CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Larus, 10 mg, tabletki powlekaneLarus, 20 mg, tabletki powlekaneLarus, 40 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana produktu leczniczego Larus zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm tabletki powlekane. 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm tabletki powlekane.40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 mm x 17 mm tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Larus jest wskazany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (całkowity-C), cholesterolu LDL (LDL-C),apolipoproteiny B i trójglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson'a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Larus wskazany jest również w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego icholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapiadodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. aferezy cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy takaterapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko pierwszegozdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymina celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Larus pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem Larus.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu-LDL,założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia mieszana

Dla większości pacjentów wystarczająca dawka to 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas leczenia długotrwałego.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40mg na dobę jednocześnie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczeniewspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę cholesterolu LDL) lub wtedy, gdytakie sposoby leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę. Abyuzyskać stężenie cholesterolu LDL, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może byćstosowanie większych dawek leku.

Upośledzona czynność nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz 4.4).

Upośledzona czynność wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty

4.4 i 5.2). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrzpunkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Hipercholesterolemia

Stosowanie leku u dzieci i młodzieży powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistówdoświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.

W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lubstarszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka możebyć zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należydostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lubdłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznychz udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych zudziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci zheterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone.

Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne daneprzedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczącychdawkowania.

Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Larus przeznaczony jest do stosowania doustnego. Dawkę dobową atorwastatynypodaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Larus jest przeciwwskazany u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1,

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w osoczu przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN),

- w ciąży, podczas karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych

metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na czynność wątroby

Badania czynności wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo.Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni byćpoddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywnościaminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego sięzwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN)zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Larus (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania atorwastatyny pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie wystąpieniu udaru mózgu przez znaczne zmniejszenie poziomu cholesterolu (Badanie

SPARCL- Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u osób bez choroby wieńcowej, u których wystąpił niedawno udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne zaobserwowano większą częstość występowania udaru krwotocznego mózgu u pacjentów, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów, u których przed włączeniem do badania wystąpił wcześniej lakunarny zawał mózgu lub udar krwotoczny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy

kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynnikipredysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazykreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek, - niedoczynność tarczycy,

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym,- wcześniejszego wystąpienia działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów,- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu,- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy,

- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5)

oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści. Zalecasię także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz wprzypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwainterpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotniepodwyższona (>5-krotnie powyżej GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celupotwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (>5-krotnie powyżej GGN), leczenie należy przerwać.- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest równa lub niższa niż 5-krotna GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi klinicznie istotne podwyższenie aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z takimi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory transporterów (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol,ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również nasilone przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru lub skojarzenia typranawiru/rytonawiru. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z atorwastatyną jest konieczne,

należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjenci przyjmują produktylecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest niższa maksymalna dawkaatorwastatyny. Dodatkowo, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyćzastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację klinicznąpacjenta (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Larus nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowm. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasufusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Larus i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

Dzieci i młodzież

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym,trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawieskali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano nietypowe przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniemniektórych statyn, zwłaszcza przy długotrwałej terapii statynami (patrz punkt 4.8).Może się to objawiać: dusznością, nieproduktywnym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia(zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła sięśródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i uniektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem niepowinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, uktórych stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznejzgodnie z lokalnymi wytycznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem białektransportowych, np.: transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktówleczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi może prowadzić do zwiększeniastężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być równieżzwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodowaćmiopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężeniaatorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikaćrównoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny,delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazyHIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można

uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, powinno sięrozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca sięodpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższaćstężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadkurównoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowychoceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil sąznanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzaćdo zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższejmaksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadkujednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jestzalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, zieledziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Zewzględu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3Ai zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanieatorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicynywiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenieatorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jestkonieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu w wątrobie na stężenie atorwastatyny whepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca sięzmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze stronymięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniapochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne,należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolowaćstan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizą. Ryzyko tych zdarzeń będzie zatem większe przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się właściwe kliniczne monitorowanie pacjentów przyjmujących ezetymib i atorwastatynę.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężeniaatorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidybył większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylkojeden produkt leczniczy.

