CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LAMETTA, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 59,85 mg laktozy orazżółcień pomarańczową, lak (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Zielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów.

 Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat.

 Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po

menopauzie.

 Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu przeciwestrogenowym.

 Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie stwierdzono skuteczności produktu leczniczego u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka letrozolu wynosi 2,5 mg jeden raz na dobę. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.

1

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktemleczniczym Lametta należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresjiprocesu nowotworowego.

W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczymLametta należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej,w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.

W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Lametta może być kontynuowane przez4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającejodpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Lametta oraz wyznaczyć terminoperacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Lametta nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określonobezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lametta u dzieci i młodzieżyw wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzoną czynnością nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Lametta u pacjentekz zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczającychdanych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jestmniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjentki z zaburzoną czynnością wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Lametta u pacjentek z łagodnymido umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh).Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lametta należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku.

Należy przyjąć pominiętą dawkę natychmiast, gdy pacjentka sobie o tym przypomni. Jednakże, jeślizbliża się pora przyjęcia następnej dawki (np. pozostały 2 lub 3 godziny) należy opuścić pominiętądawkę i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Nie należy stosować podwójnej dawki,ponieważ po zastosowaniu dawek większych, niż zalecana dawka 2,5 mg na dobę, obserwowanoponad proporcjonalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Stan przed menopauzą  Ciąża (patrz punkt 4.6)

 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lametta należy zbadać stężenie hormonu

2

luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Lametta mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie letrozolu nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyninyponiżej 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Lametta należy dokładnie rozważyćstosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego zastosowania u każdej pacjentki.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okrespółtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowychochotników. Takie pacjentki powinny dlatego pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości

Letrozol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzonow wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozypowinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lubprzedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwójosteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. W odpowiednich przypadkach, należywprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapiiuzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenialetrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwau danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Lametta z tamoksyfenem, innymilekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiaćdziałanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Ponieważ każda tabletka zawiera laktozę, produkt leczniczy Lametta nie jest zalecany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy (typu Lapp)lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ze względu na zawartość barwnika azowego, produkt leczniczy Lametta może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby,niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływsilnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu letrozolu w skojarzeniu z estrogenami lubinnymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne lekiantyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu.Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znacznezmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozoluz tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.

W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie,2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Należy dlatego zachowaćostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przezww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym

3

Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one pomenopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentekpodczas leczenia letrozolem mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwilirozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdyjest to konieczne.

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadkiwad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), wykazano, że letrozol możepowodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie możnawykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzezhamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenówskutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSHstymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pozastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszanosenność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawiedanych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymującychletrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenieuzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiłow ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzeniagorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności.

Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są:zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowaniatych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawiedanych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane:

4

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze.

Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często: Ból nowotworowy(1)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: Hipercholesterolemia

Często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często: Depresja

Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często:

Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe

odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica),

zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka

Zaburzenia oka

Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Często: Kołatania serca(1)

Niezbyt często:

Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe

przypadki lub nasilenie już istniejącej dławicy, dławica

wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia

sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często: Uderzenia gorąca

Często: Nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył

powierzchownych i głębokich)

Rzadko: Zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny

mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

5

Niezbyt często: Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

Nudności, wymioty, niestrawność(1), zaparcia, ból brzucha,

biegunka

Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej(1), suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka

Częstość nieznana: Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: Zwiększona potliwość

Często:

Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka

plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany

łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry

Niezbyt często: Świąd, pokrzywka

Częstość nieznana:

Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka,

rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często: Bóle stawów

Często:

Bóle mięśni, bóle kostne(1), osteoporoza, złamania kości,

zapalenie stawów

Częstość nieznana: Palec trzaskający

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: Krwawienia z dróg rodnych

Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, bóle piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne)

Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej

Niezbyt często: Obrzęk ogólny, gorączka, suchość błon śluzowych,

pragnienie

Badania diagnostyczne

Często: Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała

(1) Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami.

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniuuzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstościwystępowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniuz pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczeniesekwencyjne letrozol-tamoksyfen:

6

Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem –zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Letrozol, częstość Tamoksyfen, częstośćwystępowania występowaniaN=2448 N=2447

Podczas leczenia

(mediana czasu

obserwacji 5 lat)

W dowolnym

czasie po

randomizacji

(mediana czasu

obserwacji

8 lat)

Podczas

leczenia

(mediana czasu

obserwacji

5 lat)

W dowolnym

czasie po

randomizacji

(mediana

obserwacji

8 lat)

Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%Zdarzenia zakrzepowo- 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% zatorowe

Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%Hiperplazja endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%/rak endometrium

Uwaga: „Podczas leczenia“ obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „W dowolnym czasie po

randomizacji“ obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu badania.

