CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LIPROX, 20 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 20 mg lowastatyny (Lovastatinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 40 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki jasnoniebieskie, okrągłe, obustronnie płaskie, o powierzchni gładkiej, z dopuszczalnyminiewielkimi niebieskimi przebarwieniami, bez wykruszeń, z linią podziału po jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

 w pierwotnej hipercholesterolemii (typu II a i II b), jednocześnie z odpowiednią dietą w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których leczenie dietą lub innymi metodami nie było wystarczająco skuteczne,

 w miażdżycy tętnic wieńcowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których stosowanie diety lub innych metod nie było wystarczająco skuteczne.

Terapia lowastatyną nie zwalnia z obowiązku przestrzegania diety ubogiej w cholesterol.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

O rozpoczęciu podawania lowastatyny i wielkości dawki decyduje lekarz.

Najczęściej zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg raz na dobę (1 tabletka) przyjmowana podczaswieczornego posiłku. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną hipercholesterolemią mogą rozpocząćleczenie od dawki 10 mg. Jeśli dawka ta nie powoduje co najmniej 20% zmniejszenia stężeniaLDL-cholesterolu, można ją zwiększać nie częściej niż co 4 tygodnie. Maksymalna zalecana dawkanie może być większa niż 80 mg/dobę (4 tabletki). Lek w dawkach 40 mg/dobę i większych możnaprzyjmować w dwóch równych dawkach podzielonych w czasie porannego i wieczornego posiłku.U pacjentów stosujących jednocześnie leki immunosupresyjne oraz u pacjentów z niewydolnościąnerek i zaburzeniami przepływu żółci, nie należy stosować dawki początkowej większej niż10 mg/dobę (½ tabletki), a podtrzymującej większej niż 20 mg/dobę (1 tabletka).

Dawkę leku należy zmniejszyć gdy stężenie całkowitego cholesterolu zostanie zredukowane poniżej 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l), a stężenie LDL-cholesterolu poniżej 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania lowastatyny u dzieci. Dane obecnie dostępneopisane są w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, podczas wieczornego posiłku.

4.3. Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem do stosowania produktu Liprox jest: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,

 ciąża i okres karmienia piersią,  czynna choroba wątroby,

 utrzymywanie się podwyższonego poziomu aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie

przekraczającego normę),

 ciężka niewydolność nerek,

 choroby mięśni szkieletowych (miopatie),  utrudniony odpływ żółci (cholestaza),

 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP 3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu (patrz punkt 4.5),

 jednoczesne stosowanie z mibefradilem, antagonistą kanału wapniowego z grupy pochodnych

tetralolowych (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Produktu nie przyjmować równocześnie z alkoholem.

Przyjmowanie lowastatyny przez osoby nadużywające alkoholu zwiększa ryzyko alkoholowegouszkodzenia wątroby. Osoby uzależnione od alkoholu nie powinny stosować tego produktuleczniczego.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Decyzję o zastosowaniu leku powinny poprzedzać próby obniżenia poziomu cholesterolu przez zastosowanie odpowiedniej diety i dążenie do obniżenia masy ciała.

Podwyższony poziom aminotransferaz, nawet bez widocznych innych oznak choroby, powinienskłaniać do zachowania szczególnej ostrożności w stosowaniu lowastatyny. Jeśli w badaniachpowtarzanych w odstępie 2 tygodni, zarówno przed zastosowaniem leku, jak i podczas jegostosowania, poziom aminotransferaz w surowicy przekracza trzykrotną wartość normy, należyzaniechać podawania lowastatyny.

Ostrożność w stosowaniu leku należy zachować u pacjentów zgłaszających przebyte choroby wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 mL/min, niepowinni przyjmować leku w dawce wyższej niż 20 mg/dobę.