Kwas fusydowy

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez stosowanie ogólnoustrojowekwasu fusydowego jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy jest on farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny lub jedno i drugie) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (w tym kilka zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadkimiopatii podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kolchicyny i należy zachować ostrożność przyprzepisywaniu atorwastatyny z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na inne stosowane jednocześnie produkty lecznicze

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężeniedigoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynępowinni być uważnie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Larus i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększastężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę jednoczesnepodawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasuprotrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas tenpowrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylkobardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czasprotrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę iodpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnieznaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany wodstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanieatorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę.Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane zwystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dziecijest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci i młodzieży należy uwzględnić powyższeinterakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje leków

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany Atorwastatyna

produkt leczniczy i sposób Dawka (mg) Stosunek Zalecenia kliniczne# dawkowania AUC&

Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1, 9,4 W przypadku gdyRytonawir 200 mg BID, 8 dni 10 mg w dniu 20 równoczesne stosowanie

atorwastatyny jest niezbędne,

(od 14 do 21 dnia)

nie należy przekraczać 10 mg

Telaprewir 750 mg co 8 godzin, 20 mg SD 7,9

atorwastatyny na dobę. Zaleca

10 dni

się kliniczne monitorowanie

Cyklosporyna 5,2 10 mg OD przez 8,7 takich pacjentów.

mg/kg/dzień, stabilna dawka 28 dni

Lopinawir 400 mg BID/ 20 mg OD przez 5,9 W przypadku gdyRytonawir 100 mg BID, 14 dni 4 dni równoczesne stosowanie

Klarytromycyna 500 mg BID, 80 mg OD przez 4,4 atorwastatyny jest niezbędne, 9 dni 8 dni zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek

podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny

przekraczających 20 mg, zaleca się monitorowanie

kliniczne pacjentów.

Sakwinawir 400 mg BID/ 40 mg OD przez 4 3,9 W przypadku gdyRytonawir (300 mg BID od 5-7 dni równoczesne stosowaniednia, zwiększone do 400 mg atorwastatyny jest niezbędne,BID 8 dnia), w dniach 4-18, 30 zaleca się stosowanie jejmin po podaniu atorwastatyny mniejszych dawek

Darunawir 300 mg BID/ 10 mg OD przez 4 3,4Rytonawir 100 mg BID, 9 dni dni

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni 40 mg SD 3,3

Fosamprenawir 700 mg BID/ 10 mg OD przez 4 2,5Rytonawir 100 mg BID, 14 dni dni

Fosamprenawir 1400 mg BID, 10 mg OD przez 4 2,314 dni dni

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 10 mg OD przez l,74 Brak specjalnych zaleceń

dni 28 dni

Sok grejpfrutowy, 240 ml 40 mg, SD 1,37 Jednoczesne spożywanieOD* dużych ilości soku grejpfrutowego i

przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni 40 mg, SD 1,51 Po włączeniu leczenia

diltiazemem lub dostosowaniujego dawki zalecane jestodpowiednie monitorowaniekliniczne pacjenta.

Erytromycyna 500 mg QID, 7 10 mg, SD 1,33 Zalecana jest mniejsza dawkadni maksymalna i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, 80 mg, SD 1,18 Brak specjalnych zaleceń

pojedyncza dawka

Cymetydyna 300 mg QID, 2 10 mg OD przez 2 1,00 Brak specjalnych zaleceń tygodnie tygodnie

Kolestypol 10 mg BID, 28 40 mg OD przez 0,74** Brak specjalnych zaleceń. tygodni 28 tygodni

Zobojętniająca kwas zawiesina 10 mg OD przez 0,66 Brak specjalnych zaleceń

wodorotlenków magnezu i glinu, 15 dni 30 mL QID, 17 dni

Efawirenz 600 mg OD, 14 dni 10 mg przez 3 0,59 Brak specjalnych zaleceń

dni

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 40 mg SD 1,12 W przypadku, gdy nie możnadni (równoczesne podawanie) uniknąć skojarzonego

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 40 mg SD 0,20 stosowania atorwastatyny idni (rozdzielone dawki) ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych

leków oraz monitorowanie kliniczne.

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 40 mg SD 1,35 Zalecana jest mniejsza dni początkowa dawka i

monitorowanie klinicznepacjentów.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni 40 mg SD 1,03 Zalecana jest mniejsza

początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów.

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni 40 mg SD 2,3 Zaleca się zastosowanie

mniejszej dawki początkowej i monitorowanie stanupacjentów. Podczasjednoczesnego stosowania z boceprewirem dawkaatorwastatyny niepowinna przekraczać 20mg na dobę.

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz 1,3-krotnie AUC aktywnych inhibitorów HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).

** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8-16 godz. po podaniu dawki.OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie; TID = trzy razy dziennie; QID =cztery razy dziennie

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę produktów leczniczych podawanych równocześnie

Atorwastatyna i Produkt leczniczy podawany równocześnie

80 mg OD przez

10 dni

40 mg OD przez

22 dni

Produkt leczniczy/Dawka (mg) Stosunek Zalecenia kliniczne

AUC&

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni 1,15 Pacjenci otrzymujący

digoksynę powinni być

odpowiednio monitorowani.