Różnice opierają się na współczynniku ryzyka oraz na 95%-wym przedziale ufności.

Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

Monoterapia

letrozolem

Letrozol ->

tamoksyfen

Tamoksyfen->

letrozol

N=1535 N=1527 N=1541 5 lat 2 lata -> 3 lat 2 lata -> 3 lat

Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7%Zaburzenia proliferacyjne 0,7% 3,4%** 1,7%**endometrium

Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%*Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%**Krwawienia z dróg 6,3% 9,6%** 12,7%**rodnych

* Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem

Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące serca

W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następującezdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczeniawynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0%w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6%w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1%w porównaniu z 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat)i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego(0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4%

7

w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzeniazakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny*(1,5% w porównaniu z 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia.

Działania niepożądane w obrębie kośćca

Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym przedstawiono w Tabeli 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolemwystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niżu pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309

e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenieobjawowe oraz podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitory aromatazy. Kod ATC: L02B G04

Działanie farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem wstępnym odpowiedzi naleczenie w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jeststosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają główniew wyniku działania enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przedewszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymaćbiosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórczezahamowanie aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aromatazę poprzez kompetencyjnewiązanie się z kompleksem aromataza-cytochrom P450. Prowadzi to zmniejszenia biosyntezyestrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.

8

U zdrowych kobiet po menopauzie, letrozol podawany jednorazowo w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg,zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku dowartości podstawowych. Maksymalne obniżenie jest osiągane w ciągu 48-78h.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, dawki dobowe od 0,1 do 5,0 mgzmniejszają stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75-95% u wszystkichleczonych pacjentek w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mgi większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicywykrywalności, co wskazuje na zmniejszenie powstawania estrogenów w wyniku podania tych dawek.Zahamowanie produkcji estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkichpacjentek.

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowanozaburzenia nadnerczowej produkcji steroidów. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobowąletrozolu 0,1-5,0 mg, nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian w stężeniu kortyzolu, aldosteronu,11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowejosocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszaniawytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczeniauzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami.

U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mgletrozolu, nie obserwowano zmian w stężeniu androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.Podobnie, u pacjentek po menopauzie leczonych dobową dawką 0,1-5,0 mg, nie stwierdzono zmianw stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nieprowadzi do gromadzenia się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSHw osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T4i T3.

Leczenie uzupełniające

Badanie BIG 1-98

Badanie BIG 1-98 byłowieloośrodkowym, prowadzonym metoda podwójnie ślepej próby badaniem,w którym zrandomizowano ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersiposiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii:A. tamoksyfen przez 5 lat

B. letrozol przez 5 lat

C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lataD. letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival -DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. -Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-freesurvival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez chorobyukładowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas dowznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcyW Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniemdanych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D).Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacjio medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiącei czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

9

Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita poczasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianiewynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)

Pierwszorzędowa Analiza Główna

Mediana czasu obserwacji 26

miesięcy

Letrozol Tamoksyfen

HR1

N=4003 N=4007 (95% CI)

p

Mediana czasu obserwacji 60

miesięcy

Letrozol Tamoksyfen

HR1

N=4003 N=4007 (95% CI)

p

Przeżycie bez choroby

(pierwszorzędowy) -

zdarzenia (definicja

protokołu2)

Przeżywalność

całkowita

(drugorzędowy)

Liczba zgonów

351 428 0,81

(0,70; 0,93)

0,003

166 192 0,86

(0,70; 1,06)

585 664 0,86

(0,77; 0,96)

0,008

330 374 0,87

(0,75; 1,01)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii)W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapiiletrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grupmonoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczeniauzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przyczasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)

Letrozol

N=2463

Tamoksyfen

N=2459

HR1

(95% CI)

Wartość p

Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy)2 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01

Czas do odległych przerzutów

(drugorzędowy)

301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06

Przeżywalność

całkowita

(drugorzędowy) - zgony

393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08

Analiza ucięta DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92)Analiza ucięta OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)1 Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA)

Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być

10

lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFSzwiązanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA)

N Liczba 1 HR

2 (97,5% przedział Wartość p

ufności) w modelu Coxa

zdarzeń

[Letrozol →]Tamoksyfen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72Letrozol 249

