CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LisiHEXAL 5, 5 mg, tabletkiLisiHEXAL 10, 10 mg, tabletkiLisiHEXAL 20, 20 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 5 mg lizynoprylu (Lisinoprilum) w postaci lizynoprylu dwuwodnego (5,44 mg).

Jedna tabletka zawiera 10 mg lizynoprylu (Lisinoprilum) w postaci lizynoprylu dwuwodnego (10,89 mg).

Jedna tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (Lisinoprilum) w postaci lizynoprylu dwuwodnego (21,77 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Jasnoczerwone, nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z rowkiem dzielącym po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze samoistne i naczyniowo-nerkowe, niezależnie od stopnia nasilenia. Lizynoprylmoże być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi (patrz punkty

4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Zastoinowa niewydolność serca

Lizynopryl może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami moczopędnyminieoszczędzającymi potasu oraz, w razie konieczności, z pochodnymi naparstnicy. Leczenielizynoprylem należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską (w przypadku ciężkiej niewydolnościkrążenia w warunkach szpitalnych).

Ostry zawał serca u pacjentów stabilnych hemodynamicznie bez wstrząsu kardiogennego,z ciśnieniem tętniczym krwi większym niż 100 mmHg

Podawanie lizynoprylu można rozpocząć w ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia ostregozawału serca w celu zapobiegania wystąpieniu późniejszej dysfunkcji lewej komory lubniewydolności serca oraz poprawy ogólnej przeżywalności chorych. Pacjenci powinni otrzymywaćw razie potrzeby leki przeciwzakrzepowe, kwas acetylosalicylowy i leki beta-adrenolityczne.

Mikroalbuminuria w przebiegu cukrzycy

Lizynopryl jest wskazany u chorych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym krwi i cukrzycąinsulinozależną oraz u chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą insulinoniezależnąoraz rozpoczynającą się nefropatią cukrzycową w celu zmniejszenia wydalania białka (albuminy)

1 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

z moczem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy podawany jest doustnie. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków,w pojedynczej dawce dobowej. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych jeden raz nadobę, LisiHEXAL należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze.

Nadciśnienie tętnicze

. Pacjenci, którzy nie otrzymują leków moczopędnych

Dawka początkowa wynosi 2,5 mg jeden raz na dobę. Jeśli po upływie 2 do 4 tygodni nie uzyska siępożądanego działania leczniczego, dawkę produktu można zwiększyć. Dawka skuteczna mieści się naogół w zakresie 10 do 20 mg na dobę. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 40 mg, podawanajednorazowo. Ewentualne zwiększenie dawki leku należy ustalać w oparciu o pomiar ciśnieniatętniczego krwi bezpośrednio przed podaniem następnej dawki.

. Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała od 20 do <50 kgi 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥50 kg. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie ażdo maksymalnej dawki dobowej, która wynosi 20 mg u pacjentów o masie ciała od 20 do <50 kgi 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥50 kg. U dzieci i młodzieży nie badano stosowania dawekwiększych niż 0,61 mg/kg mc. (lub większych niż 40 mg), patrz punkt 5.1.

U dzieci z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejlub wydłużenie odstępów między dawkami.

. Pacjenci otrzymujący leki moczopędne

Na początku leczenia lizynoprylem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, które częściejwystępuje u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Jeśli to możliwe, 2 lub 3 dni przedrozpoczęciem leczenia produktem LisiHEXAL należy odstawić lek moczopędny lub zmniejszyć jegodawkę (patrz punkt 4.4).

Jeśli leczenie lizynoprylem w monoterapii jest nieskuteczne, można rozpocząć podawanie lekumoczopędnego (najczęściej hydrochlorotiazydu w jednorazowej dawce dobowej 12,5 mg).U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem niemożna odstawić leku moczopędnego, podawanie lizynoprylu należy rozpocząć pod ścisłą kontroląlekarza od podania mniejszej jednorazowej dobowej dawki początkowej, wynoszącej 2,5 mg lub 5 mg.W takim przypadku należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi do czasu wystąpienia oczekiwanegoobniżenia ciśnienia i dodatkowo przez jedną godzinę. Wielkość dawki podtrzymującej należydostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

Mniejszą dawkę leku należy zastosować u pacjentów:

- z niewydolnością nerek (patrz tabela: Dawkowanie w niewydolności nerek),- u których nie można przerwać stosowania leków moczopędnych,

- z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, bez względu na przyczynę ich wystąpienia. Przed zastosowaniem leku należy uzupełnić niedobory płynów ustrojowych i wyrównać zaburzenia składu elektrolitów w surowicy (patrz punkt 4.4.).

- z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.

