CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lamotrix, 25 mg, tabletkiLamotrix, 50 mg, tabletkiLamotrix, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lamotrix, 25 mg

Każda tabletka zawiera 25 mg lamotryginy (Lamotriginum).

Lamotrix, 50 mg

Każda tabletka zawiera 50 mg lamotryginy (Lamotriginum).

Lamotrix, 100 mg

Każda tabletka zawiera 100 mg lamotryginy (Lamotriginum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej

 Leczenie skojarzone lub w monoterapii napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych.

 Napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta. Produkt Lamotrix jest stosowany w leczeniu skojarzonym, ale może być stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy włączany do leczenia zespołu Lennoxa-Gastauta.

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat

 Leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno- klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Monoterapia w typowych napadach nieświadomości.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Dorośli w wieku 18 lat i powyżej

 Zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występują głównie epizody depresji (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Lamotrix nie jest wskazany w doraźnym leczeniu epizodów manii ani depresji.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Jeśli obliczona dawka lamotryginy (na przykład w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby) nie zawiera się w określonej liczbie całych tabletek, to w takimprzypadku należy podawać dawkę odpowiadającą mniejszej liczbie całych tabletek.

Ponowne rozpoczynanie leczenia

W przypadku ponownego rozpoczynania leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwalistosowanie lamotryginy z jakiejkolwiek przyczyny, należy ocenić potrzebę stopniowego zwiększaniadawki do dawki podtrzymującej, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki związane jest zestosowaniem dużych dawek początkowych i zbyt szybkim, w stosunku do zalecanego schematu,zwiększaniem dawek leku w okresie wprowadzania (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwa od ostatniejdawki, tym większą uwagę należy zwrócić na stopniowe zwiększanie dawki do dawki podtrzymującej.Jeśli czas od przerwania stosowania lamotryginy jest dłuższy niż pięciokrotny okres półtrwania leku(patrz punkt 5.2), należy zastosować właściwy schemat zwiększania dawki produktu Lamotrix dodawki podtrzymującej.

Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamotrix u pacjentów, którzywcześniej przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki, chyba, że potencjalne korzyściprzeważają wyraźnie nad ryzykiem związanym ze stosowaniem leku.

Padaczka

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych i młodzieży w wieku13 lat i powyżej (Tabela 1) oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat (Tabela 2)przedstawiono poniżej. Z uwagi na ryzyko wysypki, nie należy przekraczać zalecanych daweklamotryginy: początkowej i podczas zwiększania dawek (patrz punkt 4.4).

W razie odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, lub jeśli do schematuleczenia zawierającego lamotryginę dołączono leki przeciwpadaczkowe lub inne leki, należyrozważyć wpływ, jaki może to mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5).

Tabela 1: Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej – zalecany schemat dawkowania w leczeniu padaczki.

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymującaMonoterapia: 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100−200 mg/dobę (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnazwiększać dawkę o maksymalnie 50 - 100 mg cojeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniaoptymalnej odpowiedzi na leczenie.

U niektórych pacjentów konieczne było zastosowanie dawki 500 mg/dobę w celu uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 100–200 mg/dobędawkowania należy (podawane jako (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachstosować w leczeniu 25 mg co drugi podzielonych)skojarzonym z dzień)

walproinianem bez Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawzględu na inne zwiększać dawkę o maksymalnie 25-50 mg costosowane jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniajednocześnie leki. optymalnej odpowiedzi na leczenie.

2

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200–400 mg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch dawkach podzielonych)stosować w leczeniu dawkach

skojarzonym bez podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawalproinianu, ale z: zwiększać dawkę o maksymalnie 100 mg co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskania

fenytoiną optymalnej odpowiedzi na leczenie.karbamazepiną

fenobarbitalem U niektórych pacjentów konieczne byłoprymidonem zastosowanie dawki 700 mg/dobę w celuryfampicyną uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.lopinawirem/ rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100−200 mg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachzastosować w podzielonych)leczeniu skojarzonym

z innymi lekami, Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnaktóre w znaczącym zwiększać dawkę o maksymalnie 50 - 100 mg costopniu nie hamują jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniaani nie indukują optymalnej odpowiedzi na leczenie.glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych zlamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Tabela 2: Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat – zalecany schemat dawkowania w leczeniupadaczki (całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała na dobę).

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymującaMonoterapia w 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1–15 mg/kg/dobęleczeniu typowych (raz na dobę (raz na dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkachnapadów lub w dwóch lub w dwóch podzielonych)nieświadomości dawkach dawkach

podzielonych) podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą można

zwiększać dawkę o maksymalnie

0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskania optymalnej reakcji na leczenie, maksymalna dawka podtrzymująca: 200 mg/dobę.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,15 mg/kg/dobę 0,3 mg/kg/dobę 1–5 mg/kg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachstosować w leczeniu podzielonych)skojarzonym z

walproinianem bez Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawzględu na inne zwiększać dawkę o maksymalniestosowane 0,3 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,jednocześnie leki. aż do uzyskania optymalnej reakcji na leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującą

200 mg/dobę.

3

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,6 mg/kg/dobę 1,2 mg/kg/dobę 5–15 mg/kg/dobę

dawkowania należy (w dwóch (w dwóch (raz na dobę lub w dwóch dawkach stosować w leczeniu dawkach dawkach podzielonych)

skojarzonym bez podzielonych) podzielonych)

walproinianu, ale z: Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą można

zwiększać dawkę o maksymalnie

fenytoiną 1,2 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,karbamazepiną aż do uzyskania optymalnej reakcji nafenobarbitalem leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującąprymidonem 400 mg/dobę.ryfampicyną lopinawirem/ rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt

4.5):

Ten schemat 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1–10 mg/kg/dobędawkowania należy (raz na dobę (raz na dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkachzastosować w lub w dwóch lub w dwóch podzielonych)leczeniu skojarzonym dawkach dawkach

z innymi lekami, podzielonych) podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnaktóre w znaczącym zwiększać dawkę o maksymalniestopniu nie hamują 0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,ani nie indukują aż do uzyskania optymalnej reakcji naglukuronidacji leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującąlamotryginy. 200 mg/dobę.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych zlamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Aby zapewnić podawanie właściwej dawki terapeutycznej, należy monitorować masę ciała dziecka, aw razie jej zmiany należy odpowiednio dostosować dawkę. U pacjentów w wieku od dwóch dosześciu lat prawdopodobnie wymagane będzie zastosowanie dawek podtrzymujących z górnegozakresu zalecanego przedziału dawkowania.

