobową 5, 50 lub 100 mg. Podkoniec trzeciego tygodnia losartan podawany raz na dobę zmniejszał wartość najmniejszego stężenialeku w sposób zależny od dawki.

Generalnie, reakcja ciśnienia tętniczego krwi była zależna od dawki. Zależność ta stawała sięoczywista u dzieci otrzymujących małą dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą środkową dawkęleku (faza I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale zmniejszała się gdy porównywano środkową dawkęz dużą dawką (faza I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nie wydaje się, aby najmniejsze badane dawki(2,5 g i 5 mg), odpowiadające średniej dawce dobowej 0,07 mg/kg mc., zapewniały zgodne działanieprzeciwnadciśnieniowe.

Uzyskane wyniki zostały potwierdzone w fazie II badania, w której po 3 tygodniach leczeniapacjentów przydzielono losowo do dwóch grup: kontynuujących leczenie losartanem lubotrzymujących placebo. Różnica w zwiększeniu wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebobyłą największa w przypadku środkowej dawki (6,70 mmHg dla środkowej dawki vs. 5,38 mmHg dladawki dużej). Zwiększenie wartości najniższego rozkurczowego ciśnienia było takie samou pacjentów otrzymujących placebo, jak i otrzymujących losartan w najmniejszej dawce w każdejz grup, co znowu potwierdzało, że najmniejsza dawka w każdej grupie nie ma istotnego działaniaprzeciwnadciśnieniowego.

Nie badano długotrwałego wpływu losartanu na wzrastanie, okres dojrzewania i ogólny rozwójdziecka. Nie ustalono również, jaki wpływ ma długotrwałe leczenie przeciwnadciśnieniowelosartanem w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z powodu choróbsercowo-naczyniowych.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobąnaczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniaminarządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania te nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowyani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżonewłaściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnieu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitoremACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobąnerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze

13 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

względu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek)były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Losartan dobrze się wchłania po podaniu doustnym i jest metabolizowany w wątrobie w procesiepierwszego przejścia z wytworzeniem czynnych metabolitów kwasu karboksylowego oraz kilkuinnych nieczynnych metabolitów. Biodostępność ogólnoustrojowa losartanu wynosi około 33%.Średnie maksymalne stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu uzyskuje się po, odpowiednio,1 i 3 do 4 godzin po podaniu.

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wiążą w co najmniej 99% się z białkami osocza,głównie z albuminą. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 l.

Metabolizm

Około 14% dawki podanego dożylnie lub doustnie losartanu przekształcone zostaje do czynnegometabolitu. Po doustnym i dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14Cwykazano, że radioaktywność osocza spowodowana jest głównie przez losartan i jego czynnymetabolit. U około 1% badanych osób obserwowano znikome przekształcanie losartanu do czynnegometabolitu. Losartan jest metabolizowany także do związków nieczynnych biologicznie.

Wydalanie

Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, a jego czynnego metabolitu około 50 ml/min.Klirens nerkowy losartanu wynosi około 74 ml/min, a jego czynnego metabolitu 26 ml/min. Popodaniu doustnym losartanu około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około6% w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jestliniowa po podaniu doustnym losartanu potasowego w dawkach do 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejsza się w sposóbwielowykładniczy, a końcowy okres półtrwania wynosi dla losartanu około 2 godzin, a dla czynnegometabolitu od 6 do 9 godzin. W przypadku podawania losartanu w dawce 100 mg jeden raz na dobęnie stwierdzono istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.

Losartan i jego metabolit są wydalane z żółcią i w moczu. Po podaniu doustnym losartanuznakowanego węglem 14C około 35% radioaktywności stwierdza się w moczu, a 58% w kale. Popodaniu dożylnym wartości te wynoszą, odpowiednio, około 43% i 50%.

Charakterystyka w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu nie różni się istotnie od wartości stwierdzanych u młodych osób z nadciśnieniemtętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu było nawet dwukrotnie większe niżu mężczyzn, natomiast stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie różniło się w obu grupach.

Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby,stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu było, odpowiednio, 5 i 1,7 raza większe niżu młodych ochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Stężenia losartanu w osoczu nie zmieniają się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż10 ml/min. U pacjentów poddawanych hemodializie wartość AUC dla losartanu jest około 2-krotniewiększa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

14

Stężenie w osoczu czynnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentówdializowanych nie zmienia się.

Ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć metodą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci

Farmakokinetykę losartanu badano u 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 miesiąca do16 lat. Dzieci otrzymywały doustnie raz na dobę losartan w dawce około 0,54 do 0,77 mg/kg mc.(średnie dawki).

Wyniki wykazały, że czynny metabolit wytwarzany jest z losartanu we wszystkich grupachwiekowych. Wykazały również, że wartości parametrów farmakokinetycznych losartanu po podaniudoustnym niemowlętom i małym dzieciom, dzieciom w wieku przedszkolnym i szkolnym orazmłodzieży, są z grubsza zbliżone. Różnice w wartości parametrów farmakokinetycznych metabolitupomiędzy poszczególnymi grupami wiekowymi są większe, a różnice pomiędzy dziećmi w wiekuprzedszkolnym i młodzieżą nabierają istotności statystycznej. Ekspozycja u niemowląt i małych dziecibyła stosunkowo duża.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań ogólnej farmakologii,genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnegozagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych losartan powodowałzmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu),zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy, sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyninyw surowicy, zmniejszenie masy serca (bez korelacji ze zmianami histologicznymi) i zmiany w obrębieprzewodu pokarmowego (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwotoki). Wykazano,że podobnie jak inne substancje, które działają bezpośrednio na układ renina-angiotensyn, losartanwywołuje działania niepożądane na późny rozwój płodu, śmierć płodu i powstanie wad wrodzonych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaSkrobia żelowana Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Skład otoczki:Hypromeloza HydroksypropylocelulozaMakrogol 400Tytanu dwutlenekTalk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

15 UR.DZL.ZLN.4020.9272.2012

Przechowywać w temperaturze do 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.30 tabletek – 3 blistry po 10 tabletek

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania.

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 11082

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.04.2004 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.07.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16