Leczenie lowastatyną powinno być czasowo przerwane podczas ostrych chorób zakaźnych,przy dużych zabiegach chirurgicznych, znacznych urazach, po wystąpieniu poważnych zaburzeńmetabolicznych lub elektrolitowych, w chorobach endokrynologicznych, w niedociśnieniu i w stanachdrgawkowych. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, w którym przerwanie podawania lekówobniżających poziom cholesterolu na pewien czas nie będzie miało wielkiego wpływu na ostatecznywynik leczenia.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechykliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywnośćkinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatięobjawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniemaktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanejza prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerekspowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorówreduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

 Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się z następującymi lekami i substancjami:

Silne inhibitory CYP3A4: cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol,

erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon zwłaszcza,jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny [patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktamileczniczymi i inne rodzaje interakcji, Interakcje z CYP3A4; punkt 5.1 Właściwościfarmakokinetyczne].

Leki zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię):

gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów(≥ 1g na dobę) zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny [patrz: punkt 4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji, Interakcje z lekamizmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (które same mogą spowodować wystąpieniemiopatii)].

Inne leki: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych leków

blokujących kanał wapniowy) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazyHGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii [patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi lekami produktamileczniczymi i inne rodzaje interakcji].

 Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki W badaniach klinicznych (EXCEL), w trakcie których pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych leków powodujących interakcje, stwierdzono jeden przypadek miopatii wśród 4933 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej lowastatynę w dawce 20-40 mg na dobę przez 48 tygodni i 4 przypadki w grupie 1649 pacjentów przyjmujących lowastatynę w dawce 80 mg na dobę.

Wnioski:

1. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną czy klarytromycyną jest nieuniknione należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania terapii. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi lekami, które w dawkach terapeutycznych wywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają zwiększone ryzyko.

2. Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1g na dobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższą ryzyko jednoczesnego podawania tych leków. Stosowanie tych leków jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

W krótkich, ściśle monitorowanych badaniach z małą liczbą pacjentów stosowano jednocześniemałe dawki lowastatyny z fibratami lub niacyną. Nie stwierdzono wystąpienia miopatii.

3. Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba że spodziewane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii.

4. Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki leku należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny. Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CK co najmniej 10 razy większej od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpienie miopatii. W większości przypadków po szybkim odstawieniu leku objawy ze strony mięśni ustępowały oraz następowało zmniejszenie aktywności CK.

Można rozważyć przeprowadzenie okresowych badań aktywności CK u pacjentówrozpoczynających leczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka leku.Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii.

5. U wielu pacjentów, u których podczas leczenia lowastatyną wystąpiła rabdomioliza, występuje obszerny wywiad chorobowy, włączając niewydolność nerek będących zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola.

Lek należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi lubw razie wystąpienia ciężkiej choroby o ostrym przebiegu, w której konieczne jest podjęcieleczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Wpływ leku na wątrobę

Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (3-krotnie przekraczające górną granicę normy)zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych chorych. Odchylenia te występowałynajczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny. Nie stwierdzono przy tym żółtaczki,ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie występowały objawynadwrażliwości. U jednego z tych chorych wykonano biopsję wątroby, która wykazała łagodneogniskowe zapalenie wątroby. Niektórzy spośród badanych mieli nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątroby jeszcze przed zastosowaniem lowastatyny i (lub) spożywali znaczne ilościalkoholu. W przypadku chorych, u których przerwano podawanie leku z powodu zwiększeniaaktywności aminotransferaz, w tym u chorego, u którego wykonano biopsję wątroby, aktywnośćaminotransferaz powoli wracała do wartości sprzed leczenia.

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych lowastatyny (EXCEL) trwających 48 tygodni,z udziałem 8245 chorych, znaczne (3-krotnie przekraczające górną granicę normy) zwiększenieaktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,1% badanych w grupie otrzymującej placebo,u 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę, u 0,9% w grupie przyjmującej 40 mglowastatyny na dobę oraz u 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny na dobę.