Kiedy uzyska się kontrolę objawów padaczki w leczeniu skojarzonym, można odstawić jednocześnie stosowane inne leki przeciwpadaczkowe i kontynuować leczenie produktem Lamotrix w monoterapii.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii skojarzonej napadówczęściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat są ograniczone (patrz punkt 4.4). Brak danychdotyczących dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Z tego względu nie zaleca się stosować produktuLamotrix u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione i decyzja o leczeniuzostanie jednak podjęta, patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych w wieku 18 lat ipowyżej przedstawione są w tabelach poniżej. Przejściowy schemat uwzględnia etap zwiększaniadawek lamotryginy, aż do uzyskania stabilizującej dawki podtrzymującej w ciągu sześciu tygodni(Tabela 3), po czym można odstawić inne leki psychotropowe lub przeciwpadaczkowe, jeśli jest toklinicznie uzasadnione (Tabela 4). Dane dotyczące dostosowania dawki po włączeniu do terapiiinnego leku psychotropowego lub przeciwpadaczkowego są również przedstawione poniżej (Tabela5). Z uwagi na ryzyko wysypki, nie należy przekraczać zalecanych dawek lamotryginy: początkowej ipodczas zwiększania dawek (patrz punkt 4.4).

4

Tabela 3: Dorośli w wieku 18 lat i starsi – zalecany schemat zwiększania dawki lamotryginy w celu

osiągnięcia całkowitej podtrzymującej stabilizację dawki dobowej w leczeniu zaburzeń afektywnych

dwubiegunowych.

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Tydzień 5 Docelowa dawka

stabilizująca (Tydzień 6)* Lamotrygina stosowana w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę – zwykledawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę lub (raz na dobę stosowana dawka docelowazastosować w leczeniu w dwóch lub w dwóch zapewniająca optymalnąskojarzonym z innymi dawkach dawkach odpowiedź kliniczną.lekami, które w podzielonych) podzielonych) (raz na dobę lub w dwóchznaczącym stopniu nie dawkach podzielonych)hamują ani nie indukują

glukuronidacji Dawki w zakresielamotryginy. 100–400 mg/dobę stosowano w badaniach

klinicznych Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę – zwykledawkowania należy (podawane jako (raz na dobę) (raz na dobę stosowana dawka docelowazastosować w leczeniu 25 mg co drugi lub w dwóch zapewniająca optymalnąskojarzonym z dzień) dawkach odpowiedź kliniczną.walproinianem bez podzielonych) (raz na dobę lub w dwóchwzględu na inne dawkach podzielonych)stosowane jednocześnie

leki. W zależności od

odpowiedzi klinicznej można zastosować maksymalną dawkę 200 mg/dobę

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę w tygodniu 6.,dawkowania należy (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch zwiększona do zwyklestosować w leczeniu dawkach dawkach stosowanej dawkiskojarzonym bez podzielonych) podzielonych) docelowej 400 mg/dobę wwalproinianu, ale z: tygodniu 7., jeśli konieczne do uzyskania optymalnej

fenytoiną odpowiedzi klinicznej (wkarbamazepiną dwóch dawkachfenobarbitalem podzielonych)prymidonem ryfampicyną lopinawirem/ rytonawirem

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych zlamotryginą (patrz punkt 4.5), należy stosować schemat leczenia, taki jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

*Docelowa dawka stabilizująca zależy od reakcji na leczenie.

Tabela 4: Dorośli w wieku 18 lat i starsi – całkowita dobowa dawka lamotryginy podtrzymująca

stabilizację w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, po odstawieniu jednocześnie

stosowanych leków.

Kiedy docelowa dawka podtrzymująca zostanie osiągnięta, można odstawić inne produkty lecznicze zgodnie z poniższym schematem.

5

Schemat dawkowania Aktualnie Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 i następne*

stosowana dawka (rozpoczynanie stabilizująca odstawiania) lamotryginy (przed odstawieniem)

Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności odpoczątkowej dawki lamotryginy:

Podczas odstawiania 100 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawkąwalproinianu należy (200 mg/dobę)dawkę stabilizującą (w dwóch dawkach podzielonych)podwoić, lecz nie

zwiększać o więcej niż 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę Należy kontynuować100 mg na tydzień leczenie dawką (400 mg/dobę)

Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:

Ten schemat 400 mg/dobę 400 mg/dobę 300 mg/dobę 200 mg/dobę

dawkowania należystosować w trakcie odstawiania:

300 mg/dobę 300 mg/dobę 225 mg/dobę 150 mg/dobę fenytoiny

karbamazepinyfenobarbitalu

200 mg/dobę 200 mg/dobę 150 mg/dobę 100 mg/dobę

prymidonu ryfampicyny lopinawiru/rytonawiru

Odstawianie leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani NIE indukują glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Należy kontynuować leczenie dawką docelową uzyskaną w trakcie etapu zwiększania dawkowania należy dawek (200 mg/dobę; w dwóch dawkach podzielonych)

zastosować w trakcie (zakres dawek 100-400 mg/dobę) odstawiania leków, które w znaczącym stopniu nie hamują ani

nie indukują glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących leki o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych z lamotryginą (patrzpunkt 4.5), zalecanym schematem leczenia jest początkowe utrzymanie obecnie przyjmowanej dawkilamotryginy i dostosowanie terapii w zależności od odpowiedzi klinicznej.

