CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lamitrin, 25 mg, tabletkiLamitrin, 50 mg, tabletkiLamitrin, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lamitrin 25 mg tabletki

Każda tabletka produktu Lamitrin 25 mg tabletki zawiera 25 mg lamotryginy.Substancja pomocnicza: Każda tabletka zawiera 23,5 mg laktozy

Lamitrin 50 mg tabletki

Każda tabletka produktu Lamitrin 50 mg tabletki zawiera 50 mg lamotryginy.Substancja pomocnicza: Każda tabletka zawiera 46,9 mg laktozy

Lamitrin 100 mg tabletki

Każda tabletka produktu Lamitrin 100 mg tabletki zawiera 100 mg lamotryginy.Substancja pomocnicza: Każda tabletka zawiera 93,9 mg laktozy

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Lamitrin 25 mg tabletki

Jasna, żółtobrązowa, wielopłaszczyznowa, kwadratowa o zaokrąglonych rogach tabletka o wymiarze 6,0mm, oznakowana napisem „GSEC7” na jednej stronie i „25” na drugiej stronie.

Lamitrin 50 mg tabletki

Jasna, żółtobrązowa, wielopłaszczyznowa, kwadratowa o zaokrąglonych rogach tabletka o wymiarze 7,4mm, oznakowana napisem „GSEE1” na jednej stronie i „50” na drugiej stronie.

Lamitrin 100 mg tabletki

Jasna, żółtobrązowa, wielopłaszczyznowa, kwadratowa o zaokrąglonych rogach tabletka o wymiarze 9,4mm, oznakowana napisem „GSEE5” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej

- Leczenie skojarzone lub w monoterapii napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów

toniczno-klonicznych.

- Napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta. Lamitrin jest stosowany w leczeniu skojarzonym, jednak może zostać zastosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy włączany do leczenia zespołu Lennoxa-Gastauta.

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat

- Leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

- Monoterapia w typowych napadach nieświadomości.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Dorośli w wieku 18 lat i powyżej

- Zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występują głównie epizody depresji (patrz punkt 5.1).

Lamitrin nie jest wskazany w doraźnym leczeniu epizodów manii ani depresji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Tabletki Lamitrin powinny być połykane w całości, nie należy ich rozgryzać ani rozkruszać.

Jeżeli obliczona dawka lamotryginy (na przykład w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów zniewydolnością wątroby) nie zawiera się w określonej liczbie całych tabletek, to w takim przypadku należypodawać dawkę odpowiadającą mniejszej liczbie całych tabletek.

Ponowne rozpoczynanie leczenia

W przypadku ponownego rozpoczynania leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali stosowanielamotryginy z jakiejkolwiek przyczyny, należy ocenić potrzebę stopniowego zwiększania dawki do dawkipodtrzymującej, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki związane jest ze stosowaniem dużychdawek początkowych i zbyt szybkim w stosunku do zalecanego schematu zwiększaniem dawek leku wokresie wprowadzania (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwa od ostatniej dawki, tym większą uwagę należyzwrócić na stopniowe zwiększanie dawki do dawki podtrzymującej. Jeśli czas od przerwania stosowanialamotryginy jest dłuższy niż pięciokrotny okres półtrwania leku (patrz punkt 5.2), należy zastosowaćwłaściwy schemat zwiększania dawki produktu Lamitrin do dawki podtrzymującej.

Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamitrin u pacjentów, którzy wcześniejprzerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki, chyba że potencjalne korzyści przeważają wyraźnie nadryzykiem związanym ze stosowaniem leku.

Padaczka

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych i młodzieży w wieku 13 lat ipowyżej (Tabela 1) oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat (Tabela 2) przedstawiono poniżej. Zuwagi na ryzyko wysypki, nie należy przekraczać zalecanych dawek lamotryginy: początkowej i podczaszwiększania dawek (patrz punkt 4.4).

W razie odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych lub dołączenia do schematuleczenia zawierającego lamotryginę leków przeciwpadaczkowych lub innych, należy rozważyć wpływ, jakimoże to mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5).

Tabela 1: Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej – zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymująca

Monoterapia: 25 mg/dobę

(raz na dobę)

50 mg/dobę

(raz na dobę)

100–200 mg/dobę

(raz na dobę lub w dwóch dawkach

podzielonych)

Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnazwiększać dawkę o maksymalnie 50-100 mgco jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniaoptymalnej odpowiedzi na leczenie.

U niektórych pacjentów wymagane byłozastosowanie dawki 500 mg/dobę w celuuzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 100–200 mg/dobędawkowania powinien (podawane jako (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachbyć zachowany w 25 mg co drugi podzielonych)

leczeniu skojarzonym dzień)

z walproinianem bez Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawzględu na inne zwiększać dawkę o maksymalnie 25-50 mg costosowane jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniajednocześnie leki. optymalnej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200–400 mg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch dawkach podzielonych)stosować w leczeniu dawkach

skojarzonym bez podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, możnawalproinianu, ale z: zwiększać dawkę o maksymalnie 100 mg co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskania

fenytoiną optymalnej odpowiedzi na leczenie. karbamazepiną

fenobarbitalem U niektórych pacjentów wymagane byłoprymidonem zastosowanie dawki 700 mg/dobę w celuryfampicyną uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.lopinawirem/ rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100−200 mg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachzastosować w leczeniu podzielonych)skojarzonym z innymi

lekami, które w Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, możnaznaczącym stopniu nie zwiększać dawkę o maksymalnie 50-100 mghamują ani nie co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniaindukują optymalnej odpowiedzi na leczenie.glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych zlamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Tabela 2: Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat – zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki

(całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała na dobę)

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymująca

Monoterapia w

leczeniu typowych

napadów

nieświadomości:

0,3 mg/kg/dobę

(raz na dobę lub

w dwóch

dawkach

podzielonych)

0,6 mg/kg/dobę

(raz na dobę lub

w dwóch

dawkach

podzielonych)

1–15 mg/kg/dobę

(raz na dobę lub w dwóch dawkach

podzielonych)

Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą można

zwiększać dawkę o maksymalnie 0,6

mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni, aż do

uzyskania optymalnej reakcji na leczenie,

maksymalna dawka podtrzymująca: 200 mg

na dobę.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,15 mg/kg/dobę 0,3 mg/kg/dobę 1–5 mg/kg/dobędawkowania powinien (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachbyć zachowany w podzielonych)leczeniu skojarzonym

z walproinianem bez Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawzględu na inne zwiększać dawkę o maksymalnie 0,3stosowane mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni, aż dojednocześnie leki. uzyskania optymalnej reakcji na leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującą 200

mg/dobę

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,6 mg/kg/dobę 1,2 mg/kg/dobę 5–15 mg/kg/dobędawkowania należy (w dwóch (w dwóch (raz na dobę lub w dwóch dawkachstosować w leczeniu dawkach dawkach podzielonych)skojarzonym bez podzielonych) podzielonych)

walproinianu, ale z: Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, można

zwiększać dawkę o maksymalnie 1,2 fenytoiną mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni, aż dokarbamazepiną uzyskania optymalnej reakcji na leczenie, zfenobarbitalem maksymalną dawką podtrzymującą 400prymidonem mg/dobę

ryfampicyną lopinawirem/ rytonawirem.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1–10 mg/kg/dobę

dawkowania należy (raz na dobę lub (raz na dobę lub (raz na dobę lub w dwóch dawkachzastosować w leczeniu w dwóch w dwóch podzielonych)

skojarzonym z innymi dawkach dawkach

lekami, które w podzielonych) podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą, możnaznaczącym stopniu nie zwiększać dawkę o maksymalnie 0,6hamują ani nie mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni, aż doindukują uzyskania optymalnej reakcji na leczenie, zglukuronidacji maksymalną dawką podtrzymującą 200lamotryginy. mg/dobę

Aby zapewnić podawanie właściwej dawki terapeutycznej należy monitorować masę ciała dziecka, a w raziejej zmiany należy odpowiednio dostosować dawkę. U pacjentów w wieku od dwóch do sześciu latprawdopodobnie wymagane będzie zastosowanie dawek podtrzymujących z górnego zakresu zalecanegoprzedziału dawkowania.

W przypadku osiągnięcia kontroli objawów padaczki w leczeniu skojarzonym, można odstawić jednocześniestosowane inne leki przeciwpadaczkowe i kontynuować leczenie produktem Lamitrin w monoterapii.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii skojarzonej napadówczęściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat są ograniczone (patrz punkt 4.4). Brak danychdotyczących dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Z tego względu Lamitrin nie jest zalecany u dzieci w wiekuponiżej 2 lat. Jeżeli, opierając się na potrzebie klinicznej, decyzja o leczeniu zostanie jednak podjęta, patrzpunkty 4.4, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych w wieku 18 lat i powyżejprzedstawione są w tabelach poniżej. Przejściowy schemat uwzględnia etap zwiększania dawek lamotryginy,aż do uzyskania stabilizującej dawki podtrzymującej w ciągu sześciu tygodni (Tabela 3), po czym możnaodstawić inne leki psychotropowe lub przeciwpadaczkowe, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione (Tabela 4).Dane dotyczące dostosowania dawki po dołączeniu do terapii innego leku psychotropowego lubprzeciwpadaczkowego są również przedstawione poniżej (Tabela 5). Z uwagi na ryzyko wysypki nie należyprzekraczać zalecanych dawek lamotryginy: początkowej i podczas zwiększania dawek (patrz punkt 4.4).

Tabela 3: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – zalecany schemat zwiększania dawki lamotryginy w celu

osiągnięcia całkowitej podtrzymującej stabilizację dawki dobowej w leczeniu zaburzeń afektywnych

dwubiegunowych.

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Tydzień 5 Docelowa dawka stabilizująca

(Tydzień 6)*

Lamotrygina stosowana w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZ induktorówglukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę – zwyklenależy zastosować w (raz na dobę) (raz na dobę (raz na dobę stosowana dawka docelowaleczeniu skojarzonym z lub w dwóch lub w dwóch zapewniająca optymalnąinnymi lekami, które w dawkach dawkach odpowiedź kliniczną.znaczącym stopniu nie podzielonych) podzielonych) (raz na dobę lub w dwóchhamują ani nie indukują dawkach podzielonych)glukuronidacji

lamotryginy. Dawki w zakresie 100–400

mg/dobę stosowano w badaniach klinicznych

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat dawkowania 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę – zwyklepowinien być zachowany (podawane jako (raz na dobę) (raz na dobę stosowana dawka docelowaw leczeniu skojarzonym 25 mg co drugi lub w dwóch zapewniająca optymalnąz walproinianem bez dzień) dawkach odpowiedź kliniczną.względu na inne podzielonych) (raz na dobę lub w dwóchstosowane jednocześnie dawkach podzielonych)leki.

