CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lisinoratio 5, 5 mg, tabletki

Lisinoratio 10, 10 mg, tabletki

Lisinoratio 20, 20 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lisinoratio 5: 1 tabletka zawiera 5 mg lizynoprylu.Lisinoratio 10: 1 tabletka zawiera 10 mg lizynoprylu. Lisinoratio 20: 1 tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Lisinoratio 5: Białe, okrągłe tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem dzielącym po jednej stronie. Lisinoratio 10: Jasnoróżowe, okrągłe tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem dzielącym po jednej

stronie.

Lisinoratio 20: Różowe, okrągłe tabletki, obustronnie wypukłe, z rowkiem dzielącym po jednej

stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego i naczyniowo-nerkowego w monoterapii lubw skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Leczenie niewydolności serca w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami moczopędnymii w określonych przypadkach z preparatami naparstnicy.

Leczenie hemodynamicznie stabilnych pacjentów we wczesnej (24 h) fazie zawału serca w celu zapobiegania rozwojowi dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca.

Leczenie pacjentów z cukrzycą z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 oraz początkową nefropatią.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ze względu na to, że pokarm nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu z tabletek, lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Lizynopryl należy podawać raz na dobę, codziennie o tej samej porze.

Nadciśnienie samoistne u pacjentów nie przyjmujących leków moczopędnych

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wynosi 10 mg. Zazwyczajskuteczna dawka podtrzymująca wynosi od 20 mg do 40 mg podawane raz na dobę o tej samej porze.Wielkość dawki podtrzymującej należy dostosowywać do wartości ciśnienia tętniczego krwi

mierzonego tuż przed podaniem kolejnej dawki. Działanie hipotensyjne leku może się zmniejszać w miarę zbliżania się do momentu przyjęcia następnej dawki, niezależnie od jej wielkości, ale jest tonajczęściej obserwowane w przypadku dawki 10 mg. U niektórych pacjentów oczekiwane zmniejszenie ciśnienia tętniczego występuje po dwóch do czterech tygodni leczenia dawkami podtrzymującymi.

Maksymalna dawka stosowana w długotrwałych kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła80 mg na dobę, ale jej stosowanie nie powodowało zwiększenia skuteczności leczenia.

Leczenie należy rozpocząć od podawania mniejszej dawki u pacjentów:

- z niewydolnością nerek (patrz tabela: Dawkowanie w niewydolności nerek),- u których nie można przerwać stosowania leków moczopędnych,

- z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, bez względu na przyczynę ich wystąpienia.Przed zastosowaniem leku należy uzupełnić niedobory płynów ustrojowych i wyrównać zaburzeniaskładu elektrolitów w surowicy (patrz punkt: 4.4. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania), - z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.

Nadciśnienie samoistne u pacjentów przyjmujących leki moczopędne

Na początku leczenia lizynoprylem może wystąpić objawowe niedociśnienie, które częściej występujeu pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Preparat Lisinoratio należy wówczas stosowaćostrożnie, gdyż istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej lub czynności nerek. Na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem należy przerwać stosowanie leku moczopędnego (patrz punkt: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Jeśli leczenie lizynoprylem w monoterapii jest nieskuteczne, można rozpocząć podawanie lekumoczopędnego (najczęściej hydrochlorotiazydu w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej12,5 mg). U pacjentów z nadciśnieniem, u których przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem nie można odstawić leku moczopędnego, podawanie lizynoprylu należy rozpocząć pod ścisłą kontrolą lekarza od podania mniejszej jednorazowej dobowej dawki początkowej wynoszącej 5 mg. W takim przypadku należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi do czasu wystąpienia oczekiwanego obniżenia ciśnienia i dodatkowo przez jedną godzinę. Wielkość dawki podtrzymującej należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, zwłaszcza z obustronnymzwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, może wystąpićnadmierne obniżenie ciśnienia krwi po podaniu lizynoprylu. Może wystąpić zaburzenie czynności,a także niewydolność nerek. Dlatego zaleca się podanie mniejszej jednorazowej dawki początkowejwynoszącej 2,5 mg lub 5 mg. Później dawkę dobową można stopniowo zwiększać dostosowując jądo wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie u dzieci w wieku od 6 do 16 lat

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów o mc. od 20 do 50 kg wynosi 2,5 mg raz na dobę i 5 mgraz na dobę dla pacjentów o mc. 50 kg i większej. Wielkość dawki należy dostosować indywidualnie,do maksymalnej dawki 20 mg dla pacjentów o mc. od 20 do 50 kg oraz 40 mg dla pacjentów o mc.50 kg i większej. W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży nie podawano dawek większych niż 0,61 mg/kg (lub większych niż 40 mg) (patrz punkt 5.1).

U dzieci ze zmniejszoną czynnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub

wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca początkowa jednorazowa dawka dobowa podawana rano wynosi2,5 mg. Dobowe dawki podtrzymujące zwykle wynoszą od 5 mg do 20 mg podawane jednorazowo. W badaniach klinicznych pacjentów u których konieczne było silniejsze działanie leku, dawki zwiększano co 4 tygodnie. Nie należy zwiększać kolejnych dawek lizynoprylu o więcej niż 10 mg. Wielkość dawki należy dostosowywać do skuteczności działania leku oceniając nasilenie objawów niewydolności serca. Lizynopryl można stosować w skojarzeniu z lekami moczopędnymi i preparatami naparstnicy.