*Dawkę można w razie potrzeby zwiększyć do 400 mg/dobę.

Tabela 5: Dorośli w wieku 18 lat i starsi – dostosowanie dawki dobowej lamotryginy po dołączeniu

innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowywania dawki dobowej lamotryginy podołączeniu innych produktów leczniczych. Jednak, opierając się na badaniach interakcji z innymiproduktami leczniczymi, zaleca się następujący schemat dawkowania:

Schemat dawkowania Aktualnie

stosowana dawka

stabilizująca

lamotryginy

Tydzień 1

(rozpoczynanie

włączania)

Tydzień 2 Tydzień 3 i następne

6

(przed

dołączeniem)

Włączenie do leczenia walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności odpoczątkowej dawki lamotryginy:

Ten schemat

dawkowania należy

stosować w przypadku

dołączania

walproinianu, bez

względu na inne

stosowane

jednocześnie leki.

200 mg/dobę 100 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką

(100 mg/dobę)

300 mg/dobę 150 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką

(150 mg/dobę)

400 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką

(200 mg/dobę)

Włączanie do leczenia induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów NIE przyjmujących walproinianu (patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:

Ten schemat 200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę

dawkowania należystosować w trakciedołączania do terapii

150 mg/dobę 150 mg/dobę 225 mg/dobę 300 mg/dobę bez walproinianu:

fenytoiny karbamazepiny

100 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobę

fenobarbitalu prymidonu ryfampicyny lopinawiru/rytonawiru

Dołączenie do terapii leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani NIE indukują glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Utrzymywać dawkę docelową uzyskaną w trakcie etapu zwiększania dawek dawkowania należy (200 mg/dobę; zakres dawek 100–400 mg/dobę)

zastosować w trakcie dołączania do terapii leków, które w znaczącym stopniu nie hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznych zlamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia, taki jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Przerwanie leczenia produktem Lamotrix u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

W badaniach klinicznych po nagłym przerwaniu leczenia lamotryginą nie zwiększała się częstość,nasilenie czy rodzaj działań niepożądanych w porównaniu z placebo. Dlatego u tych pacjentów możnaprzerwać stosowanie lamotryginy bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Nie zaleca się stosowania produktu Lamotrix u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ wprzeprowadzonym randomizowanym badaniu z odstawieniem leku wykazano brak znamiennejskuteczności oraz zgłoszono zwiększoną liczbę zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Lamotrix w szczególnych grupach pacjentów

Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około

7

dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy. Po etapiedostosowania dawki, konieczne może być stosowanie większych (nawet dwa razy) dawekpodtrzymujących lamotryginy w celu osiągnięcia maksymalnej reakcji na leczenie. W ciągu tygodnia,w którym następuje przerwa w stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, obserwowanodwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu. Nie można wykluczyć wystąpienia działańniepożądanych zależnych od dawki. Z uwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyćstosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykładhormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niżhormonalne metod antykoncepcji; patrz punkt 4.4 i 4.5).

Rozpoczynanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmującychpodtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginyW większości przypadków dawka podtrzymująca lamotryginy będzie wymagać nawet dwukrotnegozwiększenia (patrz punkt 4.4 i 4.5). Zaleca się, aby po rozpoczęciu stosowania hormonalnego środkaantykoncepcyjnego, dawkę lamotryginy zwiększyć o 50 do 100 mg/dobę co tydzień, w zależności odindywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawek nie powinno wykraczać poza ten zakres,chyba że odpowiedź kliniczna wymaga zastosowania większych dawek.

Można rozważyć kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i po rozpoczęciu stosowaniahormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania początkowego stężenialamotryginy. W razie konieczności należy dostosować dawkę. U kobiet stosujących hormonalneśrodki antykoncepcyjne zgodnie ze schematem, w którym przez jeden tydzień przyjmowany jestprodukt leczniczy niezawierający substancji czynnej („tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”),należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w 3. tygodniu stosowania produktu zawierającegosubstancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Z tego względu, jako leczenie pierwszego rzutu należyrozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykładhormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niżhormonalne metod antykoncepcji; patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmującychpodtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginyW większości przypadków dawka podtrzymująca lamotryginy będzie wymagać zmniejszenia nawet o50% (patrz punkt 4.4 i 4.5). Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawek dobowych lamotryginy o50 do 100 mg/dobę co tydzień (nie przekraczając 25% całkowitej dawki stosowanej w ciągu tygodnia)w ciągu 3 tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje inaczej. Można rozważyć kontrolęstężenia lamotryginy w osoczu przed i po przerwaniu stosowania hormonalnych środkówantykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania początkowego stężenia lamotryginy. U kobietchcących zaprzestać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych zgodnie ze schematem, wktórym przez jeden tydzień przyjmowany jest produkt leczniczy niezawierający substancji czynnej(„tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w 3.tygodniu stosowania produktu zawierającego substancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Wpierwszym tygodniu po całkowitym zaprzestaniu stosowania tabletek antykoncepcyjnych nie należypobierać próbek w celu oceny stężeń lamotryginy.

Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

Dawki należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem dawkowania zamieszczonym w tabelach.

Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek jużprzyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i LECZONYCH induktorami glukuronidacjilamotryginy

Dostosowanie zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy może nie być konieczne.

Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem

W przypadku dołączenia lamotryginy do obecnie stosowanego leczenia atazanawirem/rytonawirem,dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy może nie byćkonieczne. U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i niestosującychinduktorów glukuronidacji, może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku

8

dołączenia leczenia atazanawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenie w przypadku zakończenialeczenia atazanawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawkilamotryginy, przed i w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczeniaatazanawirem/rytonawirem, należy sprawdzić stężenie lamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem

W przypadku dołączenia lamotryginy do obecnie stosowanego leczenia lopinawirem/rytonawirem,dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy może nie byćkonieczne. U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i niestosującychinduktorów glukuronidacji, może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy w przypadkudołączenia leczenia lopinawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenie w przypadku zakończenia leczenialopinawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy,przed i w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia lopinawirem/rytonawirem,należy sprawdzić stężenie lamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginyu pacjentów w podeszłym wieku nie różni się znacząco od farmakokinetyki lamotryginy u pacjentówmłodszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Lamotrix u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginyzależą od rodzaju stosowanych jednocześnie produktów leczniczych; u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek skuteczna może okazać się mniejsza dawka podtrzymująca (patrz punkt

4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dawkę początkową, dawkę w okresie zwiększania i dawkę podtrzymującą u pacjentów zumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) należyzmniejszyć o około 50%, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopieńC według klasyfikacji Child-Pugh) o około 75%. Dawki w okresie zwiększania i dawki podtrzymującenależy dostosować do odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Tabletki Lamotrix należy połknąć w całości, nie należy ich rozgryzać ani rozkruszać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka skórna

Zgłaszano niepożądane reakcje skórne, które występowały zwykle w ciągu pierwszych 8 tygodni porozpoczęciu leczenia lamotryginą. Większość przypadków wysypki ma łagodne nasilenie i ustępujesamoistnie, jednak zgłaszano także ciężkie przypadki wysypki, wymagające hospitalizacji iprzerwania stosowania lamotryginy. Obejmowały one potencjalnie zagrażające życiu reakcje, takie jakzespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespółnadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany równieżjako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przyjmujących lamotryginę zgodnie zobowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, częstość wysypek skórnych o znacznym

9

nasileniu wynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. U około połowy tych przypadkówstwierdzono zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zzaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość wysypki o znacznym nasileniu wynosiła około1 na 1000 przypadków.

Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u osób dorosłych.Dostępne dane pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość wysypekwymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100.

U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagęmożliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodnileczenia wystąpiła wysypka i gorączka.

Oprócz tego, ogólne ryzyko wysypki wydaje się wyraźnie związane z:  dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i niezgodnym z zaleceniami zbyt szybkim zwiększaniem dawki (patrz punkt 4.2),

 jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypkąspowodowaną stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tychpacjentów częstość wysypki o nieciężkim nasileniu po leczeniu lamotryginą była około trzy razywiększa niż u pacjentów bez tych chorób w wywiadzie.

Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypkai odstawić leczenie produktem Lamotrix, dopóki nie wyjaśni się, że wysypka nie jest związana zestosowaniem lamotryginy. Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamotrix, upacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym leczeniemlamotryginą, chyba że potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Jeśli u pacjenta pozastosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie sięnaskórka lub zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, leczenialamotryginą nigdy nie należy wznawiać.

Zgłaszano również wysypkę w przebiegu zespołu nadwrażliwości, związanego z różnym nasileniemobjawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych,obrzęk twarzy oraz nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowychwątroby oraz jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8). Zespół ten może miećróżne nasilenie kliniczne i, rzadko, może prowadzić do rozsianego wykrzepiania

wewnątrznaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy zaznaczyć, że wczesne objawynadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpićbez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stanpacjenta i przerwać leczenie produktem Lamotrix, jeśli nie można ustalić innej etiologii.

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było przemijające poodstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponownepodanie lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należyponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpieniajałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniemlamotryginy.

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi wróżnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań zzastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka myśli izachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczajązwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy.

10

Pacjentów należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość wystąpienia myśli i zachowańsamobójczych oraz należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentów (i opiekunów pacjentów)należy poinformować o konieczności porady lekarskiej w razie wystąpienia objawów myśli izachowań samobójczych.

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub)zdarzeń związanych z samobójstwem mogą wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni lekistosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt Lamotrix. Dlategopacjentów przyjmujących produkt Lamotrix w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowychnależy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia objawów klinicznych choroby (w tympojawienia się nowych objawów) oraz wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem, szczególniena początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, u których już wcześniejwystąpiły zachowania lub myśli samobójcze, młodzi dorośli, lub pacjenci, u których przedrozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze, mogą być w grupiezwiększonego ryzyka myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczeniapozostawać pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów, u których wystąpi nasilenie objawów klinicznych choroby (w tym nowe objawy) i (lub)pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone,pojawią się nagle, lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta, należy rozważyćzmianę schematu leczenia, w tym możliwość przerwania leczenia.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy (patrz punkt

4.5). Zmniejszenie stężenia lamotryginy powodowało utratę kontroli napadów padaczki. W większościprzypadków, po stopniowym zwiększaniu dawki, konieczne będą większe (nawet dwukrotnie) dawkipodtrzymujące lamotryginy do uzyskania maksymalnej reakcji na leczenie. W przypadku kobietprzerywających stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirens lamotryginy może sięzmniejszyć o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może wiązać się z wystąpieniem działańniepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy kontrolować.

U kobiet, które nie otrzymują obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalneśrodki antykoncepcyjne, w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (naprzykład „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu leczenia bez substancji czynnejwystępuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzajuzmiany stężeń lamotryginy mogą wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych. Z tego względunależy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (naprzykład hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niżhormonalne metod antykoncepcji).

Nie badano interakcji między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalnąterapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametryfarmakokinetyczne lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (połączenie

etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu orazzmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian naaktywność owulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości zmniejszeniaskuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących leki hormonalne jednocześnie zlamotryginą. Z tego względu pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznegopowiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w przebiegu cyklu miesiączkowego, takichjak pojawienie się krwawienia międzymiesiączkowego.

11

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczasdługotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów (patrz punkt 4.6). Jednakw przypadku długotrwałego stosowania u ludzi (przez okres do 1 roku) lamotrygina nie powodowałaznaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicyalbo erytrocytach, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeńfolianów w krwinkach czerwonych.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach, w których pojedynczą dawkę podawano pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek,stężenia lamotryginy w osoczu nie zmieniły się istotnie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerekmoże kumulować się metabolit glukuronidowy; dlatego należy zachować ostrożność podczas leczeniapacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

EKG o typie zespołu Brugadów

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Należy starannie rozważyć stosowanielamotryginy u pacjentów z zespołem Brugadów.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

Limfohistiocytozę hemofagocytarną notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz punkt

4.8). Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są: gorączka, wysypka,objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenie, duże stężenie ferrytyny wosoczu, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi. Objawy na ogółwystępują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna możestanowić zagrożenie życia.

Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.

Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadaćoraz wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy,chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.

Pacjenci stosujący inne produkty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamotrix bez konsultacji z lekarzem.

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.

Środki ostrożności w leczeniu padaczki

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Lamotrixmoże spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeśli leczenie produktem Lamotrix nie musibyć nagle przerwane ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), jego dawkę należystopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogą prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz

12

rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadki obserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.

Może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jegozmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyściwynikające z kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawówinnego typu napadów.

Objawy napadów mioklonicznych mogą się nasilić po zastosowaniu lamotryginy.

Dane wskazują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż wprzypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyny nie sąznane.

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność możenie utrzymać się u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:

Dzieci i młodzież w wieku poniżej18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myślii zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymizaburzeniami psychicznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy sąUDP-glukuronylotransferazy. Brak dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznieindukcję lub hamowanie aktywności wątrobowych enzymów utleniających podczas metabolizmuleków i istnieje małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji między lamotryginą i lekamimetabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własnymetabolizm, ale jest to działanie znikome i mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencjekliniczne.

Tabela 6: Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy

Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które nieznacząco hamują znacząco indukują hamują ani nie indukują wglukuronidację lamotryginy glukuronidację lamotryginy istotny sposób glukuronidacji lamotryginy

Walproinian Fenytoina Okskarbazepina Karbamazepina Felbamat

Fenobarbital Gabapentyna Prymidon LewetyracetamRyfampicyna Pregabalina Lopinawir/rytonawir Topiramat Połączenie etynyloestradiolu/ Zonisamid lewonorgestrelu** Atazanawir/rytonawir* Lit

Bupropion Olanzapina Arypiprazol

* W celu uzyskania informacji dotyczących schematu dawkowania patrz punkt 4.2.

**Nie badano interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, ale mogą one podobnie oddziaływać na parametry farmakokinetyczne

13

lamotryginy (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawiedwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześniewalproinian, należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), któreindukują enzymy metabolizujące leki w wątrobie, powodują indukcję glukuronidacji lamotryginy iprzyspieszają jej metabolizm. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę,fenobarbital lub prymidon, należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, tj. zawroty głowy, ataksję, podwójnewidzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmującychkarbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały pozmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którymdorosłym zdrowym ochotnikom podawano lamotryginę i okskarbazepinę, nie badano jednak wpływuzmniejszenia dawki.

Opisywano w literaturze zmniejszenie stężenia lamotryginy podczas jej podawania w połączeniu zokskarbazepiną. Jednak w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłym ochotnikompodawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniała metabolizmulamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Z tego względu u pacjentówotrzymujących skojarzone leczenie z okskarbazepiną, należy zastosować schemat dawkowania dlaleczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt

4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, stosujących jednocześnie felbamat (1200 mg dwa razyna dobę) i lamotryginę (100 mg dwa razy na dobę, przez 10 dni), nie wykazano istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Jak wynika z analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę zarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy.

Możliwe interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeńobydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane tewskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i że lewetyracetam niewpływa na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenia lamotryginy w osoczu w fazie stacjonarnej nie wpływało równoczesne podawaniepregabaliny (200 mg, 3 razy na dobę). Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych międzylamotryginą i pregabaliną.

Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowałozwiększenie stężeń topiramatu o 15%.

W badaniu z udziałem pacjentów z padaczką jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wpływało znacząco nafarmakokinetykę lamotryginy.

Mimo że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, wkontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczujednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotryginanie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.

Interakcje z innymi lekami psychotropowymi

14

Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni20 zdrowym osobom nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce100 mg/dobę.

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznacznezwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, olanzapina w dawce 15 mg spowodowałazmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Nie przewidujesię, aby zmiany wartości tych parametrów miały znaczenie kliniczne. Lamotrygina w dawce 200 mgnie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie miałoklinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu po podaniu pojedynczej dawkiwynoszącej 2 mg u 14 zdrowych dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonujednocześnie z lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciusamego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast po podaniu samej lamotryginy nie byłotakich zgłoszeń.

W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I,przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg na dobę), dawki arypiprazolu zwiększono wciągu 7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobęprzez kolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy średnio o około 10%.Nie przewiduje się, aby zmiany wartości tych parametrów miały znaczenie kliniczne.

Badania in vitro wykazały, że amitryptylina, bupropion, klonazepam, haloperydol lub lorazepam wminimalnym stopniu hamowały tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu.Wyniki badań wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginyprzez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Oprócz tego badaniemetabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby wskazuje, że lamotrygina nie zmniejszaklirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnychzawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu spowodowało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co wpłynęło na zmniejszeniewartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy wsurowicy wzrastało w ciągu tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej (tydzień „beztabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki, pod koniectygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, było średnio około dwukrotnie większe niżpodczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną (patrz punkt 4.4). Nie jest koniecznedostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu nastosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lubzakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, konieczne będzie zwiększenielub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanustacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnejtabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniudoustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu średnioodpowiednio o 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradioluw surowicy wskazywał na pewne zmniejszenie hamowania czynności hormonalnej jajników u

15

niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnychdowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiegozwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywnośćowulacyjną jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawki lamotryginy innej niż 300 mg nadobę i nie prowadzono badań z innymi produktami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensulamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy poprzez indukcję enzymów wątrobowychodpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należystosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zastosowanie lopinawiru/rytonawiru powodowałozmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wynikuindukcji glukuronizacji. U pacjentów leczonych jednocześnie lopinawirem/rytonawirem, należyzastosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników podawanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg)przez 9 dni powodowało zmniejszenie AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka 100 mg)odpowiednio o około 32% i 6%.