W zależności od odpowiedzi klinicznej można zastosować maksymalną dawkę 200 mg/dobę

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat dawkowania 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę w tygodniu 6.,należy stosować w (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch zwiększona do zwykle stosowanejleczeniu skojarzonym bez dawkach dawkach dawki docelowej 400 mg/dobęwalproinianu, ale z: podzielonych) podzielonych) w tygodniu 7., jeśli konieczne do uzyskania optymalnej odpowiedzi

fenytoiną klinicznejkarbamazepiną (w dwóch dawkach podzielonych)fenobarbitalem prymidonem ryfampicyną lopinawirem/rytonawirem

*Docelowa dawka stabilizująca jest uzależniona od reakcji na leczenie.

Tabela 4: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – całkowita dobowa dawka lamotryginy podtrzymująca

stabilizację w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, po odstawieniu jednocześnie stosowanych

leków.

Kiedy docelowa dawka podtrzymująca zostanie osiągnięta, można odstawić inne produkty lecznicze zgodniez poniższym schematem.

Schemat dawkowania Aktualnie Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3

stosowana dawka (rozpoczynanie i następne* stabilizująca odstawiania)

lamotryginy (przed odstawieniem)

Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:

Podczas odstawiania 100 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką walproinianu należy dawkę (200 mg/dobę)

stabilizującą podwoić, lecz nie (w dwóch dawkach podzielonych) zwiększać o więcej niż 100 mg

na tydzień 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę Należy

kontynuowaćleczenie dawką(400 mg/dobę)

Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5), w zależności od wyjściowej dawki lamotryginy:

Ten schemat dawkowania 400 mg/dobę 400 mg/dobę 300 mg/dobę 200 mg/dobę należy stosować w trakcie

odstawiania:

fenytoiny

karbamazepiny

fenobarbitalu

prymidonu

ryfampicyny

lopinawiru/rytonawiru

300 mg/dobę 300 mg/dobę 225 mg/dobę 150 mg/dobę

200 mg/dobę 200 mg/dobę 150 mg/dobę 100 mg/dobę

Odstawianie leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy(patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania Należy kontynuować leczenie dawką docelową uzyskaną w trakcie etapunależy zastosować w trakcie zwiększania dawek (200 mg/dobę; w dwóch dawkach podzielonych)odstawiania leków, które w (zakres dawek 100–400 mg/dobę)

znaczącym stopniu nie hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących leki o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych z lamotryginą (patrzpunkt 4.5), zalecanym schematem leczenia jest początkowe utrzymanie aktualnie przyjmowanej dawkilamotryginy i dostosowanie terapii w zależności od odpowiedzi klinicznej.

*Dawka może być w razie potrzeby zwiększona do 400 mg/dobę

Tabela 5: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – dostosowanie dawki dobowej lamotryginy po dołączeniu innych

produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowywania dawki dobowej lamotryginy po dołączeniuinnych produktów leczniczych. Jednakże, opierając się na badaniach interakcji z innymi produktamileczniczymi, zaleca się następujący schemat dawkowania:

Schemat dawkowania Aktualna Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3

stosowana dawka (rozpoczynanie i następne stabilizująca dołączania)

lamotryginy (przed dołączeniem)

Włączenie do terapii walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności odpoczątkowej dawki lamotryginy:

Ten schemat dawkowania 200 mg/dobę 100 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawkąpowinien być zachowany w (100 mg/dobę)przypadku dołączania

walproinianu, bez względu na 300 mg/dobę 150 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką inne stosowane jednocześnie (150 mg/dobę)

leki.

400 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką (200 mg/dobę)

Włączenie do terapii induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów NIE przyjmującychwalproinianu (patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:Ten schemat dawkowania 200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobęnależy stosować w trakcie dołączania do terapii bez walproinianu:

150 mg/dobę 150 mg/dobę 225 mg/dobę 300 mg/dobę

fenytoiny

karbamazepiny

fenobarbitalu

prymidonu

ryfampicyny

lopinawiru/rytonawiru

100 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobę

Dołączenie do terapii leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani NIE indukują glukuronidacjilamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania Utrzymywać dawkę docelową uzyskaną w trakcie etapu zwiększania daweknależy zastosować w trakcie (200 mg/dobę; zakres dawek 100–400 mg/dobę)dołączania do terapii leków, które w znaczącym stopniu nie hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy.

Przerwanie leczenia produktem Lamitrin u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

W badaniach klinicznych po nagłym przerwaniu leczenia lamotryginą nie zwiększała się częstość, nasilenieczy rodzaj działań niepożądanych w porównaniu z placebo. Dlatego u tych pacjentów można przerwaćstosowanie lamotryginy bez stopniowej redukcji dawki.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie produktu Lamitrin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane, ponieważ wprzeprowadzonym randomizowanym badaniu z odstawieniem leku wykazano brak znamiennej skutecznościoraz zgłoszono zwiększoną liczbę zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Lamitrin w szczególnych grupach pacjentów

Kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około dwukrotnezwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy. Po etapie dostosowaniadawki, konieczne może być stosowanie większych (nawet dwa razy) dawek podtrzymujących lamotryginy wcelu osiągnięcia maksymalnej reakcji na leczenie. W ciągu tygodnia, w którym następuje przerwa wstosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenialamotryginy w osoczu. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Zuwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji nie wymagającejtygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposóbciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji; patrz punkt 4.4 i 4.5).

Rozpoczynanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmującychpodtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginyDawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać nawet dwukrotnegozwiększenia (patrz punkt 4.4 i 4.5). Zalecane jest, aby po rozpoczęciu stosowania hormonalnego środkaantykoncepcyjnego, dawka lamotryginy została zwiększona o 50 do 100 mg/dobę co tydzień, w zależnościod indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawek nie powinno wykraczać poza ten zakres, chybaże odpowiedź kliniczna wymaga zastosowania większych dawek.