Doustna antykoncepcja OD, 2 1,28 Brak specjalnych zaleceń

miesiące - noretindron 1 mg - 1,19

etynyloestradiol 35 μg

80 mg OD przez

15 dni

* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Brak specjalnych zaleceń

10 mg SD Typranawir 500 mg

BID/rytonawir 200 mg BID, 7

dni

10 mg OD przez Fosamprenawir 1400 mg BID,

4 dni 14 dni

10 mg OD przez Fosamprenawir 700 mg

4 dni BID/rytonawir 100 mg BID, 14

dni

1,08 Brak specjalnych zaleceń.

0,73 Brak specjalnych zaleceń.

0,99 Brak specjalnych zaleceń.

& Oznacza stosunek leków (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku doatorwastatyny podawanej w monoterapii).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu

niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.

OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy dziennie

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Larus jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nieustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badańklinicznych dotyczących atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wadwrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jestprekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestaniestosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielkiwpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produkt leczniczy Larus nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbujązajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem leczniczym Larus powinno zostaćprzerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężeniaatorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt leczniczyLarus nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczaskarmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszynAtorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyną vs.7311 placebo), 5,2% pacjentów wgrupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie zpowodu działań niepożądanych.

W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych związanych z atorwastatyną.

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z następującą zasadą: często(≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<l/10000), nieznana (częstość ni4e może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Rzadko: trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego:

Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja

Zaburzenia psychiczne:

Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: bóle głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja

Rzadko: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka:

Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika:

Niezbyt często: szum w uszachBardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit:

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunkaNiezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból plecówNiezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłanezerwaniem ścięgna

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie,gorączka

Badania diagnostyczne:

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we

krwi

Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA , u pacjentów otrzymujących atorwastatynęobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były przeważniełagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie zwiększenie aktywnościaminotransferaz w surowicy krwi (ponad 3-krotnie powyżej wartości prawidłowych) występowało u 0,8%pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie to było zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkichpacjentów.

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) (przewyższające3-krotnie górną granicę wartości uznanych za prawidłowe) u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę.Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Ponad 10-krotne zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymującychatorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był naogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniaminiepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, byłyzakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniuklinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie napodstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci imłodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentówdorosłych.

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną,spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci sąpodobne jak u pacjentów dorosłych.

Po zastosowaniu niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: - Zaburzenia seksualne

- Depresję

- Nietypowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza przy długotrwałej terapii statynami

(patrz punkt 4.4)

- Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2 , zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadkuprzedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środkipodtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazykreatynowej (CK w surowicy). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny,gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymuograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Wwątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) iprzenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL),są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorówLDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowaniereduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi dozwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi donasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmianjakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDLu pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenieproduktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejszastężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), cholesterolu LDL (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) itrójglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia cholesterolu HDL iapolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna orazhiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny Bzmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury„compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, zktórych 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynępodawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływintensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu zestandardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnicwieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobąwieńcową podczas angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym zzastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18

miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresjimiażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartościwyjściowych (główne kryterium badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i+2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównanodo skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nieanalizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (np.konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgonwieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie cholesterolu LDL uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowejwynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej wynoszącej średnio3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl)(p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitegocholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia trójglicerydów o 20%(prawastatyna o- 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia cholesteroluHDL o 2,9% (prawastatyna o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonejatorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupieleczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu leczonych grupach były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowepunkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnejprewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów(atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bezzałamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu doszpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużałoczas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu naprzyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udanąresuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowegowymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działanianajbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicypiersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałychdrugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie:placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano wrandomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczylipacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawałumięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitegowynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośródwcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenietytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego

stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydentmózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkichpacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano nawysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo naatenololu) albo atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiałsię następująco:

Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja względnego (atorwastatyna bezwzględnego

Zdarzenie ryzyka (%) ryzyka1 (%) Wartość

vs placebo)

pZakończona zgonem choroba 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony

zgonem

Zdarzenia sercowo-naczyniowe 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008i zabiegi rewaskularyzacji

łącznie

Zdarzenia wieńcowe łącznie 29% 178 vs 247 1,4% 0,00061 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemuzmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupieplacebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn,19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet -prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelnośćcałkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelnośćcałkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczynkrążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie byłystatystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia odstosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego(zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległobowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną[HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem[HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), którebyło randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym wwarunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnymwywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem cholesterolu LDL wynoszącym ≤ 4,14mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentówstwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualnepalenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatynyprzedstawiał się następująco:

Zdarzenie

Duże zdarzenia sercowo-

naczyniowe (zakończony

lub niezakończony

zgonem ostry zawał

mięśnia sercowego,

niemy zawał mięśnia

sercowego, zgon z

powodu ostrej postaci

choroby wieńcowej,

niestabilna dławica

piersiowa, CABG,

PTCA, rewaskularyzacja,

udar mózgu)