U pacjentów leczonych jednocześnie atazanawirem/lopinawirem, należy zastosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jestinhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT 2) wstężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest in vitrosilniejszym inhibitorem OCT 2 niż cymetydyna z wartościami IC50 odpowiednio 53,8 μM i 186 μM..Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymisubstratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększeniestężenia tych produktów w osoczu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało jednoznacznieokreślone, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków upacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ogólne zagrożenia związane z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeśli kobieta planuje zajście wciążę, należy przeanalizować leczenie przeciwpadaczkowe. U kobiet leczonych z powodu padaczkinależy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić donapadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonegodziecka. Jeśli to tylko możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ w porównaniu z monoterapiąskojarzona terapia przeciwpadaczkowa w zależności od stosowanych leków, może zwiększać ryzykorozwoju wad wrodzonych.

Zagrożenia związane z zastosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących kobiet stosujących lamotryginę w monoterapii w pierwszymtrymestrze ciąży (ponad 8700) nie wskazuje na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wadrozwojowych, w tym rozszczepu warg lub podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksycznywpływ na rozwój (patrz punkt 5.3).

Zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej, jeśli konieczne jest leczenie lamotryginą podczas ciąży.

Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie może

16

powodować zwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu poprzez zmniejszenie stężenia kwasufoliowego (patrz punkt 4.4). Można rozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowaniaciąży i we wczesnym okresie ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutycznąlamotryginy. Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży, zmożliwym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy pourodzeniu może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych oddawki. Z tego względu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczasciąży, jak również zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawkę należy dostosować w celu utrzymaniastężenia lamotryginy w surowicy na takim samym poziomie jak przed ciążą lub dostosować zgodnie zodpowiedzią kliniczną. Oprócz tego po urodzeniu należy monitorować działania niepożądane zależneod dawki.

Karmienie piersią

Zaobserwowano, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w bardzo zmiennych stężeniach.Skutkiem tego, ogólne stężenie lamotryginy u niemowląt dochodzi do około 50% stężenia u matki. Ztego względu u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy mogąosiągnąć wartości, przy których obserwuje się działanie farmakologiczne.

Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają ryzyko działańniepożądanych u niemowlęcia. Jeśli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią,należy monitorować niemowlę, czy nie występują u niego takie działania niepożądane, jaknadmierne uspokojenie, wysypka i za mały przyrost masy ciała.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produktLamotrix w leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w celu omówienia specyficznychproblemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

Nie badano wpływu lamotryginy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wdwóch badaniach z udziałem ochotników udowodniono, że wpływ lamotryginy na precyzyjnąkoordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi isubiektywne działanie sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginyzgłaszano działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czypodwójne widzenie. Z tego względu przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn pacjencipowinni ocenić, jak wpływa na nich leczenie produktem Lamotrix.

4.8 Działania niepożądane

Zamieszczone w poniższej tabeli działania niepożądane obserwowane w leczeniu padaczki i zaburzeńafektywnych dwubiegunowych ustalono na podstawie dostępnych danych z kontrolowanych badańklinicznych oraz z innych zastosowań klinicznych. Kategorie częstości ustalono na podstawie danychz kontrolowanych badań klinicznych [monoterapia w padaczce (oznaczone jako †) i w zaburzeniachafektywnych dwubiegunowych (oznaczone jako §)]. W sytuacji wystąpienia różnic w kategoriachczęstości między danymi z badań klinicznych w padaczce i w zaburzeniach afektywnychdwubiegunowych, przyjęto najostrożniejszą częstość występowania. Jeśli jednak dane zkontrolowanych badań klinicznych nie były dostępne, kategorię częstości przyznano na podstawiedoświadczenia z zastosowania klinicznego.

Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania, określonej w następującysposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko(≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na

17

podstawie dostępnych danych).

Klasa układowo-

narządowa

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Działanie niepożądane Częstość

Zmiany hematologiczne1, w tym neutropenia, leukopenia,

niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenia, niedokrwistość

aplastyczna, agranulocytoza, limfohistiocytoza

hemofagocytarna (HLH).

Bardzo rzadko

Limfadenopatia1. Nieznana

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zespół nadwrażliwości2 (w tym objawy takie jak gorączka,

uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy,

nieprawidłowe wyniki badań morfologii krwi i badań

czynnościowych wątroby, rozsiane wykrzepianie

wewnątrznaczyniowe, niewydolność wielonarządowa).

Bardzo rzadko

Hipogammaglobulinemia. Nieznana

Zaburzenia

psychiczne

Agresja, drażliwość. Często

Splątanie, omamy, tiki. Bardzo rzadko

Koszmary senne. Nieznana

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy†§. Bardzo często

Senność†§, zawroty głowy†§, drżenie†, bezsenność†, pobudzenie§. Często

Niezbyt często Ataksja†.

Rzadko Oczopląs†.

Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów

choroby Parkinsona3, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza†,

zwiększenie częstości napadów padaczkowych.

Bardzo rzadko

Rzadko Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia oka Podwójne widzenie†, niewyraźne widzenie†. Niezbyt często

Zapalenie spojówek. Rzadko

Zaburzenia żołądka i

jelit

Nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w jamie ustnej§. Często

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby4,

zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby.

Bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Wysypka skórna5†§. Bardzo często

Łysienie. Niezbyt często

Zespół Stevensa-Johnsona§. Rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Bardzo rzadko

Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami

ogólnoustrojowymi.

Bardzo rzadko

18

Klasa układowo-

narządowa

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Działanie niepożądane Częstość

Ból stawów§. Często

Zespół rzekomotoczniowy. Bardzo rzadko

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Zmęczenie†, ból§, ból pleców§. Często

Opis wybranych działań niepożądanych

1Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego2).

2Zgłaszano również wysypkę jako jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje wieleróżnorodnych objawów układowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłówchłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowe wyniki badań krwi i badań czynnościowych wątroby.Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i rzadko może prowadzić do rozsianegowykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, żewczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych)mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów, należy natychmiastocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamotrix, jeśli nie można ustalić innej etiologii.

3Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych. Istnieją doniesienia,że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobąParkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowe ichoreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia.

4Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano takżepojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.

5W badaniach klinicznych u osób dorosłych wysypka skórna wystąpiła u 8-12% pacjentówprzyjmujących lamotryginę i u 5-6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka skórna prowadziłado przerwania leczenia lamotryginą u 2% pacjentów. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista,występowała zwykle w ciągu pierwszych ośmiu tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępowała poodstawieniu produktu Lamotrix (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dla życia,w tym zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)czy zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).Mimo to, że u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu leczenia lamotryginą, uniektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt

4.4).

Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z:

 dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym z

zaleceniami (patrz punkt 4.2),

 jednoczesnym podawaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Zgłaszano również wysypkę, jako jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, który obejmuje wieleróżnorodnych objawów układowych (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego2).

Informowano o zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie oraz o złamaniach upacjentów leczonych długotrwale lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizmkości nie został poznany.

19

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Informowano o przypadkach przyjęcia dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawki terapeutycznej, w tym o przypadkach zgonów.

Przedawkowanie powodowało objawy takie jak: oczopląs, ataksja, zaburzenia świadomości,uogólnione kloniczno–toniczne napady padaczkowe (tzw. grand mal) i śpiączka. U pacjentów, którzyprzedawkowali lek, obserwowano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzeniawewnątrzkomorowego). Poszerzenie QRS powyżej 100 milisekund może wiązać się z cięższątoksycznością.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenieobjawowe. Jeśli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania(węgiel aktywny). Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej. Nie madoświadczeń dotyczących hemodializy jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciuochotników z niewydolnością nerek podczas 4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20%lamotryginy (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09.

Mechanizm działania:

Wyniki badań farmakologicznych wskazują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięciablokerem kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstościąwyładowania neuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywakluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mają prawdopodobnie wpływ nawłaściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowychnie został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymibramkowanymi napięciem.

Działanie farmakodynamiczne

20

W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy, wyniki uzyskane dla dawkilamotryginy wynoszącej 240 mg podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniły się od wyników dlaplacebo, podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamu znacznie zaburzałoprecyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilało zaburzenia równowagiciała oraz wywierało subiektywne działanie uspokajające.

W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzałyprecyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzeniarównowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginy wynoszących 150 mg i300 mg nie różniły się od placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca życia.

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u pacjentów wwieku od 1. do 24. miesiąca oceniono w niewielkim, z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanymplacebo badaniu nawrotów. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów według schematu zwiększaniadawki podobnego do tego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy sąnajmniejszą dostępną mocą i z tego względu w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawkidostosowano standardowy schemat dawkowania (na przykład podawano tabletki 2 mg co drugi dzień,jeśli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie w surowicy badano pod koniecdrugiego tygodnia zwiększania dawki i kolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano, jeślistężenie było większe niż 0,41 µg/ml, czyli większe od oczekiwanego stężenia u dorosłych w tymczasie. Pod koniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów wymagane było zmniejszenie dawkimaksymalnie o 90%. Trzydziestu ośmiu badanych, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie(>40% zmniejszenie częstości napadów) randomizowano do grupy placebo lub do grupykontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił84% (16/19 badanych) w grupie placebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica niebyła statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.

W sumie lamotryginę poddano 256 pacjentom w wieku od 1. do 24. miesiąca życia w zakresie dawekod 1 do 15 mg/kg mc. na dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa stosowanialamotryginy u dzieci w wieku od 1. miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dzieci starszych, zwyjątkiem tego, że częściej obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadówpadaczkowych (>=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych(14%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu Lennoxa-Gastauta

Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa- Gastauta.

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami

afektywnymi dwubiegunowymi

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów zzaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym z podwójnie ślepąpróbą, kontrolowanym placebo i litem badaniem, w którym oceniono skuteczność stałej dawki wdługoterminowym zapobieganiu nawrotom objawów samego epizodu depresji i (lub) manii orazzapobieganiu kolejnym epizodom depresji i (lub) manii u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Poustabilizowaniu nastroju po zastosowaniu lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym,pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50,200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo,przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównym punktem końcowym był „czas dointerwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencja polegała na

21

zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 byłopodobnie zaprojektowane jak badanie SCAB2003, jednak różniło się tym od badania SCAB2003, żeuwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) oraz pacjentów zzaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecniewystępuje epizod manii. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I.

Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006 Zaburzenia afektywne Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I dwubiegunowe typu IKryterium Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalnywłączenia

Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit PlaceboBez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04Wartości p, test 0,004 0,006 - 0,023 0,006 -log rank

Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40Wartości p, test 0,047 0,209 - 0,015 0,167 -log rank

Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37Wartości p, test 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -log rank

Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu domomentu wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanegowykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodudepresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu domomentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzyposzczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie.

Dotychczas nie badano skuteczności lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój.

Dzieci (w wieku 10-12 lat) i młodzież (w wieku 13-17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby w grupachrównoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniono skuteczność ibezpieczeństwo stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu), jako dodatkowegoleczenia podtrzymującego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badaniawłączono dzieci i młodzież płci żeńskiej i męskiej (w wieku 10-17 lat), u których rozpoznanozaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I i u których doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresiezaburzeń afektywnych dwubiegunowych w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześniestosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój. Wynikipodstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE)nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), czyli skuteczność nie została wykazana.Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowańsamobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę [5% (4 pacjentów) w grupie pacjentówprzyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo] (patrzpunkt 4.2).

Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

22

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych daweklamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując12-odprowadzeniowy EKG. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstępQT w porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z jelit, bez znaczącego metabolizmu pierwszegoprzejścia. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny po doustnympodaniu lamotryginy. Spożycie posiłku nieznacznie wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia,ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnychstężeniach lamotryginy w stanie stacjonarnym, natomiast u jednej osoby stężenia te rzadko się różnią.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanych z wyparciem lamotryginy z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.

Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizm

Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.

Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednakdowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, adane wskazują, że interakcje lamotryginy z lekami metabolizowanymi przy udziale enzymówcytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Średni klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa sięgłównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie eliminowane zmoczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2%pochodnych lamotryginy jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki.Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresieod 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens byłmniejszy o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły się wzakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.

Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie leki. Średni okrespółtrwania skraca się do około 14 godzin po podaniu leków indukujących glukuronidację, takich jakkarbamazepina i fenytoina, natomiast wydłuża się do około 70 godzin w przypadku podawania łączniez walproinianem (patrz punkt 4.2).

Liniowość

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy ma przebieg liniowy w zakresie dawek do 450 mg.

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci:

Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, a najwyższe wartości występują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u

23

dzieci niż u dorosłych, a średnia wartość wynosi około 7 godzin, po podaniu leków indukującychenzymy, takich jak karbamazepina czy fenytoina, i zwiększa się do średnio 45 do 50 godzin popodaniu łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirens był mniejszy wporównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobne dawki doustne wprzeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wieku powyżej 2 lat. Średniokres półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowany na 23 godziny wprzypadku przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku skojarzonegoleczenia z walproinianem i 38 godzin u pacjentów, których leczono nie podając leków indukującychlub hamujących enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża wgrupie dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywane wartości stężeń w osoczu u dzieci wwieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dzieci starszych, chociażu niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg mogą wystąpić większe wartości Cmax.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarównomłodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirenslamotryginy nie zmieniał się w klinicznie istotnym zakresie. Po podaniu pojedynczej dawki klirenszmniejszał się o 12% z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat. Po 48 tygodniachleczenia klirens zmniejszył się o 10% i wynosił odpowiednio 41 i 37 ml/min w grupie osób młodych iw podeszłym wieku. Oprócz tego badano farmakokinetykę lamotryginy u 12 zdrowych osób wpodeszłym wieku po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób wpodeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podanopojedynczą dawkę wynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.

Zaburzenia czynności nerek

Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom w okresiehemodializy podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami) i1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy), w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników.Średnie okresy półtrwania w osoczu wynosiły 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek),57,4 godziny (między hemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy), w porównaniu do26,2 godziny u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy trwającej 4 godziny średnio usuniętookoło 20% (przedział = 5,6 do 35,1) ilości lamotryginy obecnej w organizmie. W tej populacjipacjentów początkowe dawki lamotryginy należy ustalać po uwzględnieniu innych jednocześnieprzyjmowanych produktów leczniczych; u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerekmogą być skuteczne mniejsze dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolnościwątroby i u 12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensulamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C (klasyfikacja Child-Pugh)wynosiła odpowiednio 0,31, 0,24 lub 0,10 ml/min/kg, w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u osóbzdrowych. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zmniejszyćzazwyczaj stosowaną dawkę początkową, dawkę zwiększaną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi opierając się na badaniachfarmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności ipotencjału rakotwórczości.

W badaniach rozrodczości i toksycznego wpływu na rozwój u gryzoni i królików nie obserwowanodziałania teratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu, po

24

ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ nie byłomożliwe przeprowadzenie badań na zwierzętach po większej ekspozycji, z uwagi na toksyczność dlamatki, działanie teratogenne lamotryginy po ekspozycji większej niż w warunkach klinicznych niezostało określone.

Podczas podawania lamotryginy samicom szczurów w zaawansowanej ciąży i w początkowymokresie po urodzeniu obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz pourodzeniową. Działaniate obserwowano po ekspozycji przewidywanej w warunkach klinicznych.

U młodych szczurów przy stężeniach lamotryginy około dwukrotnie wyższych od dawkiterapeutycznej dla ludzi dorosłych obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu,niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszonypourodzeniowy przyrost wagi u zwierząt F1.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryginy na płodność. Lamotrygina powodowałazmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasu foliowego mazwiązek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych u zwierząt, jak i u ludzi.

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG wkomórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa odmaksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach stosowanych do uzyskaniawartości dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowaławydłużenia odstępu QT u zwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego kliniczniewpływu lamotryginy na odstęp QT zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wapnia wodorofosforan dwuwodnyCeluloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaPowidon

Magnezu stearynianTalk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Dostępne wielkości opakowań:

Lamotrix 25 mg i 50 mg: 30 szt. (3 blistry po 10 szt.)Lamotrix 100 mg: 30 szt. (3 blistry po 10 szt.)

25

90 szt. (9 blistrów po 10 szt.)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lamotrix, 25 mg: pozwolenie nr 10064Lamotrix, 50 mg: pozwolenie nr 10065Lamotrix, 100 mg: pozwolenie nr 10066

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04.11.2003 r. Data wydania ostatniego przedłużenia do obrotu: 29.05.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.11.2018

26