U pacjentów, u których ryzyko wystąpienia hipotonii objawowej jest zwiększone, np. u pacjentówz hiponatremią, hipowolemią lub leczonych dużymi dawkami leków moczopędnych, konieczne jestwyrównanie zaburzeń przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu i - jeśli to możliwe - zmniejszenie dawki leku moczopędnego. Należy kontrolować wpływ pierwszej dawki lizynoprylu na ciśnienie tętnicze. U pacjentów z niskim skurczowym ciśnieniem tętniczym (< 100 mmHg), dawkę początkową należy podać pod ścisłą kontrolą lekarską. Największe obniżenie ciśnienia krwi występuje w przybliżeniu po 6–8 godzinach od podania dawki początkowej. Kontrolę czynności układu krążenia, szczególnie ciśnienia tętniczego, należy kontynuować do czasu stabilizacji wartości ciśnienia krwi.

Dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności nerek lubhiponatriemią

U pacjentów z niewydolnością serca i z hiponatriemią (stężenie sodu w surowicy mniejsze niż 130 mEq/l) lub umiarkowanym czy też ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy > 3 mg/dl) należy zastosować małe dawkipoczątkowe wynoszące 2,5 mg dobę podawane pod ścisłym nadzorem lekarskim. (Patrz punkt 4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania i 4.5 Interakcje z innymi lekami i innerodzaje interakcji).

Wczesna faza zawału serca

U wydolnych hemodynamicznie pacjentów leczenie lizynoprylem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od wystąpienia zawału serca. Pierwsza, jednorazowa, dobowa dawka lizynoprylu wynosi 5 mg podawane doustnie. Po kolejnych 24 godzinach od pierwszej dawki należy podać 5 mg, a po 48 godzinach dawkę 10 mg. Następnie należy kontynuować podawanie lizynoprylu w dawce 10 mg raz na dobę przez 6 tygodni. W skojarzeniu z lizynoprylem należy podawać (jeśli nie ma przeciwwskazań do ich stosowania u danego pacjenta) leki zwykle stosowane w zawale serca: przeciwzakrzepowe, zapobiegające agregacji płytek, beta - adrenolityczne. Pacjenci z niskim ciśnieniem skurczowym krwi (≤ 120 mmHg) powinni na początku leczenia lub przez 3 pierwsze dni od wystąpienia zawału otrzymywać mniejszą dawkę dobową lizynoprylu, wynoszącą 2,5 mg (patrzpunkt: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

W przypadku, gdy w czasie 6 tygodni podawania lizynoprylu wystąpi hipotonia (ciśnienie skurczowe mniejsze niż lub równe 100 mmHg), jednorazową dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do 5 mglub 2,5 mg na dobę.

Jeśli wystąpi długotrwała i nasilona hipotonia (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 90 mmHgwystępujące dłużej niż 1 godzinę) preparat Lisinoratio należy odstawić.

Leczenie dawkami podtrzymującymi trwa 6 tygodni. U pacjentów, u których wystąpią objawy niewydolności serca, należy kontynuować leczenie preparatem Lisinoratio stosując dawkowanie jakw niewydolności serca (patrz punkt: 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, Niewydolność serca).Lisinoratio można stosować w skojarzeniu z nitrogliceryną podawaną dożylnie lub przezskórnie.

Dostosowanie dawki u pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerekU pacjentów z ostrym zawałem serca i zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicykrwi większe niż 2 mg/dl) leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać z dużą ostrożnością.

Nie ustalono zasad dawkowania lizynoprylu u pacjentów z ostrym zawałem serca i współwystępującąciężką niewydolnością nerek.

Nefropatia cukrzycowa

U pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą insulinoniezależną (typu 2) oraz z początkową nefropatiądawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę i jeżeli to konieczne może być zwiększona do20 mg/dobę w celu uzyskania ciśnienia rozkurczowego mniejszego niż 90 mmHg mierzonego na siedząco. W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) początkowa dawka Lisinoratio powinna być dostosowana do wartości klirensu kreatyniny (patrz tabela 1).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Ponieważ lizynopryl jest wydalany z moczem, u pacjentów z niewydolnością nerek wielkość dawkidobowej należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny (tabela poniżej). Wielkość dawkipodtrzymującej i (lub) przerwy między dawkami należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego.

Tabela 1. Dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

Dawki początkowe preparatu Lisinoratio u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

Klirens kreatyniny Początkowa dawka dobowa[ml/min] [mg]≤ 70 > 30 5 – 10≤ 30 ≥ 10 2,5 – 5< 10 2,5(także pacjenci poddawani dializie)*

* Patrz punkt: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Pacjenci

poddawani hemodializie.

Maksymalna dobowa dawka podtrzymująca lizynoprylu u pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 40 mg.

Lizynopryl jest eliminowany z osocza krwi w czasie hemodializy. Pacjentom poddawanym dializienależy podać odpowiednią dawkę dobową lizynoprylu po zabiegu dializy (patrz punkt 4.4 Specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Dawkowanie u dzieci

Doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu w leczeniunadciśnienia u dzieci w wieku powyżej 6 lat jest ograniczone, nie ma doświadczenia ze stosowaniemlizynoprylu w innych wskazaniach niż nadciśnienie (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowanializynoprylu u dzieci w innych wskazaniach niż nadciśnienie.

Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub u dzieci z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Siła działania lizynoprylu podawanego w takich samych dawkach pacjentom w podeszłym wieku imłodszym jest bardzo podobna, ale wykazano, że u pacjentów w podeszłym wieku maksymalnestężenie lizynoprylu w surowicy krwi było około dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.U pacjentów w podeszłym wieku dawki lizynoprylu należy zwiększać bardzo ostrożnie.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu Lisinoratio nie należy stosować u pacjentów:

- z nadwrażliwością na lizynopryl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE),- z obrzękiem naczynioruchowym spowodowanym w przeszłości leczeniem inhibitorem konwertazy angiotensyny,

- z wrodzonym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioruchowym,

- w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lisinoratio z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnikprzesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawowe niedociśnienie

Objawowe niedociśnienie występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących lizynopryl prawdopodobieństwo wystąpienia hipotonii objawowej jest większe w przypadku zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej spowodowanych np.: stosowaniem leków moczopędnych, diety z małą zawartością sodu, dializoterapią, biegunką lub wymiotami albo gdy u pacjenta występuje ciężkie nadciśnienie tętnicze renino-zależne (patrz także punkt 4.5 i 4.8). Objawową hipotonię obserwowano u pacjentów zniewydolnością serca, ze współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek. Hipotonia występowała najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, przyjmujących duże dawki leków moczopędnych (np. 80 mg lub więcej furosemidu na dobę), hiponatriemią lub czynnościowymi zaburzeniami nerek. W takich przypadkach należy często kontrolować wartości ciśnienia tętniczego krwi na początku stosowania leku i po każdej zmianie dawki lizynoprylu i (lub) leku moczopędnego.

Podobne środki ostrożności należy zastosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lubze zwężeniem tętnic zaopatrujących mózg, gdyż nadmierne obniżenie ciśnienia krwi może wywołaćzawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie mózgu.

Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć poziomo, z uniesionymi nogami i w raziepotrzeby podać we wlewie dożylnym 0,9% roztwór chlorku sodu. Hipotonia przemijającapo zwiększeniu objętości krwi krążącej nie wymaga odstawienia lizynoprylu.

Po podaniu lizynoprylu pacjentom z zastoinową niewydolnością serca i prawidłowym lub niskimciśnieniem tętniczym krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt ten jest przewidywanyi nie zawsze jest powodem do zaprzestania terapii.

W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lizynopryl.

Niedociśnienie tętnicze u pacjentów z ostrym zawałem serca

Nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem pacjentów z ostrym zawałem serca, u którychwystępuje zwiększone ryzyko ostrych zaburzeń hemodynamicznych wywołanych stosowaniem lekówrozszerzających naczynia krwionośne. Dotyczy to pacjentów z objawami wstrząsu kardiogennego oraztych, u których skurczowe ciśnienie tętnicze nie jest większe niż 100 mmHg. Pacjentom, u których wpierwszych trzech dniach od wystąpienia zawału serca ciśnienie skurczowe krwi nie jest większe niż120 mmHg dawka lizynoprylu powinna zostac zmniejszona. Dobowe dawki podtrzymujące u tychpacjentów należy zmniejszyć do 5 mg, a w przypadku, gdy ciśnienie skurczowe krwi nie jest większeniż 100 mmHg, należy podawać 2,5 mg lizynoprylu na dobę. W przypadku nasilonej i długotrwałejhipotonii - skurczowe ciśnienie tętnicze mniejsze niż 90 mmHg występujące dłużej niż 1 godzinę -lizynopryl należy odstawić.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej / kardiomiopatia przerostowa Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE lizynopryl należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i utrudnionym odpływem krwi z lewej komory, jak w przypadkuzwężenia aorty lub kardiomiopatii przerostowej.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) początkowa dawkalizynoprylu powinna być dostosowana do wartości klirensu kreatyniny pacjenta a następnie do

odpowiedzi pacjenta na leczenie. Należy rutynowo kontrolować stężenie potasu i kreatyniny u tych pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia inhibitorami

ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. W takiej sytuacji obserwowanozwykle przemijającą, ostrą niewydolność nerek.

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy

doprowadzającej krew do jedynej nerki, leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny,

obserwowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, przemijające po odstawieniu lizynoprylu. Zwiększenie stężeń mocznika i kreatyniny zwykle występuje u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Jeśli współwystępuje nadciśnienie naczyniowo-nerkowe istnieje zwiększone ryzykoostrego niedociśnienia i niewydolności nerek. Leczenie tych pacjentów należy rozpoczynać od małychdawek i ostrożnie zwiększać dawkę pod ścisłą kontrolą lekarza. Ponieważ stosowanie lekówmoczopędnych może być czynnikiem wywołującym powyższe objawy, należy je odstawić i kontrolować czynność nerek w pierwszych tygodniach leczenia lizynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez istniejącej wcześniej choroby naczyń

nerkowych następowało umiarkowane zwiększenie stężeń mocznika i kreatyniny w surowicy, zwykleniewielkie i przemijające, zwłaszcza jeśli lizynopryl podowany był jednocześnie z lekiemmoczopędnym. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zaburzeń jest większe u pacjentów zistniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. W takim przypadku należy zmniejszyć dawkęlub odstawić lek moczopędny i (lub) lizynopryl.