Zastoinowa niewydolność krążenia

Dawkowanie początkowe

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę i może być zwiększana w razie konieczności.Leczenie zastoinowej niewydolności krążenia lizynoprylem należy rozpoczynać w warunkachszpitalnych pod ścisłą kontrolą lekarską. Dotyczy to również pacjentów z grup zwiększonego ryzyka(leczonych dużymi dawkami pętlowych leków moczopędnych (np. >80 mg furosemidu na dobę) lubkilkoma lekami moczopędnymi jednocześnie, pacjentów z hipowolemią, hiponatremią (stężenie soduw surowicy <130 mEq/l) lub skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi <90 mmHg, pacjentówotrzymujących duże dawki leków rozszerzających naczynia, pacjentów ze stężeniem kreatyniny

2 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

w surowicy 1,7 mg/dl (>150 μmol/l) oraz osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).U pacjentów, u których ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego jest zwiększone, konieczne jestwyrównanie zaburzeń przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu i, jeśli to możliwe, zmniejszeniedawki leku moczopędnego. Należy kontrolować wpływ pierwszej dawki lizynoprylu na ciśnienietętnicze oraz zastosować małe dawki początkowe (2,5 mg na dobę), podawane pod ścisłym nadzoremlekarskim. Największe obniżenie ciśnienia krwi występuje w przybliżeniu po 6-8 godzinach odpodania dawki początkowej. Kontrolę czynności układu krążenia, szczególnie ciśnienia tętniczego,należy kontynuować do czasu stabilizacji wartości ciśnienia krwi.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi i czynność nerek,gdyż opisywano przypadki ciężkiej hipotonii i (rzadziej) wynikającej z niej niewydolności nerekpodczas stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny. Wystąpienie hipotonii po podaniupoczątkowej dawki lizynoprylu nie wyklucza możliwości późniejszego, ostrożnego zwiększenia dawkileku po skutecznym wyrównaniu niedociśnienia.

Dawkowanie w leczeniu podtrzymującym

Dawkę początkową należy zwiększać stopniowo w zależności od reakcji pacjenta na leczenie douzyskania najczęściej stosowanej dawki podtrzymującej (od 5 do 20 mg). W badaniach klinicznychdawki były zwiększane co 4 tygodnie. Dobowe dawki podtrzymujące wynoszą zwykle od 5 mg do20 mg podawane jednorazowo. Nie należy zwiększać kolejnych dawek lizynoprylu o więcej niż10 mg. Wielkość dawki należy dostosowywać do skuteczności działania leku, oceniając nasilenieobjawów niewydolności serca. Lizynopryl można stosować w skojarzeniu z lekami moczopędnymii preparatami naparstnicy.

Ostry zawał mięśnia sercowego

Leczenie lizynoprylem można rozpocząć w ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia objawówzawału. Początkowo należy podać 5 mg, po 24 godzinach kolejne 5 mg, po upływie 48 godzin 10 mg,a następnie utrzymywać dawkę 10 mg jeden raz na dobę. Pacjenci z ciśnieniem skurczowym120 mmHg lub mniejszym powinni otrzymać mniejszą dawkę lizynoprylu, tj. 2,5 mg (patrz punkt

4.4). W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego (utrzymujące się ponad 1 godzinę ciśnienieskurczowe <90 mmHg), produkt należy odstawić.

Leczenie należy prowadzić przez 6 tygodni. Korzyść z leczenia jest prawdopodobnie największau pacjentów z rozległym zawałem serca i objawami niewydolności lewej komory serca. Pacjenci,u których nasilają się objawy niewydolności serca, powinni kontynuować leczenie lizynoprylem,stosując dawkowanie, jak w niewydolności serca.

Lizynopryl można podawać w skojarzeniu z nitrogliceryną podawaną dożylnie lub przezskórnie orazw skojarzeniu z lekami zwykle stosowanymi w zawale serca (jeśli nie ma przeciwwskazań do ichstosowania u danego pacjenta): lekami przeciwzakrzepowymi, zapobiegającymi agregacji płytek,beta-adrenolitycznymi.

Dawkowanie u pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerekU pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicykrwi większe niż 2 mg/dl [177 mikromol/l]) leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać ostrożnie.Nie ustalono zasad dawkowania lizynoprylu u pacjentów z ostrym zawałem serca i współwystępującąciężką niewydolnością nerek.

Mikroalbuminuria w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Dawka początkowa wynosi 2,5 mg lizynoprylu na dobę. U chorych z prawidłowym ciśnieniemtętniczym krwi i cukrzycą insulinozależną zwykle stosuje się 10 mg na dobę. Dawka dobowa możebyć zwiększona do 20 mg w celu osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego <75 mmHg.U chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą insulinoniezależną zwykle stosuje się 10 mg na dobę.W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 20 mg w celu osiągnięcia ciśnieniarozkurczowego <90 mmHg.