Zaleca się oznaczenie aktywności aminotransferaz u chorych przed zastosowaniem produktu Liproxoraz okresową kontrolę tych aktywności w czasie leczenia, zwłaszcza u chorych z nieprawidłowymiwynikami testów czynnościowych wątroby lub spożywających znaczne ilości alkoholu oraz upacjentów, u których dawka zwiększona została do 40 mg lub więcej na dobę.

Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekracza 3-krotnie górną granicę normy, należyrozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy szybko ponownie oznaczyć aktywnośćaminotransferaz. Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, należy lek odstawić.

Liprox należy stosować ostrożnie u chorych, którzy przebyli choroby wątroby.

Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania preparatu Liprox (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Wpływ leku na narząd wzroku

Nawet u osób nie stosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wynikidługotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewkiu ludzi.

Dzieci i młodzież

W kontrolowanych badaniach na ograniczonej populacji dziecięcej (patrz punkty 4.8 oraz 5.1)nie wykryto żadnego wpływu lowastatyny na wzrost lub dojrzałość płciową dorastających chłopcówani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Podczas leczenia lowastatyną należy zalecićdorastającym dziewczętom stosowanie odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3oraz 4.6). Nie przeprowadzono wystarczających badań dotyczących stosowania lowastatyny u dzieciprzed rozpoczęciem okresu pokwitania i dziewcząt przed wystąpieniem pierwszej miesiączki, jakrównież u pacjentów w wieku poniżej 10 lat.

Osoby w wieku podeszłym

W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania lowastatyny u osób powyżej 60 lat stwierdzonopodobną skuteczność leku jak w populacji osób młodszych oraz nie stwierdzono zwiększenia częstościwystępowania objawów niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Liprox jest w tych przypadkachmniej skuteczny. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywności receptorów LDL. U chorychz homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną Liprox częściej powoduje zwiększenie aktywnościaminotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Hipertriglicerydemia

Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana do leczeniazaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia (tzn. hiperlipidemii typu I, IV i V).

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych niektórymi statynami (szczególnie podczasdługotrwałego leczenia) występowała śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogąbyć duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszeniemasy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc,leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodowaćhiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiemprzeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatemnie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów,u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonymstężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli kliniczneji biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Zawartość laktozy

Produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z CYP3A4

Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ale nie działa hamująco na CYP3A4. Nie należywięc oczekiwać, że będzie wpływała na stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4w osoczu. Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (podane niżej) zwiększają ryzykowystępowania miopatii poprzez zmniejszenie wydalania lowastatyny

(Patrz również: punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania,Miopatia/Rabdomioliza oraz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne):

 Mibefradil  Itrakonazol  Ketokonazol

 Erytromycyna

 Klarytromycyna

 Inhibitory proteazy wirusa HIV Nefazodon

 Cyklosporyna

Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (które same mogą spowodować

wystąpienie miopatii)

Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone podczas stosowania poniższych leków zmniejszającychstężenie lipidów we krwi. Leki te nie są silnymi inhibitorami CYP3A4, ale stosowane w monoterapiimogą spowodować wystąpienie miopatii

(Patrz również: punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania,Miopatia/Rabdomioliza):

 Gemfibrozyl  Inne fibraty

 Niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę)

Interakcje z innymi lekami

Amiodaron i werapamil

Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych leków blokujących kanałwapniowy) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzykomiopatii (patrz: punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania,Miopatia/Rabdomioliza).

Pochodne kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i pochodnych kumaryny może nastąpić u niektórychchorych wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli wskazane jest u tych pacjentów stosowanie lekówprzeciwzakrzepowych, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawanialowastatyny, a potem okresowo w czasie leczenia, w celu upewnienia się, że nie nastąpiła istotnazmiana czasu protrombinowego. Kiedy okaże się, że czas protrombinowy jest stabilny, można gokontrolować w takich odstępach, jakie są zwykle zalecane u chorych leczonych przeciwzakrzepowymipochodnymi kumaryny. Taką samą procedurę należy powtórzyć, jeśli zmienia się dawkę lowastatyny.

Leczenie lowastatyną nie jest związane z występowaniem krwawień lub zmian czasuprotrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

W licznych badaniach klinicznych nie stwierdzono występowania interakcji z antypiryną, digoksyną,doustnymi środkami hipoglikemizującymi, beta- adrenolitykami, inhibitorami kanału wapniowego,diuretykami oraz niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Lowastatyna wykazuje korzystną klinicznie interakcję farmakodynamiczną ze środkami wiążącymikwasy żółciowe w jelicie. Zmniejszenie resorpcji zwrotnej kwasów żółciowych z jelita powodujeniedobór tzw. ugrupowań sterydowych i cholesterolu w komórkach wątroby. Wątroba reaguje na tozwiększeniem ilości receptorów LDL, co przyspiesza wychwyt tej frakcji cholesterolu z krwiobiegu.

Inne rodzaje interakcji

Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej związków, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększaćosoczowe stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie niewielkich ilości sokugrejpfrutowego (250 ml dziennie-1 szklanka) w minimalnym stopniu wpływa na czynną aktywnośćhamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (zwiększenie o 34% mierzone jako pole pod krzywą [AUC]zależności stężenia od czasu) i nie ma znaczenia klinicznego. Jednakże, bardzo duże ilości sokugrejpfrutowego (powyżej 1,1 l dziennie) spożywane podczas terapii lowastatyną znacząco zwiększająaktywność hamującą reduktazę HMG-CoA i z tego powodu należy unikać picia dużych ilości sokugrejpfrutowego w czasie leczenia lowastatyną.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Kategoria stosowania leku w ciąży: X.

Liprox jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży.

Bezpieczeństwo stosowania preparatu Liprox u kobiet w ciąży nie zostało określone.Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży.Stwierdzono rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u noworodków matek, które w czasieciąży przyjmowały inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Analiza około 200 prospektywnie obserwowanych przypadków ciąży wśród kobiet przyjmującychprzez pierwszy trymestr ciąży lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnejbudowie wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych u noworodków jest porównywalnaz obserwowaną w populacji ogólnej.

Liczba odnotowanych przypadków ciąży jest wystarczająca do wykluczenia ≥ 2,5 krotnegozwiększenia liczby wad rozwojowych u płodów w porównaniu z populacją ogólną.

Nie ma dowodów świadczących o tym, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwamatek stosujących lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie różni sięw porównaniu z populacją ogólną. Jednak stosowanie lowastatyny przez kobiety w ciąży możespowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwi płodu.Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciążyma mały wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemi. Z tego powoduproduktu Liprox nie należy stosować u kobiet w ciąży, kobiet podejrzewających, że mogą być w ciążyi kobiet próbujących zajść w ciążę. Stosowanie produktu Liprox należy przerwać na czas ciąży,a w przypadku podejrzewania ciąży, do momentu jej wykluczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lowastatyna przenika do mleka matki. Wiele leków przenika do mleka matkipowodując ryzyko występowania działań niepożądanych u dziecka i dlatego kobiety zażywająceprodukt Liprox nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Lowastatyna jest na ogół dobrze tolerowana, objawy niepożądane są w większości łagodne i przemijające.

W kontrolowanych badaniach klinicznych wystąpiły u ponad 1% chorych następujące objawyniepożądane (związane przypuszczalnie, prawdopodobnie lub na pewno z przyjmowaniem leku):wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, bólgłowy, mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe, wysypka i ból brzucha.

Inne objawy niepożądane występujące u 0,5% do 1% chorych, to: uczucie zmęczenia, świąd, suchośćw ustach, bezsenność, zaburzenia snu i zaburzenia smaku.

Miopatia i rabdomioliza występowały rzadko.

W badaniach klinicznych (EXCEL), trwających 48 tygodni, w których porównywano lowastatynęz placebo, zaobserwowano podobne objawy niepożądane jak w badaniach wcześniejszych. Różnicaw ich częstości występowania wśród chorych otrzymujących lek i wśród chorych otrzymującychplacebo nie była statystycznie znamienna.

Inne objawy niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie przyjmowania preparatu to: zapaleniewątroby, żółtaczka cholestatyczna, wymioty, anoreksja, parestezje, neuropatia obwodowa, zaburzeniapsychiczne (w tym lęki), łysienie, martwica toksyczno-rozpływna naskórka oraz rumieńwielopostaciowy (w tym zespół Stevensa-Johnsona).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe:

Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

W rzadkich przypadkach stwierdzono zespół nadwrażliwości, w którym występował jeden lub więcejspośród następujących objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny,wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe,trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik naprzeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie,nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie.

Wpływ leku na wyniki badań laboratoryjnych

W rzadkich przypadkach stwierdzono znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferazw surowicy (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).Występowały także niekiedy nieprawidłowe parametry czynności wątroby, w tym zwiększenieaktywności fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny. Ponadto zanotowano przypadki zwiększeniaaktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (dotyczyły one frakcji pozasercowej CK). Było onozwykle nieznaczne i przemijające, większa aktywność tego enzymu występowała rzadko (patrz punkt

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane:

 Utrata pamięci

 Zaburzenia seksualne

 Cukrzyca: częstość występowania zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lowastatyny (w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg na dobę)oceniono w kontrolowanych badaniach z udziałem 100 dzieci w wieku 10-17 lat z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną. Badanie z udziałem dorastających chłopców trwało 48 tygodni,a badanie z udziałem dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej,trwało 24 tygodnie.

Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów.

Profil bezpieczeństwa stosowania lowastatyny u dzieci (uzyskany z ograniczonych badań klinicznych)był zasadniczo podobny do profilu u osób dorosłych, z wyjątkiem statystycznie istotnego obniżeniastężenia hormonu luteinizującego (LH) u dorastających dziewcząt leczonych lowastatyną.Nie wykryto żadnego wpływu lowastatyny na wzrost lub dojrzałość płciową dorastających chłopcówani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

4.9. Przedawkowanie

Dotychczas nie ma szczególnych sposobów leczenia przedawkowania lowastatyny.

Należy zastosować ogólne zasady leczenia ostrych zatruć i monitorować czynność wątroby.

Nie wiadomo, czy lowastatyna i jej metabolity są usuwane z krwi za pomocą dializy.

Pięciu zdrowych ochotników przyjęło lowastatynę w dawce do 200 mg jednorazowo bez klinicznieistotnych objawów niepożądanych. Zanotowano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowanialowastatyny. U żadnej z tych osób nie wystąpiły specyficzne objawy i wszyscy powrócili do zdrowiabez powikłań. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 5-6 g.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Kod i grupa farmakoterapeutyczna według klasyfikacji: Środki modyfikujące stężenie lipidów. Inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Kod ATC: C 10 AA 02

Lowastatyna jest nieczynną laktonową postacią odpowiedniego kwasu hydroksylowego, będącegobardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu: jest środkiem zmniejszającym stężeniecholesterolu.

Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna jest szybko hydrolizowana doβ-hydroksykwasu, który jest inhibitorem kompetycyjnym reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych, wpływających na szybkośćsyntezy etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie. W badaniach klinicznych wykazano, żelowastatyna zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie cholesterolu zawartegowe frakcji LDL (lipoproteiny o małej gęstości) i we frakcji VLDL (lipoproteiny o bardzo małejgęstości). Ponadto lowastatyna w średnim stopniu zwiększa stężenie cholesterolu zawartego we frakcjiHDL (lipoproteiny o dużej gęstości) oraz zmniejsza stężenie triglicerydów w osoczu.

Aktywna postać lowastatyny jest specyficznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA- enzymu, którykatalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonianu. Przemiana HMG-CoA do mewalonianu jestjednym z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu, co powoduje, że podczas leczenialowastatyną nie trzeba obawiać się gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli. Ponadto HMG-CoAjest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w wielu procesachbiosyntezy w organizmie.

Zbadano skuteczność lowastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii u chorych, u którychstosowanie jedynie diety nie było wystarczające. Lowastatyna skutecznie zmniejszała stężeniecholesterolu całkowitego oraz cholesterolu-LDL u osób z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną i z innymi postaciami hipercholesterolemii, a także hiperlipoproteinemią mieszanąw przypadkach, gdy głównym objawem jest zwiększenie stężenia cholesterolu. Wyraźną poprawęstwierdzono w ciągu 2 tygodni, natomiast maksymalny skutek działania leku występował w ciągu4-6 tygodni. Utrzymywał się w czasie kontynuowania leczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężeniecholesterolu całkowitego powracało do wartości sprzed leczenia.

Lowastatyna jest substancją skutecznie działającą u chorych z pierwotną hipercholesterolemią,u których występuje również cukrzyca typu I (insulinozależna) wyrównana przez insulinoterapię lubcukrzyca typu II (insulinoniezależna). Zmniejszenie stężenia lipidów w osoczu było porównywalnedo notowanego u chorych bez cukrzycy. Lowastatyna nie wpływa na stężenie glukozy we krwi.

W badaniach klinicznych lowastatyna stosowana w skojarzeniu z kolestypolem lub w monoterapii hamowała rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych.

Skuteczność leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych za pomocą lowastatyny określono w trzech,trwających 2-2,5 roku, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepąpróbą. Wszyscy chorzy mieli miażdżycę tętnic wieńcowych stwierdzoną w angiogramach technikąilościowej angiografii ocenionej komputerowo (QCA).

W badaniach pod nazwą ACAPS oceniono wpływ leczenia lowastatyną na miażdżycę tętnic szyjnychocenianą ultrasonograficznie (B-mode) u chorych z wczesnymi zmianami bez objawów klinicznych,ze średnim stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy wynoszącym 235 mg/dl (6,1 mmol/l) i bezstwierdzonej choroby niedokrwiennej serca. Badaniem ultrasonograficznym oceniono średnią zmianęmaksymalnej grubości błony środkowo-wewnętrznej 12 segmentów tętnic szyjnych u każdegopacjenta po 3 latach terapii w stosunku do początku badania. Stwierdzono istotną regresję zmianw tętnicach szyjnych u chorych przyjmujących lowastatynę w porównaniu do grupy kontrolnejprzyjmującej placebo. Wśród chorych leczonych lowastatyną stwierdzono o 64% mniejszą liczbęprzypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego niż w grupie otrzymującejplacebo (odpowiednio 1,1% i 3,0%; p=0,04) oraz 88% zmniejszenie całkowitej liczby zgonów(odpowiednio 0,2% i 1,7%; p=0,02).

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 132 chłopcóww wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (u których początkowestężenie cholesterolu-LDL wynosiło 189-500 mg/dl) podzielono losowo na dwie grupy, którympodawano lowastatynę (n=67) lub placebo (n=65) przez 48 tygodni. Dawka lowastatyny podawanejraz na dobę, wieczorem, wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni,a następnie 40 mg przez pozostały okres badania. Stwierdzono, że lowastatyna w sposób znaczący

zmniejsza średnią wartość początkowego stężenia cholesterolu całkowitego o 19,3 %, średnie stężenie cholesterolu-LDL o 24,2% oraz średnie stężenie apolipoproteiny B o 21%.

Podobne rezultaty uzyskano w innym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby z udziałem 54 dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat, u których pierwszamiesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej, z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną(u których początkowe stężenie cholesterolu-LDL wynosiło 160-400 mg/dl) podzielonych losowo nadwie grupy, którym podawano lowastatynę (n=35) lub placebo (n=19) przez 24 tygodnie. Dawkalowastatyny podawanej raz na dobę, wieczorem, wynosiła 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie,a następnie 40 mg przez pozostały okres badania. Stwierdzono, że lowastatyna w sposób znaczącyzmniejsza średnią wartość początkowego stężenia cholesterolu całkowitego o 22,4 %, średnie stężeniecholesterolu-LDL o 29,2%, średnie stężenie apolipoproteiny B o 24,4% oraz medianę stężeniatrójglicerydów o 22,7%.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania lowastatyny w dawkach powyżej 40 mgna dobę u dzieci. Nie ustalono długoterminowej skuteczności stosowania leczenia lowastatynąw dzieciństwie ukierunkowanego na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności wśród osóbdorosłych.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Lowastatyna jest laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu,silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA stanowi podstawę doprzeprowadzenia badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jakoczynne inhibitory. Po hydrolizie zasadowej bada się ogólną aktywność inhibitorów (suma inhibitorówczynnych oraz ukrytych) w osoczu po podaniu lowastatyny.

Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej węglem 14C, 10% dawki jest wydalane w moczu i 83%z kałem. Ten ostatni wskaźnik odpowiada wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią orazlekowi niewchłoniętemu. Na czterech gatunkach zwierząt przeprowadzono testy, które wykazały, żewchłonięciu ulega około 30% dawki doustnej w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.Badania na psach wykazały, że dostępność wchłoniętego leku w krążeniu ogólnym jest ograniczona naskutek znacznego wychwytu lowastatyny w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) – pierwotnymmiejscu działania leku i w następstwie wydalania metabolitów leku z żółcią. W badaniu z udziałem4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lek w pojedynczej dawce stwierdzono, że mniejniż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory.Lowastatyna i jej metabolit- β-hydroksykwas, są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza(powyżej 95%). Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przez barierę krew-mózgi łożysko.

Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są:β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne 6’-hydroksy, 6’-hydroksymetylo oraz6’-eksometyleno. Maksymalne stężenie inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stwierdzono po2 do 4 godzinach od przyjęcia dawki. Stężenie inhibitorów w osoczu wykazywało zależność liniowąw zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku podawania pacjentom lowastatyny raz nadobę stężenie w stanie stacjonarnym występowało pomiędzy 2. a 3. dniem stosowania leku, a stężeniainhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 1,5 wartości uzyskiwanych po podaniupojedynczej dawki lowastatyny. Po podaniu lowastatyny na czczo osoczowe stężenia inhibitorówczynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podanialowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku.

Po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirenskreatyniny 10-30 ml/min) stwierdzono około 2-krotnie większe stężenie inhibitorów ogółemw porównaniu z osobami zdrowymi.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawka LD50 lowastatyny podanej myszom dożołądkowo wynosi 1000 mg/kg (> 15 g/m2).

U psów stwierdzono, iż dopiero dawka  60 mg/kg m.c./dobę wywiera efekt neurotoksyczny.Dawka ta wywołuje stężenie leku we krwi psów 30 razy wyższe aniżeli dawka 80 mg/dobę u ludzi.

Badania karcynogenezy, mutagenezy i zdolności reprodukcyjnej

U myszy, którym podawano 20 i 100 mg/kg m.c./dobę nie stwierdzono zwiększonej zapadalnościna nowotwory. Po dawkach 300 do 500 mg/kg m.c./dobę obserwowano zwiększenie częstościwystępowania nowotworów wątroby i gruczolaków płuc.

Nie stwierdzono mutagennego działania lowastatyny na szczepy Salmonella typhimurium,ani uszkodzenia materiału genetycznego w hepatocytach szczurów i myszy. Nie zaobserwowanonegatywnego wpływu lowastatyny na zdolności reprodukcyjne szczurów, jednakże u psów dawka20 mg/kg m.c./dobę wywoływała atrofię jąder, zmniejszenie spermatogenezy i degeneracjęspermatocytów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaSkrobia żelowana Magnezu stearynianIndygotyna (E 132)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

2 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające 28 tabletek pakowanych w blistry PVC/Aluminium.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Biofarm Sp. z o.o.ul. Wałbrzyska 1360-198 Poznań

Tel. +48 61 66 51 500