W ostrej niewydolności serca leczenia lizynoprylem nie należy rozpoczynać u pacjentów ze

stwierdzonym zaburzeniem czynności nerek, tzn. ze stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym 177 µmol/l i(lub) białkomoczem przekraczającym 500 mg/dobę. Jeśli podczas leczenia lizynoprylem wystąpią zaburzenia czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy przekraczające 265 µmol/l lub osiągające podwójną wartość w stosunku do warości sprzed leczenia), lekarz powinien rozważyć odstawienie lizynoprylu.

Reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym lizynoprylem, obserwowano rzadko obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni, i (lub) krtani. Obrzęk może wystąpić w każdym okresie leczenia. Należy wówczas natychmiast odstawić lizynopryl i zastosować odpowiednie leczenie i kontrolę stanu pacjenta do czasu całkowitego ustąpienia objawów przed jegowypisaniem. Nawet w tych przypadkach, w których wystąpił jedynie obrzęk języka bez niewydolnościoddechowej pacjent może wymagać przedłużonej obserwacji, ponieważ leczenie lekamiprzeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko odnotowywano przypadki śmiertelne spowodowane obrzękiem naczynioruchowymkrtani lub języka. U pacjentów, u których wystąpił obrzęk języka, głośni lub krtani istniejeprawdopodobieństwo wystąpienia niedrożności dróg oddechowych, zwłaszcza w przypadkuwcześniejszego zabiegu chirurgicznego w obrębie dróg oddechowych. W takich przypadkach należynatychmiast zastosować leczenie doraźne. Może ono polegać na podaniu adrenaliny i (lub)mechanicznym utrzymaniu drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą obserwacjąlekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym nie związanym z działaniem inhibitorów ACE wwywiadzie, ryzyko wystąpienia tego powikłania w trakcie leczenia inhibitorem ACE może byćwiększe (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) U pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych i języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

Reakcje rzekomo anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

Występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych opisywano u pacjentów leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny poddawanych jednocześnie hemodializom z zastosowaniem błonwysokoprzepływowych (np. AN69). U pacjentów tych należy rozważyć zastosowanie błondializacyjnych innego typu lub zastosowanie leku przeciwnadciśnieniowego z innej klasy.

Reakcje rzekomo anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstościW rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein omałej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu dochodziło do groźnych dla życia reakcji rzekomoanafilaktycznych. Reakcji tych można uniknąć, wstrzymując czasowo leczenie inhibitorem ACE przed każdą aferezą.

Odczulanie

U pacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny podczas leczenia odczulającego (np.z zastosowaniem jadu owadów błonkoskrzydłych) występowały uporczywe reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom takim zapobiegano przez czasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale występowały one ponownie w przypadku nieumyślnego powtórnego podania leku.

Niewydolność wątroby

Bardzo rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązało się z występowaniem zespołu chorobowegorozpoczynającego się żółtaczką cholestatyczną i postępującego do piorunującej martwicy wątroby i(niekiedy) zgonu. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjenci otrzymujący lizynopryl, u którychwystąpi żółtaczka lub znacznie zwiększy się aktywność enzymów wątrobowych, powinni odstawić lizynopryl i pozostawać pod odpowiednią kontrolą lekarza.

Neutropenia, agranulocytoza

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE opisywano neutropenię lub agranulocytozę,małopłytkowość i niedokrwistość. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z prawidłowączynnością nerek i bez innych czynników zaburzających. Neutropenia i agranulocytoza przemijają poodstawieniu inhibitora ACE. Lizynopryl należy stosowć ze szczególną ostrożnością u chorych nakolagenozy, pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, allopurynol lub prokainamid, bądź wprzypadku współistnienia tych czynników, zwłaszcza jeżeli wcześniej występowały zaburzeniaczynności nerek. U niektórych pacjentów z tej grupy rozwinęły się ciężkie zakażenia, które wniewielkiej liczbie przypadków nie reagowały na intensywną antybiotykoterapię. Jeśli lizynoprylstosowany jest w tej grupie pacjentów, zaleca się okresową kontrolę liczby krwinek białych , apacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia.

Rasa

Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasyczarnej niż u pacjentów innych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w zmniejszaniu ciśnieniatętniczego u osób rasy czarnej w porównaniu z osobami należącymi do innych ras, prawdopodobniena skutek większego rozpowszechnienia małej aktywności reniny w populacji chorych na nadciśnienienależących do rasy czarnej.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu (zwykle nieproduktywnego,uporczywego i ustępującego po odstawieniu leku). Kaszel spowodowany przyjmowaniem inhibitorówACE powinien być brany pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym kaszlu.

Zabieg chirurgiczny / znieczulenie ogólne

U pacjentów poddawanych ciężkim zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia przy użyciuśrodków wywołujących niedociśnienie tętnicze, lizynopryl może hamować wytwarzanie angiotensynyII w odpowiedzi na kompensacyjne wydzielanie reniny. Niedociśnienie tętnicze spowodowane tym mechanizmem można skorygować przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym również lizynoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Zwiększone ryzyko hiperkaliemii występuje u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą, hipoaldosteronizmem lub pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas, a także u pacjentów stosujących inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna i kotrimoskazol, będący skojarzeniem trimetoprimu i sulfametoksazolu). Jeżelijednoczesne stosowanie wymienionych leków jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężeniapotasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Cukrzyca

U chorych na cukrzycę leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną należy ściślekontrolować wyrównanie glikemii w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5).

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i lizynoprylu zasadniczo nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Ciąża i laktacja

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadkówwymagających kontynuowania leczenia inhibitorami ACE, u pacjentek planujących ciążę należyzastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanieinhibitora ACE i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Stosowanie lizynoprylu nie jest zalecane w okresie karmienia piersią.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależności między wiekiem, skutecznością działaniai bezpieczeństwem stosowania lizynoprylu. Jeżeli u pacjentów w podeszłym wieku występujązaburzenia czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową produktu Lisinoratio do klirensukreatyniny (patrz tabela w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Dawkowanie u pacjentów zniewydolnością nerek).

Dawki podtrzymujące należy dostosować do wartości ciśnienia tętniczego krwi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pokarm: obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność lizynoprylu.

Leki moczopędne

Dodanie leku moczopędnego do leczenia lizynoprylem powoduje zazwyczaj addytywne działanieprzeciwnadciśnieniowe.

U pacjentów przyjmujących leki moczopędne, zwłaszcza od niedawna, może sporadycznie wystąpićnadmierne zmniejszenie cisnienia tętniczego po wprowadzeniu lizynoprylu. Możliwość wystąpieniaobjawowego niedociśnienia tetniczego po podaniu lizynoprylu można zminimalizować, przerywającstosowanie diuretyku przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem (patrz punkt 4.4)

Leki zawierające potas i leki moczopędne oszczędzające potas lub zamienniki soli kuchennejzawierające potas

Wprawdzie w przebiegu badań klinicznych stężenie potasu w surowicy pozostawało zazwyczaj wgranicach wartości uznanych za prawidłowe, jednak u niektórych pacjentów wystąpiła hiperkaliemia.Do czynników ryzyka dla hiperkaliemii należą: niewydolność nerek, cukrzyca i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolaktonu, triamterenu lub amilorydu), produktów potasu lub zamienników soli kuchennej zawierających potas. Stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, produktów potasu lub zamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy.

Podawanie lizynoprylu jednocześnie z lekiem moczopędnym nieoszczędzającym potasu może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną stosowaniem leku moczopędnego.

Sól kuchenna: nadmierne spożycie soli może osłabić przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu.

Lit

W przypadku jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE opisywano odwracalne zwiększeniestężenie litu i nasilenie jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnychmoże zwiększyć ryzyko toksyczności litu oraz pogłębić toksyczność nasiloną już przez inhibitoryACE. Stosowanie lizynoprylu z litem nie jest zalecane, jednak w przypadku, gdy skojarzonestosowanie okaże się konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt

4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥3 g/dobęDługotrwałe stosowanie NLPZ może zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitora ACE.Działanie NLPZ i inhibitorów ACE, powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy sumuje się imoże prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Skutki tego działania są zwykle przemijające. Wrzadkich przypadkach może wystąpić ostra niewydolność nerek, zwłaszcza u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek, takich jak pacjenci w podeszłym wieku lub odwodnieni

Złoto

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE wstrzyknięcie produktu złota (np. aurotiojabłczanu sodu)częściej powodowało reakcje przypominające reakcję po podaniu azotanów (potencjalnie ciężkieobjawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, obejmujące nagłe zaczerwienienie skóry, nudności,zawroty głowy i niedociśnienie tętnicze).

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć hipotensyjne działanie lizynoprylu. Jednoczesnestosowanie z trinitroglicerolem (nitrogliceryną) i innymi azotanami lub z innymi lekamirozszerzającymi naczynia krwionośne może powodować dalsze zmniejszenie cisnienia tętniczego krwi.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki znieczulająceJednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może spowodować dalsze zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4).

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków hipoglikemizujacych) może nasilać działanieobniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Prawdopodobieństwo wystąpienia tegodziałania jest większe w ciągu pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, leki beta-adrenolityczne, azotanyLizynopryl może być stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkachkardiologicznych), lekami trombolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi i (lub) azotanami.

Inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR może wystąpić zwiększone ryzykoobrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie kotrimoksazol (trimetoprim+sulfametoksazol) może

wystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Leki immunosupresyjne

Leki cytotoksyczne, kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo zwiększają ryzyko wystąpienia leukopenii.

Środki stosowane w znieczuleniu ogólnym

Środki do znieczulenia ogólnego nasilają działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu. Może

wystąpić hipotonia.

Podczas stosowania lizynoprylu jednocześnie z propranololem, digoksyną lub hydrochlorotiazydemnie występowały istotne interakcje farmakokinetyczne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyćnieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitoremACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe,o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należynatychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksycznedziałanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) inoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3.

Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanieultrasonograficzne czynności nerek i czaszki.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitor ACE ze względu namożliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak dostępnych informacji o stosowaniu produktu Lisinoratio w okresie karmieniapiersią, nie zaleca się jego stosowania w tym czasie. Preferowane jest alternatywne leczenieproduktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszczapodczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę możliwośćsporadycznego występowania zawrotów głowy lub zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Występowanie działań niepożądanych pogrupowano zgodnie z następującą częstością: bardzo często(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawiedostępnych danych).

Poniższe działania niepożądane obserwowano i zgłaszano podczas leczenia lizynoprylem i innymi inhibitorami ACE:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu.Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość,leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz pkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, powiększeniewęzłów chłonnych, choroba autoimmunologiczna

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko: Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: hipoglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego Często: zawroty głowy, bóle głowy.

Niezbyt często: zmiany nastroju, parestezje, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zaburzenia smaku, zaburzenia snu. Rzadko: splątanie.

Częstość nieznana: objawy depresji, omdlenie.

Zaburzenia serca

Często: działanie ortostatyczne (w tym niedociśnienie ortostatyczne) Niezbyt często: zawał serca lub zdarzenie mózgowo-naczyniowe, prawdopodobnie wtórnie donadmiernego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.4) kołatanie serca, tachykardia, zespół Raynauda.

Zaburzenia naczyniowe

Często: zaburzenia ortostatyczne (również hipotonia).

Niezbyt często: udar naczyniowy mózgu, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnieniau pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz pkt 4.4).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel.

Niezbyt często: nieżyt błony śluzowej nosa.

Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych/eozynofilowe zapalenie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: biegunka, wymioty.

Niezbyt często: mdłości, bóle brzucha i niestrawność. Rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej.

Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, zapalenie wątroby - miąższowe lub cholestatyczne, żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).Zgłaszano także: anoreksję, zaparcie, wzdęcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka, świąd.

Rzadko: pokrzywka, łysienie, łuszczyca; nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy: obrzęknaczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4).Bardzo rzadko: wzmożona potliwość, pęcherzyca, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka,zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, chłoniak rzekomy skóry.

Zgłaszano zespół objawów, w którym występowały pojedynczo lub jednocześnie: gorączka, zapalenienaczyń, bóle mięśni, bóle i (lub) zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), zwiększona wartość OB, eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło oraz inne objawy skórne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: zaburzenia czynności nerek.

Rzadko: mocznica, ostra niewydolność nerek. Bardzo rzadko: skąpomocz/ bezmocz. Częstość nieznana: zakażenia dróg moczowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: impotencja.Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: zmęczenie, astenia.

Zgłaszano także: ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie.

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy,

zwiekszenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia. Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia.

Populacja pediatryczna

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań klinicznych wskazują, że lizynopryl jest zwykledobrze tolerowany w leczeniu nadciśnienia u dzieci i młodzieży. Profil bezpieczeństwa w tej grupiepacjentów jest porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi SA ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować niedociśnienie tętnicze, wstrząs krążeniowy, zaburzeniarównowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca,bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

Zalecanym sposobem leczenia przedawkowania jest dozylne podanie roztworu soli fizjologicznej. Wprzypadku niedociśnienia tętniczego pacjenta należy umieścić w pozycji przeciwwstrząsowej. Jeślileki te są dostępne, należy także rozważyć zastosowanie inhibitora angiotensyny II w postaci wlewudożylnego i (lub) podanych dożylnie katecholamin. Jeśli zażycie leku nastąpiło niedawno, należy zastosować metody zmierzające do usunięcia lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, płukanie żołądka, podanie środków adsorbujących i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krążenia ogólnego metodą hemodializy (patrz punkt 4.4). w przypadku bradykardii nie poddającej się leczeniu należy zastosować rozrusznik serca. Należy stale kontrolować parametry życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny, kod ATC: C 09AA03

Lizynopryl jest syntetycznym związkiem peptydowym stosowanym doustnie, który hamuje aktywnośćkonwertazy angiotensyny u ludzi i zwierząt. Konwertaza angiotensyny jest enzymemprzekształcającym angiotensynę I w angiotensynę II, która działa silnie naczynioskurczowo i zwiększaciśnienie tętnicze krwi. Angiotensyna II zwiększa także wydzielanie aldosteronu przez koręnadnerczy. Hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu krwi i zmniejszenie wydzielania aldosteronu, co może być przyczyną niewielkiego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, średnie zwiększenie stężenia potasu w surowicy było mniejsze niż 0,1 mEq/l. Jednak u około 10% pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia potasu w surowicy o ponad 0,5 mEq/l, zaś u prawie 6% - zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l, w porównaniu z wartościami prawidłowymi (normokaliemią). U pacjentów leczonych lizynoprylem w skojarzeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodowało zmniejszenie ciśnieniatętniczego mierzonego w pozycji leżącej i stojącej, bez odruchowej tachykardii. Zazwyczajnie występowało niedociśnienie ortostatyczne, ale może ono częściej występować u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) hiponatremią (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

U większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczynało się po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki lizynoprylu; maksymalnezmniejszenie ciśnienia krwi występowało po sześciu godzinach.

U niektórych pacjentów oczekiwane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi może wystąpić po dwóchtygodniach leczenia. Lek podawany w zalecanych dawkach raz na dobę działa przeciwnadciśnieniowoprzez 24 godziny. Preparat Lisinoratio jest także skuteczny w czasie długotrwałego leczenia. Nagłe

odstawienie lizynoprylu nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia krwi i istotnegozwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed leczeniem. Badania hemodynamiczneprzeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenieciśnienia krwi było spowodowane zmniejszeniem oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe,któremu niekiedy towarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmuserca. W badaniu klinicznym pacjentów z nadciśnieniem, których leczono lizynoprylem, wystąpiło zwiększenie przepływu krwi przez nerki bez zmian wartości przesączania kłębuszkowego.

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat znadciśnieniem tętniczym, pacjenci o mc. mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, a pacjenci o mc. 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg. Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, gdzie wartość ciśnienia rozkurczowego była o około 9 mm Hg większa u pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów przyjmujących średnie lub duże dawki lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych(wiek, skala Tannera, płeć oraz rasa).

Lizynopryl podawany w zwykle stosowanych jednorazowych dawkach dobowych wynoszącychod 20 mg do 80 mg działał równie skutecznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłymwieku (65 lat lub starszych) oraz u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych wiek pacjentównie wpływał na bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu.

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i zmniejszał ciśnienie krwi u pacjentówz nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych preparatami naparstnicy i lekami moczopędnymistosowanie lizynoprylu powodowało zmniejszenie oporu przepływu przez tętnice obwodowei obniżenie ciśnienia krwi. Stwierdzono zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowejtachykardii, zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, zwiększenie tolerancjiwysiłkowej oraz zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York HeartAssociation. Wymienione działania lizynoprylu występowały w czasie długotrwałego stosowania.Lizynopryl podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącejod 5 mg do 20 mg był skuteczny i dobrze tolerowany przez pacjentów w podeszłym wiekui pacjentów młodszych.

Badanie Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3) byłowieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którymbrało udział 19 394 pacjentów z zawałem serca w fazie ostrej, leczonych w oddziałachkardiologicznych. Celem badania było określenie skutków krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich mieszaniną, lub brakiem takiego leczenia, na przeżywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przeżywalność i występowanie znacznego upośledzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału serca. Pacjenci z ostrym zawałem serca i wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego) byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo wg schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup, które różniły się sposobem leczenia. Leczenie pacjentów w wszystkich grupach pacjentów trwało 6 tygodni, ale pacjenci z grupy 1. otrzymywali tylko lizynopryl (n = 4811), z grupy 2. otrzymywali tylko azotany(n = 4869), z grupy 3. otrzymywali lizynopryl i azotany (n = 4841).

Grupa 4. była grupą kontrolną, do której należało 4843 pacjentów leczonych w sposób zwyklestosowany w zawale serca (stosowano leki fibrynolityczne u 72%, przeciwagregacyjne u 84%, beta-adrenolityczne u 32% pacjentów).

Protokół badania wykluczał udział w badaniu pacjentów z hipotonią (ciśnienie skurczowe

≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniem czynności

nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i (lub) białkomocz > 500 mg/24 godz.). Podawane dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, Wczesna faza zawału serca).

Leczenie trwało 6 tygodni, z wyjątkiem sytuacji, gdy istniały wskazania do jego kontynuacji. Najważniejszymi celami badania były: określenie śmiertelności całkowitej w ciągu 6 tygodni leczenia oraz podsumowanie wyników leczenia w okresie 6 miesięcy: liczby zgonów, liczby pacjentów z późną (w 4. dobie) niewydolnością serca lub znacznym uszkodzeniem lewej komory zdefiniowanym jako frakcja wyrzutowa ≤ 35% lub wskaźnik akineza/dyskineza ≥ 45%. U pacjentów otrzymujący przez 6tygodni tylko lizynopryl (grupa 1.) lub lizynopryl w połączeniu z azotanami (grupa 3.) (n obugrup = 9646) występowało o 11% mniejsze ryzyko zgonu [2p (dwustronne) = 0,04] niż u pacjentównieleczonych lizynoprylem (należących do grupy 2. i 4., n obu grup = 9672), odpowiednio 6,4% i 7,2%.

Liczne odstępstwa od protokołu wykluczają możliwość formułowania wniosków dotyczących drugiego z pierwszoplanowych celów badania.

U pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych lizynoprylem częściej niż w grupie kontrolnej(odpowiednio o 9% i 3,7%) występowała długotrwała hipotonia (ciśnienie skurczowe < 90 mmHgtrwające dłużej niż 1 godzinę) i zaburzenia czynności nerek (odpowiednioo 2,4% i 1,1%) w okresiepobytu w szpitalu i po 6 tygodniach (wzrost stężenia kreatyniny powyżej 3 mg/dl lub podwojenie albowięcej niż podwojenie wartości stężeń kreatyniny w porównaniu do występujących przed leczeniem).

Konwertaza angiotensyny występuje także w śródbłonku naczyń. Stwierdzona zwiększona aktywnośćtego enzymu u pacjentów z cukrzycą powoduje zwiększenie wytwarzania angiotensyny II i nasilenierozkładu rozszerzającej naczynia krwionośne bradykininy, co zwiększa zaburzenia czynnościśródbłonka wywołane przez hiperglikemię. Inhibitory konwertazy angiotensyny (także lizynopryl)hamują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając nasileniu zaburzeńczynności śródbłonka. Wpływ lizynoprylu na zmniejszenie wydalania albumin w moczui spowolnienie rozwoju retinopatii u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia oraz wpływ nazmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem jestzwiązany z działaniem przeciwnadciśnieniowym i bezpośrednim działaniem na śródbłonki naczyńnerek oraz siatkówki. Leczenie lizynoprylem pacjentów z cukrzycą nie powoduje zwiększeniaczęstości występowania stanów hipoglikemicznych i nie wpływa na działanie lekówprzeciwcukrzycowych, czego dowodem jest brak wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej(HbA1c).

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występowało w przybliżeniupo 6-8 godzinach od podania doustnego. Zmniejszanie stężenia leku w surowicy było wolniejszew końcowej fazie, jednak nie stwierdzono kumulacji leku. Wydłużenie końcowej fazy eliminacji jest niezależne od dawki i prawdopodobnie jest spowodowane wysyceniem wiązań lizynoprylu z konwertazą angiotensyny. Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami osocza krwi.

Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej głównieprzez nerki. W badaniach klinicznych stwierdzono, że około 25% przyjętej doustnie dawki lizynoprylu wchłania się z przewodu pokarmowego, przy czym na wchłanianie leku nie ma wpływu obecność pokarmu.

Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji, po podaniu wielu dawek wynosi 12 godzin.

W badaniach z udziałem zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), którym podano pojedynczą dawkę lizynopryl wynoszącą 20 mg stwierdzono większe stężenia leku w surowicy niżu młodszych zdrowych osób dorosłych, którym podano lizynopryl w tej samej dawce. W innymbadaniu podawano przez 7 dni pojedynczą dawkę dobową lizynoprylu wynoszącą 5 mg młodym,zdrowym ochotnikom, zdrowym ochotnikom w podeszłym wieku oraz pacjentom w podeszłym wieku z niewydolnością serca. Maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy oznaczane w 7. dniu badania były większe u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u młodych, zdrowych ochotników, a także większe niż stężenia występujące u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca.

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu był badany u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego większym niż 30 ml/min/1,73m2. Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg maksymalne stężenie w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wystąpiło w ciągu 6 godzin; stopień wchłaniania ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Wartości te są podobne do uzyskanych u osób dorosłych. W tym badaniu wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz maksymalne stężeniew osoczu (Cmax) u dzieci były podobne do uzyskanych u osób dorosłych.

U osób w podeszłym wieku stwierdzono także mniejszy niż u młodszych klirens nerkowy lizynoprylu, szczególnie w przypadku niewydolności serca.

Rozmieszczenie lizynoprylu w tkankach pacjentów z niewydolnością nerek było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego nie przekraczał wartości 30 ml/min. Jeśli wskaźnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy,stwierdzano zwiększenie maksymalnego i średniego stężenia lizynoprylu, spowolnienie wystąpieniamaksymalnego stężenia i niekiedy wydłużenie czasu, po którym w surowicy występowały stężeniastacjonarne leku (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania u szczurów wykazały, że lizynopryl w niewielkich ilościach przenika przez barierę krew − mózg. Podawanie szczurom wielokrotnych dawek lizynoprylu nie powodowało kumulacji lekuw tkankach organizmu.

W badaniach u myszy i szczurów wartość LD50 po podaniu doustnym lizynoprylu była większaniż 20 g/kg mc. Po podaniu lizynoprylu znakowanego 14C stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w mleku karmiących samic szczura. Po podaniu znakowanego leku ciężarnym samicom szczura stwierdzono występowanie aktywności promieniotwórczej w łożysku, ale nie stwierdzono jej w płodach. Stwierdzono dużą rozpiętość pomiędzy dawkami leczniczymi dla pacjentów i dawkami toksycznymi dla zwierząt. Stosunek nietoksycznej dawki dla psów (5 mg/kg mc. na dobę) do jednorazowej dawki dobowej zalecanej dla ludzi wynoszącej 40 mg na dobę był większy

od 6 (pies jest gatunkiem wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy). Główne objawy działania toksycznego na psy były spowodowane zaburzeniem czynności nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy), któremu niekiedy towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Degeneracja kanalików nerkowych nie występowała u szczurów, mimo zwiększenia w surowicy stężeń azotu mocznikowego. Zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie byłyspowodowane azotemią przednerkową zależną od działania farmakologicznego lizynoprylu na nerkę.Podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu opisanychpowyżej działań toksycznych lizynoprylu u szczurów oraz psów, co także potwierdza, że toksycznośćjest związana z mechanizmem działania leku.

Nie ma dowodów dotyczących rakotwórczego działania lizynoprylu podawanego przez 105 tygodniszczurom płci męskiej i żeńskiej w dawkach do 90 mg/kg mc. na dobę (dawki około 110 razy większeod zalecanych dawek dobowych u ludzi).

Nie stwierdzono działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa z pobudzeniem metabolicznym lub bez.

Lizynopryl nie wykazywał działania teratogennego u myszy, którym podawano lek od 6. do 15. dniaciąży w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę (dawki 1200 razy większe od zalecanych u ludzi). Nie stwierdzono działania fetotoksycznego ani teratogennego u szczurów, którym podawano lizynoprylw dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę (dawki 375 razy większe od zalecanych u ludzi) od 6. do 17.dnia ciąży.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Wapnia wodorofosforan dwuwodnySkrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Lisinoratio 10: Barwnik PB-24823 Pink [skrobia kukurydziana, żelaza(III) tlenek, żelaza(II, III) tlenek, żelaza(III) wodorotlenek]

Lisinoratio 20: Barwnik PB-24824 Pink [skrobia kukurydziana, żelaza(III) tlenek, żelaza(II, III) tlenek, żelaza(III) wodorotlenek]

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Lisinoratio 5: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Lisinoratio 10, Lisinoratio 20: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/ PVC w tekturowym pudełku. 30 tabletek (3 blistry po 10 szt.)