Można rozważyć kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnychśrodków antykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenia lamotryginy. W raziekonieczności należy dostosować dawkę. U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne zgodnieze schematem, w którym przez jeden tydzień przyjmowany jest preparat niezawierający substancji czynnej(„tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w 3 tygodniustosowania produktu zawierającego substancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Z uwagi na to, jakoleczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwyw stosowaniu (na przykład hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanieinnych niż hormonalne metod antykoncepcji; patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przerywanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmującychpodtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginy

Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać zmniejszenia nawet o 50%(patrz punkt 4.4 i 4.5). Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawek dobowych lamotryginy o 50-100mg/dobę co tydzień (nie przekraczając 25% całkowitej dawki stosowanej w ciągu tygodnia) w ciągu 3tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje inaczej. Można rozważyć kontrolę stężenia lamotryginy wosoczu przed i po przerwaniu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu potwierdzeniautrzymania wyjściowego stężenia lamotryginy. U kobiet chcących zaprzestać stosowania hormonalnychśrodków antykoncepcyjnych zgodnie ze schematem, w którym przez jeden tydzień przyjmowany jestprodukt niezawierający substancji czynnej („tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), należy prowadzićkontrolę stężenia lamotryginy podczas 3 tygodnia stosowania produktu zawierającego substancję czynną, tj.od 15 do 21 dnia cyklu. W pierwszym tygodniu po całkowitym zaprzestaniu stosowania tabletekantykoncepcyjnych nie należy pobierać próbek w celu oceny stężeń lamotryginy.

Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne produkty antykoncepcyjne.

Zwiększania dawek należy dokonywać zgodnie z zalecanym schematem dawkowania zamieszczonym w tabelach.

Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek jużprzyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i LECZONYCH induktorami glukuronidacji lamotryginyDostosowanie zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy może nie być konieczne.

Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem

W przypadku dołączenia lamotryginy do aktualnie stosowanego leczenia atazanawirem/rytonawirem,dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy nie powinno być konieczne.U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i nie stosujących induktorówglukuronidacji, może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lamotryginy w przypadku dołączenia leczeniaatazanawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenia w przypadku zakończenia leczenia atazanawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy, przed i wciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia atazanawirem/rytonawirem należy sprawdzićstężenie lamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem

W przypadku dołączenia lamotryginy do aktualnie stosowanego leczenia lopinawirem/rytonawirem,dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy nie powinno być konieczne.U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i nie stosujących induktorówglukuronidacji, może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lamotryginy w przypadku dołączenia leczenialopinawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenia w przypadku zakończenia leczenia lopinawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy, przed i w ciągu dwóchtygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia lopinawirem/rytonawirem należy sprawdzić stężenielamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie ma potrzeby dostosowywania zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginy upacjentów w podeszłym wieku nie różni się znacząco od farmakokinetyki lamotryginy u pacjentówmłodszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Lamitrin u pacjentów z niewydolnością nerek. Upacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginy powinny być uzależnione odrodzaju stosowanych jednocześnie produktów leczniczych; zredukowana dawka podtrzymująca może byćskuteczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dawka początkowa, dawka w okresie zwiększania i dawka podtrzymująca u pacjentów z umiarkowanąniewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) powinna być zmniejszona o około 50%,natomiast u osób z ciężka niewydolnością (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) o około 75%. Dawkiw okresie zwiększania i dawki podtrzymujące należy dostosować do reakcji klinicznej (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka skórna

Informowano o niepożądanych reakcjach skórnych, które występowały zwykle w ciągu pierwszych ośmiutygodni po rozpoczęciu leczenia lamotryginą. Większość przypadków wysypka ma łagodne nasilenie iustępuje samoistnie, jednak informowano także o ciężkich przypadkach wysypki, wymagającychhospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy. Obejmowały one także potencjalnie zagrażające życiureakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) orazzespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) znany równieżjako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przyjmujących lamotryginę zgodnie zobowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, częstość wysypek skórnych o znacznym nasileniuwynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. W około połowie tych przypadków stwierdzono zespółStevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi częstość wysypki o znacznym nasileniu wynosiła około 1 na 1000 przypadków.

Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u osób dorosłych.Dostępne dane pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość wysypekwymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100.

U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagęmożliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodni terapiiwystąpiła wysypka i gorączka.

Oprócz tego, ogólne ryzyko wysypki wydaje się wyraźnie związane z: - dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i niezgodnym z zaleceniami zbyt szybkim zwiększaniem dawki (patrz punkt 4.2)

- jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypką spowodowanąstosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tych pacjentów częstośćnieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzy razy większa niż u pacjentów bez tych choróbw wywiadzie.

Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka iodstawić leczenie produktem Lamitrin, dopóki nie wyjaśni się, że wysypka nie jest związana ze stosowaniemlamotryginy. Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamitrin u pacjentów, którzyprzerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym leczeniem lamotryginą, chyba żepotencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Jeśli u pacjenta po zastosowaniu lamotryginywystąpił zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub zespół nadwrażliwościpolekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, leczenia lamotryginą nigdy nie należywznawiać.

Opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu nadwrażliwości, związanego z różnym nasileniemobjawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęktwarzy oraz nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby orazjałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8). Zespół ten może mieć różne nasileniekliniczne, i w rzadkich przypadkach może prowadzić do wystąpienia rozsianego krzepnięciaśródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy zaznaczyć, że wczesne objawynadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bezwyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta iprzerwać leczenie produktem Lamitrin, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne po odstawieniuleku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponowne podanielamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należy ponownierozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpienia jałowegozapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnychwskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem lekówprzeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowańsamobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwościwystąpienia zwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy.

Pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia myśli i zachowańsamobójczych oraz należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinnizostać poinformowani o potrzebie zasięgnięcia porady lekarskiej w razie wystąpienia objawów myśli izachowań samobójczych.

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub) zdarzeńzwiązanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane wleczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt Lamitrin. Dlatego pacjenci przyjmującyLamitrin w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji zewzględu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowychobjawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, w szczególności na początku leczenia lub w trakciezmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub myślami samobójczymi wwywiadzie, młodzi dorośli, lub pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznienasilone myśli samobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lubprób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym nowe objawy) i (lub)pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone, pojawią sięnagle, lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należy rozważyć zmianępostępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwania leczenia.

Hormonalne produkty antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około dwukrotnezwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.5).Zmniejszenie stężenia lamotryginy powodowało utratę kontroli nad napadami padaczkowymi. W większościprzypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie będąkonieczne większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. W przypadku kobietzaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może byćzmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może być związane z wystąpieniem działańniepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy poddać obserwacji.

U kobiet, które nie otrzymują obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalne środkiantykoncepcyjne w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (na przykład„tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu leczenia bez substancji czynnej występujestopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzaju zmiany stężeńlamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Z uwagi na to, należy rozważyćstosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalneśrodki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metodantykoncepcji).

Nie badano interakcji między innymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapiązastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetycznelamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmianystężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywnośćowulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjneju niektórych pacjentek przyjmujących produkty hormonalne jednocześnie z lamotryginą. Z tego względupacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadkuwystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczasdługotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów (patrz punkt 4.6). Jednak wprzypadku długotrwałego stosowania u ludzi (przez okres do 1 roku) lamotrygina nie powodowałaznaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy alboerytrocytach, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeń folianów wkrwinkach czerwonych.

Niewydolność nerek

W badaniach, w których pojedynczą dawkę podawano pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek,stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. U pacjentów z niewydolnością nerek możedochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożność podczas leczeniapacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci stosujący inne produkty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamitrin bez konsultacji z lekarzem.

Substancja pomocnicza produktu Lamitrin tabletki

Produkt Lamitrin tabletki zawiera laktozę jednowodną. Produktu nie należy stosować u pacjentów zrzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapplub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Lamitrin możespowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt Lamitrin nie musi być nagle odstawiony zewzględów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóchtygodni.

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogą prowadzićdo rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięciaśródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku zestosowaniem lamotryginy.

Może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jegozmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyści dotyczącekontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innego typu napadów.

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyny nie są jasne.

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie byćpodtrzymywana u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:

Dzieci i młodzież w wieku poniżej18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli izachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniamipsychicznymi.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5’-difosforo (UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację, mogą więcwpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), októrych wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizm lamotryginy.

Produkty lecznicze, dla których wykazano klinicznie istotny wpływ na metabolizm lamotryginy, zostałyprzedstawione w Tabeli 6. Dokładne wskazówki odnośnie dawkowania tych produktów leczniczychprzedstawiono w punkcie 4.2.

Tabela 6: Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy

Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które nie znacząco hamują znacząco indukują hamują ani nie indukują w glukuronidację lamotryginy glukuronidację lamotryginy istotny sposób glukuronidacji

lamotryginyWalproinian Fenytoina Okskarbazepina Karbamazepina Felbamat Fenobarbital GabapentynaPrymidon LewetiracetamRyfampicyna Pregabalina Lopinawir/rytonawir Topiramat Połączenie etynyloestradiolu/ Zonisamid lewonorgestrelu**

Atazanawir/rytonawir* Lit Bupropion

Olanzapina Aripiprazol Lakozamid Perampanel

*W celu uzyskania informacji dotyczących schematu dawkowania patrz punkt 4.2.

**Nie badano interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą alamotryginą, ale mogą one podobnie oddziaływać na parametry farmakokinetyczne lamotryginy (patrz punkt

4.2 i 4.4).

Brak dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznie indukcję lub hamowanie aktywnościenzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale jest to działanieznikome i mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne.

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawiedwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześniewalproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), któreuaktywniają enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT i, dlatego przyspieszająmetabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenobarbitallub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, tj. zawroty głowy, ataksję, podwójnewidzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmujących karbamazepinę powprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawkikarbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którym dorosłym zdrowymochotnikom podawano lamotryginę i okskarbazepinę, nie badano jednak wpływu zmniejszenia dawki.

Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania jej w połączeniu zokskarbazepiną. Jednak w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłym ochotnikom podawano200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, alamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Z tego względu, u pacjentów otrzymującychskojarzone leczenie z okskarbazepiną, należy zastosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonegobez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy nadobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę, przez 10 dni) nie wykazano istotnego klinicznie wpływu nafarmakokinetykę lamotryginy.

Jak wynika z analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę zarówno zgabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy.

Potencjalne interakcje między lewetiracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeń obydwusubstancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane te wskazują, żelamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetiracetamu i lewetiracetam nie wpływa na farmakokinetykęlamotryginy.

Na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny (200 mg, 3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną.

Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowało zwiększenie stężeń topiramatu o 15%.

W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do 400mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu nafarmakokinetykę lamotryginy.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi niestwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) nastężenia lamotryginy w osoczu.

W zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapiiskojarzonej z perampanelem u pacjentów, u których występują napady częściowe i pierwotnie uogólnionenapady toniczno-kloniczne, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększała klirenslamotryginy o mniej niż 10%. Efekt tego rzędu wielkości nie jest uznawany za istotny klinicznie.