1464

1 Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie innym niż pierś, po zmianie leczenia/po ponad dwóch latach

2 Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względemporównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)

Letrozol → Letrozol Tamoksyfen

Liczba pacjentek 1540 1546Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS 330 319 (definicja protokołu)

1

(99% CI) 1,04 (0,85; 1,27) Współczynnik ryzyka

Letrozol →

2

Tamoksyfen

Tamoksyfen

Liczba pacjentek 1540 1548Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS 330 353 (definicja protokołu)

1

(99% CI) 0,92 (0,75; 1,12) Współczynnik ryzyka

1

Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie) 2

626 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii

tamoksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407

Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwastosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celuporównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości(BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenialetrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowegopunktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana)w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozyw ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9)wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

11

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań – 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16%po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również pokolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolucałkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicęna korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniukontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie chorych na rakapiersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, po ukończeniu terapiiuzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat), zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupyotrzymującej letrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okrespomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lubraka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianiewynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy)wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42%w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagęletrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniudo przeżywalności całkowitej: letrozol - 51 zgonów; placebo - 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI0,56; 1.19.

W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostałoodkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienićterapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteriawłączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenieletrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo naletrozol po (mediana) 31 miesiącach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającejtamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej

62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT) Mediana czasu obserwacji 28 miesięcy1 Mediana czasu obserwacji 62 miesiące Letrozol Placebo HR Letrozol Placebo HR

N=2582 N=2586 N=2582 N=2586

2 2

(95% CI) (95% CI)

wartość p wartość p 3

Przeżycie bez choroby

Zdarzenia 92 155 0,58 209 286 0,75 (3,6%) (6,0%) (0,45; 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89) 0,00003

Wskaźnik 4- 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% letniego DFS

3

Przeżycie bez choroby , w tym zgony z jakiejkolwiek przyczynyZdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89 (4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03)Wskaźnik 5- 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%letniego DFS

12

Odległe przerzuty

Zdarzenia 57 93 0,61 142 169 0,88 (2,2%) (3,6%) (0,44; 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70; 1,10)Przeżywalność całkowita

Zgony 51 62 0,82 236 232 1,13 (2,0%) (2,4%) (0,56; 1,19) (9,1%) (9,0%) (0,95; 1,36)

4 5 6

0,78

Zgony 236 170

(0,64; 0,96)

(9,1%) (6.6%) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

1

W chwili odkodowania badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.

2

Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii

uzupełniającej. 3

Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa,

odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. 4

Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana

miała miejsce) w grupie placebo. 5

Mediana czasu obserwacji 62 miesiące. 6

Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) 37 miesięcy.

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniuz witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupieotrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnicawystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupąotrzymującą letrozol a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lubktórejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzyleczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnymz obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobietotrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogółw pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów – uderzeniami gorącai suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednakwystępującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo,były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe

Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek pomenopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczeniachirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnychodpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupieotrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym(letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34%w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozolw porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapiioszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych

13

letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne,w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczeniapierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobietwykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresjichoroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenialeczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9:

Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiąceZmienna Wskaźnik Letrozol Tamoksyfen N=453 N=454

Czas do progresji Mediana 9,4 miesięcy 6,0 miesięcy choroby

(95% CI dla mediany) (8,9; 11,6 miesięcy) (5,4; 6,3 miesięcy)Wskaźnik ryzyka (HR) 0,72 (95% CI dla HR) (0,62; 0,83)

p <0,0001

Wskaźnik biektywnej CR+PR 145 (32%) 95 (21%) odpowiedzi na leczenie (ORR)

(95% CI dla wskaźnika) (28,36%) (17,25%)Iloraz szans 1,78(95% CI ilorazu szans) (1,32; 2,40)p 0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupieotrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapiiuzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie odgłównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcydla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkichoraz medianę 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami donarządów miąższowych.

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresjichoroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawiecałkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy(zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, żemediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącamiw przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53,różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresuprzeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidembyło przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresiepomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mgi octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenialetrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do

14

wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04)oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnicw całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicymiędzy leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozolw dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu doczasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003)i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak piersi u mężczyzn

Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średniabezwzględna biodostępność: 99,9%).

Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana tmax= 1 godzina na czczo,w porównaniu do 2 godzin po posiłku; a średnie Cmax=129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/lpo posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) jest niezmieniona. Ponieważ uznano, że niewielkiwpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol możebyć przyjmowany bez względu na czas posiłku.

Dystrybucja

Letrozol wiąże się w z białkami osocza krwi w ok. 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu.

Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczustanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. Letrozoljest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucjiw stanie równowagi stacjonarnej wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc.

Metabolizm

Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogąeliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo wolna, w porównaniu do wątrobowegoprzepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne doprzekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanychmetabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnejeliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni od podania 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14Czdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2  7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin(84,7  7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronianowej metabolitu karbinolu, około 9%stanowiły dwa nieznane metabolity a 6% letrozol w postaci niezmiennej.

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji letrozolu z osocza wynosi ok. 2 - 4 dni. Po podaniudawki 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2-6 tygodni. Stężenia w osoczu w staniestacjonarnym są około 7 razy większe, niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg,natomiast 1,5 do 2 razy większe, niż wartości w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawiestężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowośćfarmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ w stanie stacjonarnymstężenia utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas podawania leku, można wnioskować, że niewystępuje kumulacja letrozolu.

Liniowość lub nieliniowość

Framakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu doustnym pojedynczych dawek do 10 mg (zakres dawek: od 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych do 1 mg (zakres

15

dawek: od 0,1 do 5 mg). Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 30 mg wystąpiło nieznacznie ponadproporcjonalne zwiększenie wartości AUC. Ponadproporcjonalność dawki wynika prawdopodobniez nasycenia metabolicznych procesów eliminacji. Wartości stężenia w osoczu w stanie stacjonarnymosiągane były po 1 do 2 miesięcy dla wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5 mg).

Szczególne populacje pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinnyklirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu popodaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. W uzupełnieniu do powyższego badania oceniającego wpływzaburzenia czynności nerek na letrozol, przeprowadzono analizę zmienności na podstawie danychz dwóch głównych badań (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (CLkr)[zakres w badaniu AR/BC2: od 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: od 10 do 180 ml/min]nie wykazywał statystycznie istotnego związku z minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w staniestacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane uzyskane z badań AR/BC2 i AR/BC3 dotyczących leczeniudrugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie wykazały niekorzystnego wpływu letrozolu na CLkr lubzaburzenie czynności nerek.

W związku z tym, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek(klirens kreatyniny ≥10 ml/min). Dostępna jest niewielka ilość informacji na temat pacjentówz ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

W podobnym badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby, średniewartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bezzaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnympodaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8)stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentekz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniemostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakiewykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczącycho ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc,stwierdzono niski stopień toksyczności. U psów letrozol powodował objawy umiarkowanejtoksyczności w dawkach 100 mg/kg mc.

Badanie toksyczności przewlekłej (do 12 miesięcy) przeprowadzono na szczurach i psach.Zaobserwowane objawy mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku.W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effect level - NOAEL) wyniosła0,3 mg/kg mc.

Doustne podanie letrozolu samicom szczura powodowało zmniejszenie liczby kryć i występowaniaciąży oraz zwiększenie częstości utraty ciąży przed zagnieżdżeniem się zarodka.

Nie wykazano genotoksyczności w badaniach dotyczących działania mutagennego letrozolu, prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo.

16

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach niezaobserwowano obecności nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samicszczurów, po wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu stwierdzono zmniejszenie częstościwystępowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.

W trwającym 104 tygodnie badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na myszach niestwierdzono występowania u samców jakichkolwiek nowotworów związanych z podawaniemletrozolu. U samic stwierdzono natomiast zwiększenie częstości występowania łagodnych guzówwarstwy ziarnistej osłonki jajników dla wszystkich dawek letrozolu. Uważa się, że guzy te sązwiązane z farmakologicznym hamowaniem syntezy estrogenu i mogą być spowodowanezwiększonym stężeniem hormonu luteinizującego, wynikającym ze ze zmniejszenia stężeniakrążących estrogenów.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnympodaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowanozwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięciakręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wadrozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych(zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniemfarmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacjemiały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaLaktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowaMagnezu stearynian

Otoczka (Opadry II Green):Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 3350

Talk

Żółcień chinolinowa, lak (E 104)Żółcień pomarańczowa, lak (E 110)Indygokarmin, lak (E 132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

17

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium/PCW w tekturowym pudełku 30 tabletek powlekanych

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 905-850 Ożarów Mazowieckitel.: +48 22 679 51 35 fax: +48 22 678 92 87

e-mail: [email protected]

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 10611

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.07.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

04.10.2017

18