Niewydolność nerek

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci poddawani dializiemogą otrzymywać zwykłą dawkę lizynoprylu w dniach wykonywania dializy. W dniach bez dializydawkowanie powinno być ustalane w zależności od ciśnienia tętniczego krwi. Wielkość dawki

3 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

podtrzymującej i (lub) odstępu między dawkami należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

Dawki początkowe lizynoprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerekKlirens kreatyniny Crcl[ml/min] Początkowa dawka dobowa [mg] 30 < Crcl ≤ 80 5-10

10 ≤ Crcl ≤ 30 2,5-5 <10 (także pacjenci poddawani dializoterapii)* 2,5

* Patrz punkt 4.4.

Maksymalna dobowa dawka podtrzymująca lizynoprylu u pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 40 mg.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieciw wieku powyżej 6 lat z nadciśnieniem tętniczym, ale brak danych dotyczących innych wskazań(patrz punkt 5.1).

Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w innych wskazaniach niż nadciśnienie tętnicze.

Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub u dzieci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), patrz punkt 5.2.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na lizynopryl, na inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, który wystąpił podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE.

Dziedziczny lub samoistny obrzęk naczynioruchowy.

Ciąża (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycąlub z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2 pc.), patrz punkty 4.5 i 5.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawowe niedociśnienie tętnicze

Objawowe niedociśnienie tętnicze rzadko obserwuje się u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniemtętniczym. Prawdopodobieństwo jego wystąpienia u pacjentów otrzymujących lizynopryl jest większew przypadku zmniejszonej objętości płynów na skutek np. leczenia moczopędnego, dietyz ograniczeniem soli, dializy, biegunki lub wymiotów, bądź jeśli pacjent ma ciężkie nadciśnieniezależne od reniny (patrz punkty 4.5 i 4.8). Objawowe niedociśnienie tętnicze obserwowanou pacjentów z niewydolnością serca i niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek. Największeprawdopodobieństwo jego wystąpienia istnieje u pacjentów z wyższym stopniem niewydolności serca,wymagających stosowania dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, z hiponatremią lubczynnościowymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowegoniedociśnienia tętniczego rozpoczynanie leczenia i dostosowanie dawki powinny odbywać się podścisłą kontrolą lekarską. Podobne uwagi dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lubchorobą naczyń mózgowych, u których ciężkie niedociśnienie tętnicze może prowadzić do zawałumięśnia sercowego lub udaru.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć na plecach i, w raziekonieczności, podać dożylnie 0,9% roztwór chlorku sodowego. Przemijające niedociśnienie niestanowi przeciwwskazania do dalszego podawania leku, które można ponownie rozpocząć po

4 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

przywróceniu efektywnej objętości krwi krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego krwi.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwilizynopryl może spowodować dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Działanie to możnaprzewidzieć i zwykle nie jest ono przyczyną przerwania leczenia. Jeśli wystąpią objawy hipotonii,może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie lizynoprylu.

Niedociśnienie tętnicze w ostrym zawale serca

Leczenia lizynoprylem nie należy rozpoczynać u pacjentów z ostrym zawałem serca, u którychwystępuje zwiększone ryzyko dalszego poważnego pogorszenia parametrów hemodynamicznych popodaniu leku rozszerzającego naczynia krwionośne. Dotyczy to pacjentów z ciśnieniem skurczowym100 mmHg lub mniejszym oraz pacjentów w stanie wstrząsu kardiogennego. W ciągu pierwszych3 dni leczenia po zawale serca dawkę produktu należy zmniejszyć, jeżeli ciśnienie skurczowe jestmniejsze lub równe 120 mmHg. Jeżeli ciśnienie tętnicze skurczowe wynosi 100 mmHg lub mniej,dawka podtrzymująca powinna wynosić 5 mg lub przejściowo 2,5 mg. W przypadku utrzymującej sięhipotonii (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 90 mmHg przez ponad 1 godzinę), lizynopryl należyodstawić.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej/kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak inne inhibitory ACE, lizynopryl należy podawać ostrożnie pacjentom ze zwężeniemzastawki mitralnej i utrudnionym odpływem z lewej komory serca, jak przy zwężeniu zastawki aortylub kardiomiopatii przerostowej.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) początkową dawkęlizynoprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny pacjenta (patrz tabela w punkcie 4.2),a następnie do reakcji pacjenta na leczenie. Należy rutynowo kontrolować stężenie potasu i kreatyninyu tych pacjentów.

Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (w tym lizynoprylu) lub antagonistówreceptora angiotensyny z aliskirenem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR<30 ml/min), patrz punkt 4.5 „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna przez inhibitory ACE,antagonistów receptora angiotensyny lub aliskiren”.

U pacjentów z niewydolnością serca niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu leczenia

inhibitorami ACE może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek. W takim przypadkuopisywano wystąpienie ostrej niewydolności nerek, zwykle przemijającej.

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy

jedynej nerki, leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny, obserwowano zwiększenie stężenia

mocznika i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po odstawieniu leku. Zmiany te sąszczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. Przy współistniejącym nadciśnieniunaczyniowo-nerkowym istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek.Leczenie tych pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską, od małych dawek, którenależy ostrożnie zwiększać. Ponieważ stosowanie leków moczopędnych może przyczyniać się dowystępowania wymienionych działań niepożądanych, leki te należy odstawić i kontrolować czynnośćnerek w pierwszych tygodniach leczenia lizynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, bez istniejącej wcześniej, jawnej choroby nerek,

może dochodzić do niewielkiego i przemijającego zwiększenia stężenia mocznika i kreatyninyw surowicy, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania lizynoprylu i leku moczopędnego.Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zaburzeń jest większe u pacjentów z istniejącymi wcześniejzaburzeniami czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie lekumoczopędnego i (lub) lizynoprylu.

W przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego leczenia lizynoprylem nie należy rozpoczynać

u pacjentów z udokumentowanymi zaburzeniami czynności nerek, tzn. ze stężeniem kreatyniny

5 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

większym niż 2,0 mg/dl (177 mikromol/l) i (lub) białkomoczem przekraczającym 500 mg/dobę. Jeżelizaburzenia czynności nerek wystąpią podczas leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicyjest większe niż 2,9 mg/dl [265 mikromol/l] lub zwiększy się dwukrotnie w stosunku do wartościsprzed leczenia), lekarz powinien rozważyć odstawienie lizynoprylu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek(włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się podwójnej blokady układuRAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno byćprowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitówi ciśnienia tętniczego.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

W związku z leczeniem inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym lizynoprylem, rzadkoopisywano wystąpienie obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub)krtani. Obrzęk może wystąpić w dowolnym czasie leczenia. W takich przypadkach stosowanielizynoprylu należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie oraz monitorowaniepacjenta w celu upewnienia się przed wypisaniem pacjenta do domu, że objawy ustąpiły. Nawet gdyobrzęk ogranicza się do języka (nie obejmując układu oddechowego) może być konieczna dłuższaobserwacja pacjenta, gdyż leczenie produktami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może niebyć wystarczające.

Bardzo rzadko opisywano zgony spowodowane obrzękiem naczynioruchowym krtani lub języka.U pacjentów z obrzękiem obejmującym język, głośnię lub krtań może wystąpić niedrożność drógoddechowych, zwłaszcza w przypadku wcześniejszego zabiegu chirurgicznego w obrębie drógoddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast zastosować leczenie doraźne. Może onopolegać na podaniu adrenaliny i (lub) mechanicznym utrzymaniu drożności dróg oddechowych.Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją lekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpieniaobjawów.

Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym niezwiązanym z działaniem inhibitorów ACEw wywiadzie, ryzyko wystąpienia tego powikłania w trakcie leczenia inhibitorem ACE może byćwiększe (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami kinazy mTOR (tj. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)

U pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory kinazy mTOR (ang. mammalian target ofrapamycin), takie jak syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus, może wystąpić zwiększone ryzykoobrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychanialub bez takich zaburzeń), patrz punkt 4.5.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

U pacjentów dializowanych przy użyciu błon wysokoprzepływowych (np. AN69), leczonychinhibitorami konwertazy angiotensyny, opisywano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych.U tych pacjentów należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu albo zastosowanie lekuprzeciwnadciśnieniowego z innej klasy.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL)

W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoproteino małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu dochodziło do groźnych dla życia reakcji

6 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

rzekomoanafilaktycznych. Reakcji tych można uniknąć, wstrzymując czasowo leczenie inhibitoremACE przed każdą aferezą.

Odczulanie

U pacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny podczas leczenia odczulającego(np. z zastosowaniem jadu owadów błonkoskrzydłych) występowały uporczywe reakcjerzekomoanafilaktyczne. Reakcjom takim zapobiegano przez czasowe odstawienie inhibitorówkonwertazy angiotensyny, ale występowały one ponownie w przypadku nieumyślnego powtórnegopodania leku.

Niewydolność wątroby

Bardzo rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z występowaniem zespołu chorobowego,który rozpoczyna się od żółtaczki cholestatycznej i postępuje do piorunującej martwicy wątrobyi (niekiedy) do zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Pacjenci otrzymujący inhibitory ACE,u których wystąpi żółtaczka lub znacznie zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, powinniodstawić lizynopryl i pozostawać pod odpowiednią kontrolą lekarza.

Neutropenia/agranulocytoza

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE opisywano neutropenię lub agranulocytozę,małopłytkowość i niedokrwistość. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z prawidłowączynnością nerek bez innych czynników zaburzających. Neutropenia i agranulocytoza przemijają poodstawieniu inhibitora ACE. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowanializynoprylu u chorych na kolagenozy, pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, allopurynollub prokainamid, bądź w przypadku współistnienia tych czynników, zwłaszcza jeżeli wcześniejwystępowały zaburzenia czynności nerek. U niektórych pacjentów z tej grupy rozwinęły się ciężkiezakażenia, które w niewielkiej liczbie przypadków nie reagowały na intensywną antybiotykoterapię.Jeśli lizynopryl stosowany jest w tej grupie pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinekbiałych, a pacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia.

Rasa

Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasyczarnej niż u pacjentów innych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w zmniejszaniu ciśnieniatętniczego u osób rasy czarnej w porównaniu z osobami należącymi do innych ras, prawdopodobniena skutek większego rozpowszechnienia małej aktywności reniny w populacji chorych na nadciśnienienależących do rasy czarnej.

Kaszel

W trakcie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny opisywano występowanie kaszlu (zwyklenieproduktywnego, uporczywego i ustępującego po odstawieniu leku). Kaszel spowodowanyprzyjmowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny powinien być brany pod uwagę w rozpoznaniuróżnicowym kaszlu.

Zabieg chirurgiczny/znieczulenie ogólne

U pacjentów poddawanych ciężkim zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia przy użyciuśrodków wywołujących niedociśnienie tętnicze, lizynopryl może hamować wytwarzanie angiotensynyII w odpowiedzi na kompensacyjne wydzielanie reniny. Niedociśnienie tętnicze spowodowane tymmechanizmem można skorygować przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

Podczas leczenia inhibitorem ACE, w tym lizynoprylem, może wystąpić hiperkaliemia. Zwiększoneryzyko hiperkaliemii występuje u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą, hipoaldosteronizmemoraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierającepotas, a także u pacjentów stosujących inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy(np. heparynę, kotrimoksazol, będący skojarzeniem trimetoprimu z sulfametoksazolem). Jeżelijednoczesne stosowanie wymienionych leków jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia

7 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Cukrzyca

U chorych na cukrzycę leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy ściślekontrolować wyrównanie glikemii w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i lizynoprylu zasadniczo nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie lizynoprylu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. z glicerolutriazotanem i innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne) możepowodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesnezastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże sięz częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemiai pogorszenie czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednegoleku wpływającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (w tym lizynoprylu) lub antagonistów receptora angiotensyny II z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.3).

Leki moczopędne

Dodanie leku moczopędnego do schematu leczenia obejmującego lizynopryl powoduje zazwyczaj addytywny efekt przeciwnadciśnieniowy.

U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, zwłaszcza od niedawna, może sporadycznie wystąpićnadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego po wprowadzeniu lizynoprylu. Możliwość wystąpieniaobjawowego niedociśnienia tętniczego po podaniu lizynoprylu można zminimalizować, przerywającstosowanie diuretyku przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem (patrz punkty 4.4 i 4.2).

Leki zawierające potas, leki moczopędne oszczędzające potas lub zamienniki soli kuchennej

zawierające potas oraz inne produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie potasu w surowicy

Wprawdzie w przebiegu badań klinicznych stężenie potasu w surowicy pozostawało zazwyczajw granicach wartości uznanych za prawidłowe, jednak u niektórych pacjentów wystąpiłahiperkaliemia. Stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu lubzamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, możeprowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy.

Jeśli to wskazane, należy kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Podawanie lizynoprylu jednocześnie z lekiem moczopędnym nieoszczędzającym potasu możepoprawić hipokaliemię wywołaną stosowaniem leku moczopędnego.

Lit

W przypadku jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE opisywano odwracalne zwiększeniestężenia litu i nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnychmoże zwiększyć ryzyko toksyczności litu oraz pogłębić toksyczność nasiloną już przez inhibitoryACE. Stosowanie lizynoprylu z litem nie jest zalecane, jednak w przypadku, gdy skojarzonestosowanie okaże się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt

4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥3 g/dobę

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach

8 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 i niewybiórcze NLPZ) może zmniejszać działanieprzeciwnadciśnieniowe. Jednoczesne stosowanie NLPZ i inhibitorów ACE może zwiększać ryzykopogorszenia czynności nerek, włącznie z ostrą niewydolnością nerek i zwiększenia stężenia potasuw surowicy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Skutki tego działania są zwykleprzemijające. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłymwieku. Pacjentów należy odpowiednio nawadniać i rozważyć kontrolowanie czynności nerek porozpoczęciu leczenia skojarzonego i okresowo w trakcie jego trwania.

Złoto

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE wstrzyknięcie produktu złota (np. aurotiojabłczanu sodu)częściej powodowało reakcje przypominające reakcję po podaniu azotanów (potencjalnie ciężkieobjawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, obejmujące nagłe zaczerwienienie skóry, nudności,zawroty głowy i niedociśnienie tętnicze).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki znieczulające

Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych lekówprzeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może spowodować dalszezmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4).

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insuliny, doustnych leków hipoglikemizujących) może nasilać działanieobniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Prawdopodobieństwo jest większew ciągu pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Tkankowy aktywator plazminogenu

Jednoczesne stosowanie z tkankowym aktywatorem plazminogenu może zwiększyć ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR może wystąpić zwiększone ryzyko obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol) może wystąpićzwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, leki beta-adrenolityczne, azotany

Lizynopryl może być stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi i (lub) azotanami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie lizynoprylu w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory ACE stosowane w czasie ciąży mogą spowodować zachorowalność noworodka i śmierćpłodu i noworodka. W światowym piśmiennictwie opisano kilkadziesiąt takich przypadków.

Stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powodowało uszkodzenie płodui noworodka, w tym niedociśnienie tętnicze, niedorozwój czaszki noworodka, bezmocz, odwracalnąlub nieodwracalną niewydolność nerek oraz zgon.

Opisywano również przypadki małowodzia, prawdopodobnie na skutek zaburzeń czynności nerekpłodu. Małowodzie to wiązało się z przykurczem kończyn płodu, zniekształceniem twarzoczaszki

9 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

i niedorozwojem płuc. Istnieją również doniesienia o wcześniactwie, opóźnieniu rozwojuwewnątrzmacicznego i przetrwałym przewodzie tętniczym, chociaż nie wyjaśniono ich związkuprzyczynowego z narażeniem na inhibitor ACE. Ponadto stosowanie inhibitorów ACE w pierwszymtrymestrze ciąży wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.

W razie stwierdzenia ciąży należy tak szybko, jak to możliwe przerwać leczenie inhibitorem ACEi systematycznie monitorować rozwój płodu. Nie należy stosować inhibitorów ACE (w tymlizynoprylu) u kobiet planujących ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformowaćo możliwym ryzyku, a inhibitory ACE (w tym lizynopryl) stosować u nich po uważnym,indywidualnym rozpatrzeniu ryzyka i korzyści z leczenia.

Karmienie piersią

Ponieważ nie wiadomo, czy lizynopryl przenika do mleka kobiecego, nie zaleca się jego podawaniakobietom karmiącym piersią. Preferowane są u nich inne leki o lepiej poznanym profilubezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza jeśli dziecko jest noworodkiem lubwcześniakiem

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserowowane i zgłaszane podczas leczenia lizynoprylem i innymi inhibitorami ACE wstępowały z następującą częstością:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko(≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytuBardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko: zespół nieprawidowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko: hipoglikemia

Zaburzenia układu nerwowego i zaburzenia psychiczne

Często: zawroty głowy, bóle głowy

Niezbyt często: zmiany nastroju, parestezje, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego,

zaburzenia smaku, zaburzenia snu, omamy Rzadko: splątanie, zaburzenia węchu Częstość nieznana: objawy depresji, omdlenie

Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe

Często: działanie ortostatyczne (w tym niedociśnienie ortostatyczne)Niezbyt często: zawał serca lub udar mózgu, prawdopodobnie wtórnie do nadmiernego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.4), kołatanie serca, tachykardia, zjawisko Raynauda

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel

10 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa

Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok, alergiczne/eozynofilowe zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: biegunka, wymioty

Niezbyt często: nudności, ból brzucha, niestrawnośćRzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnejBardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, zapalenie wątroby (wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne), żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: wysypka, świąd

Rzadko: pokrzywka, łysienie, łuszczyca, nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4)

Bardzo rzadko: pocenie się, pecherzyca, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, chłoniak rzekomy skóry

Opisano zespół chorobowy, który może obejmować jeden lub więcej spośród wymienionychobjawów: gorączkę, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów i (lub) zapalenie stawów, dodatnieprzeciwciała przeciwjądrowe (ANA), zwiększony OB, eozynofilię i leukocytozę, wysypkę,nadwrażliwość na światło lub inne objawy skórne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: zaburzenia czynności nerekRzadko: mocznica, ostra niewydolność nerekBardzo rzadko: skąpomocz/bezmocz

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: impotencjaRzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: uczucie zmęczenia, osłabienie

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiekszenie aktywności enymów wątrobowych, hiperkaliemiaRzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że dzieci i młodzieżz nadciśnieniem tętniczym zasadniczo dobrze tolerują leczenie lizynoprylem, a profil bezpieczeństwaw tej grupie wiekowej i u dorosłych jest porównywalny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

11 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowanieminhibitorów ACE mogą obejmować niedociśnienie tętnicze, wstrząs sercowo-naczyniowy, zaburzeniarównowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca,bradykardię, zawroty głowy, lęk i kaszel.

Zalecanym sposobem leczenia przedawkowania jest dożylne podanie roztworu soli fizjologicznej.W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycjiprzeciwwstrząsowej. Jeśli leki te są dostępne, należy także rozważyć podanie angiotensyny II wewlewie dożylnym i (lub) dożylne podanie katecholamin. Jeśli zażycie leku nastąpiło niedawno, należyzastosować metody zmierzające do usunięcia lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, płukanieżołądka, podanie środków adsorbujących i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krążeniaogólnego metodą hemodializy (patrz punkt 4.4). W przypadku bradykardii niepoddającej się leczeniunależy zastosować rozrusznik serca. Należy często kontrolować parametry życiowe, stężenieelektrolitów i kreatyniny w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny.Kod ATC: C09AA03

Lizynopryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny. W warunkach in vivo obserwowano zależnośćmiędzy hamowaniem aktywności konwertazy angiotensyny w osoczu a stężeniem lizynopryluw surowicy. Korzystne działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczymi niewydolności serca wynika przede wszystkim z hamowania osoczowego układu renina-angiotensyna-aldosteron. Renina jest endogennym enzymem syntetyzowanym przez nerkii uwalnianym do krążenia, gdzie przekształca angiotensynogen do angiotensyny I, która jest względnienieaktywnym dekapeptydem. Angiotensyna I przekształcana jest następnie przez konwertazęangiotensyny (peptydylodipeptydazę) do angiotensyny II. Angiotensyna II jest silnym czynnikiemkurczącym naczynia krwionośne, który odpowiada za skurcz tętnic i zwiększone ciśnienie tętniczekrwi, a także pobudza nadnercza do wydzielania aldosteronu. Hamowanie konwertazy angiotensynypowoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do osłabionego działaniaskurczowego na naczynia i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Choć ten ostatni efekt jestniewielki, obok utraty sodu i płynów może spowodować nieznaczne zwiększenie stężenia potasuw surowicy. Przerwanie ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy angiotensyną II a wydzielaniemreniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza.

Inną funkcją konwertazy jest rozkład bradykininy (kininy peptydowej o silnym działaniurozkurczowym na naczynia) do nieczynnych metabolitów. Hamowanie konwertazy angiotensynypowoduje zwiększenie aktywności układu kalikreinowo-kininowego w krążeniu ogólnoustrojowymoraz miejscowo, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń na obwodzie poprzez aktywację układuprostaglandynowego. Możliwe, że ten mechanizm odgrywa rolę w działaniu hipotensyjnyminhibitorów konwertazy angiotensyny i odpowiada za powstanie niektórych działań niepożądanych.

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi w pozycjileżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. W badaniachhemodynamicznych lizynopryl powodował znaczące zmniejszenie oporu tętnic obwodowych. Na ogółnie obserwowano klinicznie istotnego działania na przepływ osocza przez nerki lub przesączaniekłębuszkowe. U większości pacjentów początek działania hipotensyjnego występuje po około 1 do2 godzin po doustnym podaniu lizynoprylu, a maksymalne działanie obserwuje się zwykle po około6 do 8 godzin. Maksymalne działanie hipotensyjne określonej dawki lizynoprylu występuje zazwyczajpo 3 do 4 tygodni. Przy zalecanej dawce dobowej efekt hipotensyjny utrzymuje się nawet podczasdługotrwałego stosowania. Tymczasowe odstawienie lizynoprylu nie powoduje nagłego i nadmiernegozwiększenia ciśnienia tętniczego krwi.

12 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

Działanie w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne prowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wskazują, że lizynoprylzmniejsza opór obwodowy i zwiększa pojemność żylną. Dzięki temu zmniejsza się obciążeniewstępne i następcze i zmniejsza się ciśnienie napełniania lewej komory. Ponadto podczas leczenializynoprylem zwiększa się rzut serca, wskaźnik wyrzutu i pojemność wysiłkowa.

Inne doświadczenia kliniczne

U pacjentów z ostrym zawałem serca i stabilną hemodynamiką krążenia lizynopryl może zapobiegaćpowstawaniu dysfunkcji lewej komory serca, zapobiegać lub hamować rozwój niewydolności krążeniaoraz zwiększać przeżywalność, zwłaszcza, gdy jest stosowany w skojarzeniu z azotanami (badanieGISSI-III). W badaniu tym pacjenci, u których doszło do powstania ostrej niewydolności serca (klasaII lub III wg Killipa) w wyniku zawału, odnosili znacznie większe korzyści z leczenia lizynoprylemniż pacjenci bez tych powikłań (klasa I wg Killipa). Pacjenci zaliczani do klasy IV wg Killipa zostaliwyłączeni z udziału w badaniu, dlatego brak jest danych dotyczących leczenia tej grupy.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym uczestniczyło 115 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 16 lat)z nadciśnieniem tętniczym, którym podawano raz na dobę lizynopryl. Pacjenci o masie ciała poniżej50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg, a pacjenci o masie ciała większej niż 50 mg 1,25 mg,5 mg lub 40 mg. Pod koniec 2-tygodniowego stosowania lizynopryl podawany raz na dobę zmniejszałciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, a skuteczność przeciwnadciśnieniową wykazano dladawek większych niż 1,25 mg.

Działanie to potwierdzono w fazie odstawiania leku, gdzie ciśnienie rozkurczowe u pacjentów z grupyplacebo zwiększyło się o około 9 mmHg bardziej niż u pacjentów kontynuujących przyjmowanielizynoprylu w średnich i dużych dawkach. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowelizynoprylu wykazano w różnych demograficznych podgrupach odnoszących się do wieku, dojrzałościwg skali Tannera, płci i rasy.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACEi antagonisty receptora angiotensyny II.

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobąnaczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniaminarządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy anina śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnieniatętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwościfarmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACEi antagonistów receptora angiotensyny II.

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitoremACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobąnerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej zewzględu na zwiększone ryzyko niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanychi ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek)były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występowało w przybliżeniu po 6-8 godzinach od podania doustnego. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy było wolniejsze

13 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

w końcowej fazie, jednak nie stwierdzono kumulacji leku. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jestniezależne od dawki i prawdopodobnie jest spowodowane wysyceniem wiązań lizynopryluz konwertazą angiotensyny. Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami osocza krwi.Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej głównieprzez nerki. W badaniach klinicznych wykazano, że około 25% przyjętej doustnie dawki lizynopryluwchłania się z przewodu pokarmowego, przy czym obecność pokarmu nie ma wpływu na wchłanianieleku. Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji po podaniu wielu dawek wynosi12 godzin.

W badaniach z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), którym podanopojedynczą dawkę lizynopryl wynoszącą 20 mg, stwierdzono większe stężenia leku w surowicy, niżu młodszych zdrowych osób dorosłych, którym podano lizynopryl w tej samej dawce. W innymbadaniu pojedynczą dawkę dobową 5 mg lizynoprylu podawano przez 7 dni młodym, zdrowymochotnikom, zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku oraz pacjentom w podeszłym wiekuz niewydolnością serca. Maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badaniabyły większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych, zdrowych ochotników,a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca.U osób w podeszłym wieku stwierdzono także mniejszy niż u osób młodszych klirens nerkowylizynoprylu, szczególnie w przypadku niewydolności serca.

Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek było podobne,jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowegonie przekraczał wartości 30 ml/min. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy,stwierdzano zwiększenie maksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu, spowolnienie osiągnięciamaksymalnego stężenia i niekiedy wydłużenie czasu, po którym uzyskiwano stężenia stacjonarne lekuw surowicy.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu oceniano u 29 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do16 lat) z nadciśnieniem tętniczym i z wartością GFR >30 ml/min/1,73m2. Po podaniu dawek od 0,1 do0,2 mg/kg mc. lizynopryl osiągał stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 6 godzin, a wchłanianie (napodstawie ilości oznaczonej w moczu) wynosiło około 28%. Wartości te były zbliżone dostwierdzonych wcześniej u dorosłych.

Wartości AUC i Cmax u dzieci uczestniczących w tym badaniu były zgodne z wartościami notowanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań ogólnej farmakologii,toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczegonie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako klasa leków, mają niepożądany wpływ napóźny rozwój płodowy, prowadzący do śmierci płodów i wystąpienia wad wrodzonych. Lek wpływazwłaszcza na rozwój czaszki. Opisywano również działanie fetotoksyczne, opóźnienie wzrostuwewnątrzmacicznego i przetrwały przewód tętniczy. Uznaje się, że te zaburzenia rozwojowe sączęściowo spowodowane bezpośrednim działaniem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensynapłodu, a częściowo wynikiem niedokrwienia na skutek niedociśnienia u matki, zmniejszonegoprzepływu krwi przez łożysko i zmniejszonej podaży tlenu i substancji odżywczych do płodu.

Wiadomo, że lizynopryl przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie zaleca się jego stosowania u kobiet karmiących piersią.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Wapnia wodorofosforan dwuwodny

14 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017

Mannitol

Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Informacja dla chorych na cukrzycę

Jedna tabletka zawiera mniej niż 0,01 WW.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30 sztuk.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

LisiHEXAL 5 Pozwolenie nr 10133LisiHEXAL 10 Pozwolenie nr 10134LisiHEXAL 20 Pozwolenie nr 10135

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.12.2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.12.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15 UR.DZL.ZLN.4020.02421.2017