Mimo że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, w kontrolowanychbadaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczu jednocześnie podawanychleków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych lekówprzeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.

Interakcje z innymi lekami psychotropowymi

Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni 20zdrowym osobom nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100mg/dobę.

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznacznezwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg spowodowałazmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Nie oczekuje się, abyefekty zmiany tych wartości miały znaczenie kliniczne. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała nafarmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie miało klinicznieznaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mg u 14 zdrowychdorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z lamotryginą, 12 na 14ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20,natomiast po podawaniu samej lamotryginy nie było takich zgłoszeń.

W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I,przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg na dobę), dawki aripiprazolu zwiększono w ciągu7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobę przezkolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%. Nieprzewiduje się, aby efekt ten miał znaczenie kliniczne.

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było wminimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lub lorazepam.Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przezklozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Oprócz tego badanie metabolizmubufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu lekówmetabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych zawierającychpołączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu wywoływało około dwukrotne zwiększenieklirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginyśrednio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrastało w ciągu tygodnia, w którymnie stosowano substancji czynnej (tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie lamotryginy przedpodaniem kolejnej dawki, pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, było średniookoło dwukrotnie większe niż podczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną (patrz punkt

4.4). Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginywyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większościprzypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych koniecznebędzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych produktów antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanustacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletceantykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, copowodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%.Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewneosłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężeniaprogesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężeniaFSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawkilamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi produktami zawierającymi żeńskiehormony płciowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensulamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowychodpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należystosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowało zmniejszeniestężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronidacji.U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schematleczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg)podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie osoczowych AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%.

U pacjentów przyjmujących równocześnie atazanawir/lopinawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitoremtransportera kationów organicznych 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT 2) w stężeniachpotencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartościąIC50 53.8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki ibędącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może powodować zwiększeniestężenia tych produktów w osoczu.

Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.

4.6 Wpływ na ciążę i laktację

Ogólne zagrożenia związane z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety mogące zajść w ciążę powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę,należy przeanalizować leczenie przeciwpadaczkowe. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikaćnagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do napadów

padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeżeli jest totylko możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ w porównaniu z monoterapią skojarzona terapiaprzeciwpadaczkowa w zależności od stosowanych leków, może zwiększać ryzyko rozwoju wad wrodzonych.

Zagrożenia związane z zastosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących kobiet stosujących lamotryginę w monoterapii w pierwszym trymestrzeciąży (ponad 8700) nie wskazuje na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wad rozwojowych, w tymrozszczepu warg lub podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (patrzpunkt 5.3).

Zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej, jeżeli konieczne jest leczenie lamotryginą podczas ciąży.

Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie może powodowaćzwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu przez zmniejszenie stężenia kwasu foliowego. Możnarozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowania ciąży i we wczesnym okresie ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutycznąlamotryginy. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży, zpotencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy po urodzeniumoże gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tegowzględu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczas ciąży i po ciąży, jakrównież zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawka powinna być dostosowana w celu utrzymania stężenialamotryginy w surowicy na tym samym poziomie co przed ciążą, lub dostosowana zgodnie z odpowiedziąkliniczną. Oprócz tego po urodzeniu należy monitorować działania niepożądane zależne od dawki.

Karmienie piersią

Zaobserwowano, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w bardzo zmiennych stężeniach, skutkiemczego ogólne stężenie lamotryginy u niemowląt dochodzi do około 50% stężenia u matki. Z tego względu uniektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy mogą osiągnąć wartości, przyktórych obserwuje się działanie farmakologiczne. W ograniczonej grupie narażonych niemowląt niezaobserwowano działań niepożądanych.

Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają ryzyko działań niepożądanych uniemowlęcia. Jeżeli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią, niemowlę należymonitorować pod kątem działań niepożądanych.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produkt Lamitrinw leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczących specyficznychproblemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

Nie badano wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu. W dwóch badaniach z udziałem ochotników udowodniono, że wpływ lamotryginyna precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi isubiektywne działanie sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginy zgłaszanodziałania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czy podwójne widzenie. Ztego względu przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn pacjenci powinni ocenić, jak wpływana nich leczenie produktem Lamitrin.

4.8 Działania niepożądane

Zamieszczone w poniższej tabeli działania niepożądane obserwowane w leczeniu padaczki i zaburzeńafektywnych dwubiegunowych ustalono na podstawie dostępnych danych z kontrolowanych badańklinicznych oraz z innych zastosowań klinicznych. Kategorie częstości ustalono na podstawie danych zkontrolowanych badań klinicznych [monoterapia w padaczce (oznaczone jako †) i w zaburzeniachafektywnych dwubiegunowych (oznaczone jako §)]. W sytuacji wystąpienia różnic w kategoriach częstościmiędzy danymi z badań klinicznych w padaczce i w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, przyjętonajostrożniejszą częstość występowania. Jeśli jednak dane z kontrolowanych badań klinicznych nie byłydostępne, kategorię częstości przyznano na podstawie doświadczenia z zastosowania klinicznego.

Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, określonej w następujący sposób:bardzo często (1/10); często (1/100 do <1/10); niezbyt często (1/1 000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Klasa układowo-

narządowa

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Działanie niepożądane Częstość

Zmiany hematologiczne1, w tym neutropenia, leukopenia,

niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia, niedokrwistość

aplastyczna, agranulocytoza.

Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

psychiczne

Limfadenopatia1.

Zespół nadwrażliwości2 (w tym objawy takie jak gorączka,

uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy,

nieprawidłowe wyniki badań morfologii krwi i badań

czynnościowych wątroby, rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe,

niewydolność wielonarządowa).

Agresja, drażliwość.

Nieznana

Bardzo rzadko

Często

Splątanie, omamy, tiki. Bardzo rzadko

Zaburzenia układu

nerwowego

Koszmary senne. Nieznana

Ból głowy†§. Bardzo często

Senność†§, zawroty głowy†§, drżenie†, bezsenność†, pobudzenie§ Często

Ataksja†. Niezbyt często

Oczopląs†. Rzadko

Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów choroby Parkinsona3, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza†,

zwiększenie częstości napadów padaczkowych. Bardzo rzadko

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4). Rzadko Zaburzenia oka Podwójne widzenie†, niewyraźne widzenie†. Niezbyt często

Zaburzenia żołądka i

jelit

Zapalenie spojówek. Rzadko

Nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w jamie ustnej§. Często

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby4,

zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby.

Bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Wysypka skórna5†§. Bardzo często

Łysienie. Niezbyt często

Zespół Stevensa-Johnsona§. Rzadko

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Bardzo rzadko

Zaburzenia

mięśniowo-

Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami Bardzo rzadko

ogólnoustrojowymi.

Ból stawów§. Często

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zespół rzekomotoczniowy. Bardzo rzadko

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Zmęczenie†, ból§, ból pleców§. Często

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego).

2 Istnieją również doniesienia o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, któryobejmuje wiele różnorodnych objawów układowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłówchłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowe wyniki badań krwi i badań czynnościowych wątroby. Zespółwykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić dorozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, żewczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogąwystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stanpacjenta i przerwać leczenie produktem Lamitrin, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.

3 Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych. Istnieją doniesienia, żelamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą Parkinsona, aw pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bezpierwotnego schorzenia.

4 Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano także pojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u osób dorosłych wysypka skórna wystąpiła u 8-12% pacjentów przyjmującychlamotryginę i u 5-6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka skórna prowadziła do przerwania leczenialamotryginą u 2% pacjentów. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista, występowała na ogół w ciągupierwszych ośmiu tygodni leczenia i ustępowała po odstawieniu produktu Lamitrin (patrz punkt 4.4).

Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia,w tym zespołu Stevensa-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) czy zespołunadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Choć u większościpacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą, u niektórych następowałonieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt 4.4).

Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z:

- dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym z

zaleceniami (patrz punkt 4.2)

- jednoczesnym podawaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Informowano również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmujewiele różnorodnych objawów układowych (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego)

Informowano o zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentówleczonych długotrwale lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizm kości nie zostałpoznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Informowano o przypadkach przyjęcia dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawki terapeutycznej,w tym o przypadkach zgonów.

Przedawkowanie powodowało objawy takie jak: oczopląs, ataksja, zaburzenia świadomości, uogólnionekloniczno–toniczne napady padaczkowe (tzw. grand mal) i śpiączka. U pacjentów, którzy przedawkowalilek, obserwowano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego).Poszerzenie QRS powyżej 100 milisekund może wiązać się z cięższą toksycznością.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenie objawowe.Jeżeli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywny).Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej. Nie ma doświadczeń dotyczącychhemodializy, jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek podczas4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20% lamotryginy (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09.

Mechanizm działania:

Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięcia blokeremkanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowanianeuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywa kluczową rolę wpowstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mają prawdopodobnie wpływ na właściwościprzeciwpadaczkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych niezostał ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymibramkowanymi napięciem.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wyniki uzyskane dla dawkilamotryginy wynoszącej 240 mg, podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniły się od wyników dla placebo,podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamu znacznie zaburzało precyzyjnąkoordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilało zaburzenia równowagi ciała orazwywierało subiektywne działanie uspokajające.

W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzałyprecyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzeniarównowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginy wynoszących 150 mg i 300 mgnie różniły się od wyników dla placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku od 1. do 24 miesiąca.

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od

1. do 24. miesięcy oceniono w niewielkim podwójnie ślepym kontrolowanym placebo badaniu nawrotów.Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększania dawki podobnego do tego udzieci w wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy są najmniejszą dostępną mocą i z tegowzględu w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawki dostosowano standardowy schematdawkowania (na przykład przez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, jeżeli obliczona dawka dobowawynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie w surowicy badano pod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki ikolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano, jeżeli stężenie było większe niż 0,41 µg/ml, czylioczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie. Pod koniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentówwymagane było zmniejszenia dawki maksymalnie o 90%. Trzydziestu ośmiu badanych, u którychstwierdzono odpowiedź na leczenie (>40% zmniejszenie częstości napadów) było randomizowanych doplacebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznymwynosił 84% (16/19 badanych) w ramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą.Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.

W sumie 256 pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginę w zakresiedawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowania lamotryginy udzieci w wieku od 1. miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dzieci starszych, z wyjątkiem tego, że częściejobserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadów padaczkowych (>=50%) u dzieci w wiekuponiżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu Lennox-Gastaut

Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox-Gastaut.

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami

afektywnymi dwubiegunowymi

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów zzaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepejpróby, kontrolowanym placebo i litem badaniem mającym na celu ocenę skuteczności stałej dawki wdługotrwałym zapobieganiu nawrotom objawów tego samego epizodu depresji i (lub) manii i zapobieganiukolejnym epizodom depresji i/lub manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u którychostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Po ustabilizowaniu nastroju przezzastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowo przydzielano dojednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężeniew surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo, przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy).Głównym punktem końcowym był „czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju(TIME)”, gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczeniaelektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 było podobnie zaprojektowane jak badanie SCAB2003, jednakróżniło się tym od badania SCAB2003, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do400 mg/dobę) oraz pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatniowystąpił lub obecnie występował epizod manii. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7:Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I.

Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia

Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006 Zaburzenia afektywne Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I dwubiegunowe typu I

Kryterium włączenia Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalny

Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit Placebo Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 Wartości p, test log rank 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 Wartości p, test log rank 0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 Wartości p, test log rank 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu do momentuwystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanego wykazały, że upacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego byłistotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu do momentu wystąpieniaepizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych między poszczególnymi rodzajamileczenia nie była istotna statystycznie.

Skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas badana.

Dzieci (w wieku 10-12 lat) i młodzież (w wieku 13-17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby w grupachrównoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniono skuteczność i bezpieczeństwostosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu), jako dodatkowego leczenia podtrzymującego wcelu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badania włączono dzieci i młodzież płciżeńskiej i męskiej (w wieku 10-17 lat), u których rozpoznano zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I i uktórych doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych w trakcieleczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymilekami stabilizującymi nastrój. Wyniki podstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpieniaepizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), czyli skutecznośćnie została wykazana. Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeńzachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie pacjentówprzyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt

4.2).

Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych dawek lamotryginy(do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując 12-odprowadzeniowy EKG.Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z jelit, bez znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia.Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny po doustnym podaniu lamotryginy.Spożycie posiłku nieznaczne wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, ale nie ma wpływu nastopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w staniestacjonarnym, natomiast u jednej osoby stężenia te rzadko się różnią.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.

Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizm

Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.

Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednakdowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, a danewskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymówcytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Średni klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa się główniena drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie eliminowane z moczem. Mniejniż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2% pochodnych lamotryginyjest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki. Średni okres półtrwania w osoczuu zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresie od 14 do 103 godzin). W badaniu zudziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens był zmniejszony o 32% w porównaniu z grupąkontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły się w zakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.

Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie produkty lecznicze. Średni okrespółtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas podawania z produktami leczniczymi indukującymiglukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, natomiast wydłużeniu do około 70 godzin wprzypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Liniowość

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa w zakresie do 450 mg.

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci:

Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartościwystępują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieciniż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin, w przypadku podawania z produktamileczniczymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina, i ulega podwyższeniu dośrednio 45 do 50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirensuległ zmniejszeniu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobne dawkidoustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wieku powyżej 2 lat. Średniokres półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowany na 23 godziny w przypadkuprzyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku skojarzonego leczenia zwalproinianem i 38 godzin u pacjentów, których leczono nie podając leków indukujących ani hamującychenzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża w grupie pacjentówpediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywane wartości stężeń w osoczu u dzieci wwieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, chociaż uniektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg mogą wystąpić większe wartości Cmax..

Osoby w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarównomłodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirenslamotryginy nie zmieniał się w klinicznie istotnym zakresie. Po podaniu pojedynczej dawki klirenszmniejszał się o 12% z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczeniazmniejszenie wyniosło 10%, odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku.Oprócz tego badano farmakokinetykę lamotryginy u 12 zdrowych starszych osób po podaniu pojedynczejdawki wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się wprzedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach zudziałem osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.

Niewydolność nerek

Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom poddawanymhemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami) i 1,57 ml/min/kg(podczas hemodializy), w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średnie okresypółtrwania w osoczu wynosiło 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4 godziny (międzyhemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy), w porównaniu z 26,2 godziny u zdrowych ochotników.Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (przedział = 5,6 do 35,1) ilościlamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. Dla tej populacji pacjentów początkowe dawkilamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innych jednocześnie przyjmowanych produktówleczniczych; u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności nerek mogą być skuteczne zmniejszonedawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i u12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensu lamotryginy upacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C (klasyfikacja Child-Pugh) wynosiła odpowiednio0,31, 0,24 lub 0,10 ml/min/kg, w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u osób zdrowych. U pacjentów zumiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj zmniejszyć dawkę początkową,eskalacyjną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi opierając się na badaniach farmakologiibezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjału rakotwórczości.

W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej u gryzoni i królików nie obserwowano działaniateratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu, po ekspozycjimniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ nie było możliweprzeprowadzenie badań na zwierzętach po większej ekspozycji, z uwagi na toksyczność dla matki, działanieteratogenne lamotryginy po ekspozycji większej niż w warunkach klinicznych nie zostało określone.

Podczas podawania lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży i w początkowym okresiepourodzeniowym obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz pourodzeniową. Działania teobserwowano po ekspozycji przewidywanej w warunkach klinicznych.

U młodych szczurów przy stężeniach około dwukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej dla ludzidorosłych obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu, niewielkie opóźnienie woddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszony pourodzeniowy przyrost wagi uzwierząt F1.

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotrygina powodowałazmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasu foliowego ma związek zezwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych, tak u zwierząt, jak i u ludzi.

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG wkomórkach nerkowych zarodków ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa odmaksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotniewiększych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT uzwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QTu zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaPowidon K30

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Żelaza tlenek żółty (E 172)Magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium.

Lamitrin 25 mg tabletki

Opakowanie zawierające 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56 lub 100 tabletek.Opakowanie typu starter zawierające 21 lub 42 tabletki.

Lamitrin 50 mg tabletki

Opakowanie zawierające 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 lub 100 tabletek. Opakowanie typu starter zawierające 42 tabletki.

Lamitrin 100 mg tabletki

Opakowanie zawierające 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

GlaxoSmithKline Export Ltd