Redukcja Liczba zdarzeń Redukcja Wartość p

względnego (atorwastatyna vs bezwzględnego (%) ryzyka1

ryzyka1

ryzyka placebo) ryzyka

(%)

37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

Zawał mięśnia

sercowego

(zakończony lub

niezakończony zgonem

ostry zawał mięśnia

sercowego, niemy zawał

mięśnia sercowego)

42% 38vs 64 1,9% 0,0070

Udary mózgu

(zakończone i

niezakończone zgonem)

48% 21 vs 39 1,3% 0,0163

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowegostężenia cholesterolu LDL. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ocenianowpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u4731 pacjentów, u których wystąpił udar mózgu lub przemijające epizody niedokrwienia mózgu w ciąguostatnich 6 miesięcy bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, wwieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego wpostaci śmiertelnych lub niezakończonych zgonem udarów mózgu o 15% (HR 0,85; 95% CI 0,72-1,00; p =0,05 i 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03, po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu doplacebo. Śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 9,1% (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniuz 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg w porównaniu do placebo zmniejszyła częstość występowania niedokrwiennych udarów mózgu (218/2365; 9,2% vs 274/2366; 11,6%, p = 0,01) i zwiększyła częstość występowania krwotocznych udarów mózgu (55/2365; 2,3% vs 33/2366; 1,4%, p = 0,02).

- Ryzyko występowania krwotocznego udaru mózgu było zwiększone u pacjentów z przebytym udarem

tego typu, którzy zostali włączeni do badania (7/45 dla atorwastatyny w porównaniu do 2/48 w grupieplacebo, HR 4,06, 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu byłopodobne dla obu grup (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 w grupie placebo,HR 1,64, 95% CI, 0,27-9,82).

- Ryzyko krwotocznego udaru mózgu było zwiększone u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy zostali włączeni do badania (20/708 w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu z 4/701 w grupie placebo, HR 4,99, 95% CI, 1,71-14,61), natomiast ryzyko wystąpienia

niedokrwiennego udaru mózgu zmniejszyło się w tej grupie pacjentów (79/708 w grupie otrzymującejatorwastatynę w porównaniu do 102/701 w grupie placebo, HR 0,76, 95% CI, 0,57-1,02). Jestmożliwe, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiłwcześniej lakunarny zawał mózgu i którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę.

Ogólna śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w porównaniu do10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów, u których wystąpił wcześniej krwotoczny udar mózgu. Ogólnaśmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 10,9% (77/708) dla atorwastatyny w porównaniu do 9,1%(64/701) w grupie placebo w podgrupie pacjentów, u których wystąpił wcześniej lakunarny zawał mózgu.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży zgenetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C >4mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieciw wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 wskali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia nadobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjentanie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C iApo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartościparametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkępoczątkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowegostężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej, w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średniaważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci wwieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.

Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.

Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu irozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju idojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonychatorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczegona wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.

TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l)

Punkt

czasowy

N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#

Początek

badania

271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

Miesiąc 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Miesiąc

36/ET

240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiejgęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniejwizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktemczasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyliw badaniu przez 36 miesięcy; „*”= Miesiąc 30 N dla tego parametru wyniosła 207; „**”= Początek badaniaN dla tego parametru wyniosła 270; „***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wyniosła 243; „#”=g/l dlaApo B.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji,wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) zheterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnikówprzydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badaniaatorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, trójglicerydówi apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l(zakres: 1,81 - 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l(zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat zhipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężeniaLDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) upacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDLzmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującejzmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań dlareferencyjnego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat wleczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej,hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2Stosowanie u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax)w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawkiatorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanychwynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Całkowitabiodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazęHMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przezkomórki błony śluzowej żołądka i jelit i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszegoprzejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osoczaw ≥98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlakówmetabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro, hamowaniereduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią.Atorwastatyna nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwaniaatorwastatyny w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującegoreduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na udział aktywnych metabolitów.

Specjalne grupy pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działaniezmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach

Dzieci i młodzież: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium

1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥ 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn

(u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niżu mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znacząceklinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenia czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych

metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest

znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowymuszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w

tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje

ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzykarabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jestzwiązany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami nie będącyminosicielami tego wariantu genotypu (c.52 1TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpieniegenetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jestnieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniuin vivo. Nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadkustosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniunajwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców iraków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać narozwój zarodków i płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie byłateratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królikówzaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawekatorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalnośćpoporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężeniaatorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jejmetabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, wapnia węglan, powidon (K-30), kroskarmeloza sodowa, sodu laurylosiarczan, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian.

Otoczka:

Hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 6000.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (aluminium/aluminium): 30, 100 szt. dla wszystkich dawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania