CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lisiprol HCT, 10 mg+12,5 mg, tabletkiLisiprol HCT, 20 mg+12,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lisiprol HCT, 10 mg+12,5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 10 mg lizynoprylu (w postaci 10,88 mg lizynoprylu dwuwodnego) oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Lisiprol HCT, 20 mg+12,5 mg, tabletki

Każda tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (w postaci 21,76 mg lizynoprylu dwuwodnego) oraz 12,5 mghydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Lisiprol HCT, 10 mg +12,5 mg, tabletki

Okrągłe, płaskie, jasnoniebieskie tabletki z nielicznymi przebarwieniami ciemniejszego koloru, o średnicy około 8 mm, ze ściętymi brzegami i wytłoczonym napisem „C43” z jednej strony.

Lisiprol HCT, 20 mg +12,5 mg, tabletki

Okrągłe, płaskie, jasnozielone tabletki z nielicznymi przebarwieniami ciemniejszego koloru, o średnicy około 8 mm, ze ściętymi brzegami i wytłoczonym napisem „C44” z jednej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze łagodne do umiarkowanego u pacjentów, u których leczenie poszczególnymi substancjami czynnymi w takich samych dawkach, w oddzielnych produktach pozwoliło na uzyskaniekontroli ciśnienia tętniczego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Może zastąpić podawanie 10 mg lub 20 mg lizynoprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu w oddzielnych preparatach u pacjentów, u których leczenie poszczególnymi substancjami czynnymi w takich samych dawkach, w oddzielnych preparatach pozwoliło na uzyskanie kontroli ciśnienia tętniczego.

Zazwyczaj stosowana dawka wynosi jedną tabletkę raz na dobę. Podobnie jak w przypadku innych lekówstosowanych raz na dobę, preparat Lisiprol HCT należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

1

Jeżeli w ciągu 2 do 4 tygodni stosowania takiej dawki nie wystąpi pożądane działanie, dawkę możnazwiększyć do dwóch tabletek raz na dobę.

Zaburzenia czynności nerek

Tiazydy nie są odpowiednimi lekami moczopędnymi dla pacjentów z niewydolnością nerek i nie sąskuteczne w przypadku wartości klirensu kreatyniny 30 ml/min i mniej (tj. w umiarkowanej lub ciężkiejniewydolności nerek).

Nie należy stosować preparatu Lisiprol HCT w leczeniu początkowym pacjentów z niewydolnością nerek.

W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny >30 i <80 ml/min produkt Lisiprol HCT można zastosowaćjedynie po stopniowym zwiększaniu dawki poszczególnych składników leku.Zalecana dawka lizynoprylu podczas monoterapii w przypadku łagodnej niewydolności nerek wynosi 5 do10 mg.

Wcześniejsze podawanie leków moczopędnych:

Po podaniu pierwszej dawki produktu Lisiprol HCT, szczególnie u pacjentów odwodnionych i (lub) z niedoborem elektrolitów w wyniku wcześniejszego leczenia lekami moczopędnymi, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Leki moczopędne należy odstawić na 2 - 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Lisiprol HCT. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozpocząć leczenie od zastosowania lizynoprylu w dawce 5 mg w monoterapii.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

W badaniach klinicznych wykazano, ze skuteczność i tolerancja lizynoprylu i hydrochlorotiazydupodawanych jednocześnie były podobne u pacjentów z nadciśnieniem w podeszłym wieku, jak i upacjentów młodszych.

W zakresie dawek wynoszących od 20 do 80 mg/dobę lizynopryl był równie skuteczny u pacjentów znadciśnieniem w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), jak i u pacjentów młodszych. Zastosowanielizynoprylu w monoterapii wywoływało zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego krwi w takim samymstopniu jak zastosowanie hydrochlorotiazydu lub atenololu w monoterapii. W badaniach klinicznych wiekpacjentów nie miał wpływu na tolerancję lizynoprylu.

Dzieci i młodzież

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u dzieci.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

 Nadwrażliwość na inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE).  Nadwrażliwość na jakikolwiek lek z grupy pochodnych sulfonamidów.  Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w związku z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE. Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.

 Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Bezmocz.

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lisiprol HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

2

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Objawowe niedociśnienie tętnicze

U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym rzadko obserwuje się objawowe niedociśnienie tętnicze, jednakże prawdopodobieństwo jego wystąpienia jest większe u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczeniem soli, u pacjentów dializowanych, z biegunką lub wymiotami oraz z ciężkim nadciśnieniem tętniczym reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U tych pacjentów należy regularnie wykonywać oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy z właściwą częstością. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego, rozpoczynanie leczenia i dostosowanie dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarską. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi, u których znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy.

W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, wrazie potrzeby, podać 0,9% roztwór NaCl we wlewie dożylnym. Wystąpienie przemijającego niedociśnieniatętniczego nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku. Po unormowaniu objętości krwikrążącej i ciśnienia tętniczego można ponownie zastosować leczenie mniejszymi dawkami leku lub tylkojednym ze składników produktu w monoterapii.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, u których występuje prawidłowe lub niskie ciśnienietętnicze, po zastosowaniu lizynoprylu może wystąpić dalsze obniżenie wartości ciśnienia tętniczego. Todziałanie jest spodziewane i zwykle nie stanowi przyczyny do odstawienia leku. W przypadku, gdy wystąpiobjawowe niedociśnienie tętnicze, może być konieczne zmniejszenie dawki lub odstawienie skojarzenializynoprylu i hydrochlorotiazydu.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej /kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, lizynopryl należy stosować ostrożnie u pacjentów zezwężeniem zastawki mitralnej i zwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory, takim jak zwężeniezastawki aortalnej i kardiomiopatia przerostowa.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Tiazydy nie są odpowiednimi lekami moczopędnymi dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i nie są skuteczne w przypadku wartości klirensu kreatyniny 30 ml/min i mniej (co odpowiada umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek).

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy lub równy 80 ml/min) nie należystosować skojarzenia lizynoprylu i hydrochlorotiazydu dopóki po stopniowym zwiększaniu dawkiposzczególnych substancji czynnych nie uzyska się możliwości stosowania dawek takich, jakie zawarte są w preparacie złożonym.

U pacjentów z niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. W takich sytuacjach zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej.

3

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, leczonych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia. Zmiany takie są najbardziej prawdopodobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku jednoczesnego występowania nadciśnienia naczyniowo-nerkowego istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od zastosowania małych dawek i ostrożnie zwiększać dawki. Ponieważ stosowanie leków moczopędnych może przyczyniać się do wystąpienia opisanych powyżej zaburzeń, dlatego w pierwszych tygodniachleczenia skojarzeniem lizynoprylu i hydrochlorotiazydu należy kontrolować czynność nerek.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wcześniej nie stwierdzono choroby nerek,obserwowano zazwyczaj niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicypodczas jednoczesnego stosowania lizynoprylu i leku moczopędnego.

Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego i (lub) lizynoprylu.

Wstępne leczenie diuretykiem

Leczenie moczopędne należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia lizynoprylu i hydrochlorotiazydu. Jeśli nie jest to możliwe, leczenie należy rozpocząć od podawania samego lizynoprylu w dawce 5 mg.

Przeszczepienie nerki

Nie zaleca się stosowania ze względu na brak doświadczenia dotyczącego stosowania u pacjentówpoddanych w ostatnim czasie przeszczepowi nerki.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne u pacjentów poddanych hemodializie

Stosowanie skojarzenia lizynoprylu i hydrochlorotiazydu nie jest wskazane u pacjentów wymagającychdializoterapii z powodu niewydolności nerek.

U pacjentów poddanych niektórym rodzajom dializoterapii (np. z zastosowaniem błon dializacyjnych odużej przepuszczalności AN 69) oraz podczas aferezy LDL z użyciem siarczanu dekstranu i jednocześnie leczonych inhibitorami ACE zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć stosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL)W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano zagrażające życiu reakcjeanafilaktyczne podczas aferezy LDL z użyciem siarczanu dekstranu. Reakcji tych można uniknąć poprzezczasowe przerwanie leczenia inhibitorami ACE przed każdą aferezą.

Zaburzenia dotyczące wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub u których występuje postępująca choroba wątroby należy ostrożnie stosować leki moczopędne, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywoływać śpiączkę wątrobową (patrz punkt 4.3). Stosowanie inhibitorów ACE w rzadkich przypadkach wiąże się z występowaniem zespołu, który rozpoczyna się od żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby, a następnie postępuje do piorunującej martwicy wątroby i (czasami) do zgonu.Mechanizm powstawania tego zespołu nie jest znany. Jeżeli podczas podawania skojarzenia lizynoprylu ihydrochlorotiazydu wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,leczenie należy odstawić i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne.

Zabiegi chirurgiczne/znieczulenie

U pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym lub znieczuleniu z zastosowaniem środkówpowodujących niedociśnienie tętnicze, lizynopryl może blokować powstawanie angiotensyny II, wtórnedo kompensacyjnego uwalniania reniny. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, gdyrozważany jest powyższy mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów.

4

Wpływ na metabolizm i układ endokrynologiczny

Leczenie inhibitorem ACE i tiazydowym lekiem moczopędnym może zaburzać tolerancję glukozy. Możebyć konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. U pacjentów z cukrzycąleczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, podczas pierwszego miesiąca stosowaniainhibitora ACE należy monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.5).

W czasie leczenia tiazydami może się ujawnić cukrzyca utajona.

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych może wystąpić zwiększenie stężenia cholesterolu itrójglicerydów.

Stosowanie tiazydów może u niektórych pacjentów powodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego wosoczu i (lub) napad dny. Jednakże lizynopryl może zwiększać wydalanie kwasu moczowego z moczem i w ten sposób osłabiać hiperurykemię powodowaną przez hydrochlorotiazyd.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U każdego pacjenta stosującego terapię diuretykami, powinno być wykonywane w odpowiednich odstępachczasu oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy.

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej(hipokaliemia, hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna). Objawy ostrzegawcze zaburzeń wodno-elektrolitowych to suchość błony śluzowej jamy ustnej, pragnienie, osłabienie, letarg, senność, bóle lubkurcze mięśni, zmęczenie mięśni, niedociśnienie tętnicze, skąpomocz, tarchykardia i zaburzeniażołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty. W czasie upałów u pacjentów z obrzękami możewystąpić hiponatremia z rozcieńczenia. Niedobór chlorków jest na ogół łagodny i nie wymaga leczenia.Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i może to spowodować sporadyczne i nieznacznezwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być dowodem utajonej nadczynnościprzytarczyc. Należy odstawić tiazydy przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lizynoprylem, obserwowano zwiększone stężenie potasu w surowicy. W grupie pacjentów, u których występuje ryzyko hiperkaliemii, znajdują siępacjenci z niewydolnością nerek, cukrzycą lub pacjenci otrzymujący leki moczopędne oszczędzające potas,leki uzupełniające potas lub substytuty soli zawierające potas oraz pacjenci przyjmujący inne leki, którychstosowanie jest związane ze zwiększeniem stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, skojarzenietrimetoprimu i sulfametoksazolu, nazywane kotrimoksazolem). Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżejwymienionych leków uznano za właściwe, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu wsurowicy (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, podczas pierwszego miesiąca stosowania inhibitora ACE należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy  Inhibitory ACE

U pacjentów leczonych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, w tym lizynoprylem, opisywano niezbyt częste przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani. Takie działanie może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lizynopryl i zastosować odpowiednie leczenie oraz obserwację lekarską trwającą aż do całkowitego ustąpienia objawów. Nawet w przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się tylko do języka, bezniewydolności oddechowej, pacjenci mogą wymagać przedłużonej obserwacji, ponieważ stosowanie lekówprzeciwhistaminowych i kortykosteroidów może okazać się niewystarczające.

Opisywano bardzo rzadkie przypadki zgonów z powodu obrzęku naczynioruchowego krtani lub języka. Upacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia niedrożnościdróg oddechowych, szczególnie u pacjentów z zabiegiem chirurgicznym w obrębie dróg oddechowych w

5

wywiadzie. W takich przypadkach należy natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie ratunkowe. Może ono obejmować podanie adrenaliny i (lub) mechaniczne utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostać pod ścisłą opieką medyczną aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Częstość występowania obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE jest większa upacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, który wystąpił niezależnie od leczenia inhibitorami ACE, może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz punkt 4.3).

U pacjentów otrzymujący jednocześnie inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus,temsyrolimus) może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk drógoddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

 Tiazydy

U pacjentów otrzymujących tiazydy mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości bez względu na wywiadwskazujący na obecność alergii albo astmy oskrzelowej. Podczas stosowania tiazydów obserwowanoprzypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego.

Leczenie odczulające

U pacjentów stosujących inhibitory ACE obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczeniaodczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych). Reakcji tych nie obserwowano w przypadkuczasowego odstawienia inhibitorów ACE, ale występowały po przypadkowym ponownym podaniualergenu w okresie po wznowieniu leczenia inhibitorami ACE.

Neutropenia/agranulocytoza

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. Neutropenia występuje rzadko u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u których nie występują dodatkowe czynniki ryzyka. Neutropenia i agranulocytoza ustępują po zaprzestaniu stosowania inhibitora ACE. Lizynopryl należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z kolagenozą naczyń, poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, przyjmujących allopurynol lub prokainamid, bądź w przypadku jednoczesnego występowania wymienionych czynników, szczególnie, jeśliwspółistnieje niewydolność nerek. U niektórych pacjentów wystąpiły poważne zakażenia, które w kilkuprzypadkach były oporne na intensywną antybiotykoterapię. W przypadku stosowania lizynoprylu w takiejgrupie pacjentów należy regularnie oznaczać liczbę krwinek białych i poinformować pacjentów, abyzgłaszali jakiekolwiek objawy zakażenia.

Rasa

Częstość występowania obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitorów ACE jest większa upacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, lizynopryl może wykazywać mniejszą skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reninowej osocza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

W trakcie leczenia inhibitorami ACE obserwowano występowanie kaszlu. Typowy kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia inhibitorem ACE. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić fakt, że przyczyną może być stosowanie inhibitora ACE.

Lit

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z litem nie jest na ogół zalecane (patrz punkt 4.5).

Testy antydopingowe

6

Hydrochlorotiazyd obecny w tym produkcie leczniczym, może powodować dodatni wynik testu antydopingowego.

Ciąża

Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania wciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważa się za niezbędne. W przypadku rozpoznaniaciąży, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE oraz zastosować leczenie alternatywne,jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.3 oraz 4.6).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnadciśnieniowe

Podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi może wystąpić dodatkowyspadek ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie triazotanu glicerolu oraz innych azotanów lub innychleków rozszerzających naczynia krwionośne może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.Należy unikać jednoczesnego stosowania lizynoprylu z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jakniedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4i 5.1).

Leki, które mogą zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitorów mTOR (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus),inhibitorów endopeptydazy obojętnej - NEP (np. racekadotryl) lub tkankowego aktywatora plazminogenumoże zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu wsurowicy i objawy jego toksyczności. Leki moczopędne i inhibitory ACE zmniejszają klirens nerkowy litu izwiększają ryzyko toksycznego działania litu. Z tego powodu jednoczesne stosowanie lizynoprylu ihydrochlorotiazydu z litem nie jest zalecane. Jeśli konieczne jest stosowanie takiego leczenia skojarzonegonależy ściśle monitorować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub substytuty soli kuchennej zawierające potas iinne produkty lecznicze mogące zwiększyć stężenie potasu w surowicy

Działanie tiazydowych leków moczopędnych powodujące zmniejszenie stężenia potasu jest zwyklełagodzone przez oszczędzające potas działanie lizynoprylu. Stosowanie suplementów potasu, preparatówoszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas i innych produktów leczniczych mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy może wywołać znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub cukrzycą. Jeżeli wymagane jest jednoczesne stosowanie skojarzenia lizynoprylu i hydrochlorotiazydu oraz któregoś z ww. preparatów, należy zachować ostrożność i często oznaczać stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wywołujące torsades de pointes

Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu i produktów leczniczych wywołujących torsades de pointes, takich jak niektóre leki przeciwarytmiczne, niektóre leki przeciwpsychotyczne i inne leki, o których wiadomo, że wywołują torsades de pointes.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/przeciwpsychotyczne/znieczulająceJednoczesne podawanie niektórych środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).

7

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w tym kwas acetylosalicylowy

Przewlekłe stosowanie NLPZ (selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawce > 3 g/dobę oraz nieselektywnych NLPZ) może osłabiać przeciwnadciśnieniowe i moczopędne działanie zarówno inhibitorów ACE, jak i tiazydowych leków moczopędnych. Stosowanie NLPZ i inhibitorów ACE wywiera dodatkowy wpływ na zwiększenie stężenia potasu w surowicy i może skutkować pogorszeniem czynności nerek. To działanie jest zazwyczaj odwracalne. W rzadkich przypadkach, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, takich jak osoby w podeszłym wieku i pacjenci odwodnieni, może wystąpić ostra niewydolność nerek.

Złoto

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE po podaniu we wstrzyknięciu złota (np. aurotiojabłaczanu sodu) częściej notowano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (objawy rozszerzenia naczyń w tym zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy i niedociśnienie tętnicze, mogące mieć ciężki przebieg).

Leki sympatykomimetyczne

Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Tiazydymogą zmniejszać reakcję tętnic na noradrenalinę, ale nie w stopniu wykluczającym skuteczność środkapresyjnego w użyciu terapeutycznym.

Leki przeciwcukrzycowe

Leczenie diuretykiem tiazydowym może zaburzać tolerancję glukozy. Wydaje się, że wystąpienie takiego działania jest szczególnie prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z cukrzycą zapotrzebowanie na insulinę i inneleki przeciwcukrzycowe może być zwiększone, zmniejszone lub niezmienione.

Tiazydy mogą nasilać hiperglikemizujące działanie diazoksydu.

Amfoterycyna B (podawana pozajelitowo), karbenoksolon, kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) lub

środki przeczyszczające pobudzające perystaltykę

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, amfoterycyna, karbenoksolon, pochodne kwasu salicylowego) mogą nasilać działanie hydrochlorotiazydu polegające na zmniejszaniu stężenia potasu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania steroidów lub hormonu adrenokortykotropowego (ACTH)i hydrochlorotiazydu może wystąpić hipokaliemia.

Sole wapnia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy z powodu zmniejszonegowydalania. Jeśli konieczne jest stosowanie suplementów wapnia lub witaminy D, należy monitorowaćstężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosowywać dawkę.

Glikozydy nasercowe

Hipokaliemia może zwiększać wrażliwość mięśnia sercowego lub nasilać jego reakcję na toksycznedziałanie glikozydów naparstnicy (np. zwiększona wrażliwość komorowa).

Kolestyramina i kolestypol

Kolestypol lub kolestyramina zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu. Dlatego też diuretykisulfonamidowe należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 4 do 6 godzin po przyjęciu tychproduktów leczniczych.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie

Tiazydy mogą nasilać reakcję na niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie (np. tubokurarynę).

Trimetoprim

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i tiazydów z trimetoprimem zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

8

Sotalol

W związku z hipokaliemią wywoływaną przez tiazydy, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca po podaniu sotalolu.

Allopurynol

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i allopurynolu zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i możeprowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia leukopenii.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek i

hiperkaliemii. Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Lowastatyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i lowastatyny zwiększa ryzyko hiperkaliemii.

Cytostatyki, leki immunosupresyjne, prokainamid

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie przez nerki cytotoksycznych produktów leczniczych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) i nasilać ich działanie hamujące czynność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4).

Kotrimoskazol (skojarzenie trimetoprimu i sulfametoksazolu)

Pacjenci przyjmujący jednocześnie kotrimoksazol (skojarzenie trimetoprimu i sulfametoksazolu) mogą byćnarażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).

Inne leczenie skojarzone

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych przez amantadynę.Niedociśnienie ortostatyczne może nasilać się podczas jednoczesnego picia alkoholu, stosowaniabarbituranów lub środków znieczulających.

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt złożony zawierający lizynopryl i hydrochlorotiazyd może wywierać niewielki lub umiarkowanywpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Inhibitory ACE

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne nie dostarczyły wystarczających dowodów na ryzyko teratogennego wpływuinhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu tegoryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe opotwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE jestniezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w razie potrzeby zastosować leczenie alternatywne.

Narażenie na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzyko toksycznego działania na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. W przypadku narażenia na działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki. Noworodki, których matki stosowały inhibitory ACE należy dokładnie obserwować zewzględu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.3 oraz 4.4).

9

Hydrochlorotiazyd

Dane dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, a szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży, są ograniczone. Badania przeprowadzone na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działaniahydrochlorotiazydu, stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może pogorszyć perfuzję łożyskowo- płodową oraz może powodować u płodu i noworodka żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.

Hydrochlorotiazyd nie powinien być stosowany w przypadku obrzęku ciążowego, nadciśnienia ciążowegolub stanu przedrzucawkowego w związku z ryzykiem zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska,bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazyd nie powinien być wykorzystywany w celu leczenia nadciśnienia samoistnego u kobiet wciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy żadne inne leczenie nie może być zastosowane.

Karmienie piersią

Inhibitory ACE

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania skojarzenia lizynoprylu i hydrochlorotiazydu w okresie karmienia piersią, jego stosowanie nie jest zalecane u kobiet karmiących piersią. Zaleca się zastosowanie alternatywnego leczenia o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie karmienia piersią, szczególnie w czasie karmienia noworodków i wcześniaków.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd w małych ilościach jest wydzielany do mleka matki. Stosowanie tiazydów w dużychdawkach nasila diurezę i może hamować wytwarzanie mleka. Stosowanie skojarzenia lizynoprylu ihydrochlorotiazydu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak stosuje się skojarzoneleczenie lizynoprylem i hydrochlorotiazydem podczas karmienia piersią, wówczas dawki powinny byćmożliwie jak najmniejsze.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, skojarzone stosowanie lizynoprylu ihydrochlorotiazydu może mieć łagodny do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Działanie to występuje szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawki,jak również podczas jednoczesnego spożywania alkoholu, jednakże zależy to od indywidualnej wrażliwości pacjenta.

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwośćsporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Podczas leczenia lizynoprylem i (lub) hydrochlorotiazydem obserwowano następujące działania niepożądane, które występowały w częstościach określanych jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: kaszel, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze iból głowy, które mogą wystąpić u 1 do 10% leczonych pacjentów. Podczas badań klinicznych działanianiepożądane były zwykle łagodne i przemijające i w większości przypadków nie wymagały przerwania leczenia.

Lizynopryl

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu

10

Bardzo rzadko Zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia,

neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, choroba autoimmunologiczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Reakcja anafilaktyczna/rzekomoanafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko Hipoglikemia Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często Zmiany nastroju, objawy depresyjneRzadko SplątanieNieznana OmamyZaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, omdlenie

Niezbyt często Parestezja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia smaku, zaburzenia snu

Rzadko Zaburzenia węchu Zaburzenia serca

Niezbyt często Zawał serca lub incydent naczyniowo-mózgowy, prawdopodobnie wtórne do nadmiernego

niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4), kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Często Objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie ortostatyczne)

Niezbyt często Zespół Raynauda

Nieznana Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy i szyi Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często Kaszel (patrz punkt 4.4)Niezbyt często Nieżyt błony śluzowej nosaBardzo rzadko Skurcz oskrzeli, zapalenie zatok, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych i (lub) eozynofilowe zapalenie

płuc Zaburzenia żołądka i jelit

Często Biegunka, wymiotyNiezbyt często Nudności, ból brzucha i niestrawnośćRzadko Suchość błony śluzowej jamy ustnejBardzo rzadko Zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelitZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny.

Bardzo rzadko Zapalenie wątroby – wątrobowo-komórkowe lub cholestatyczne, żółtaczka i niewydolność wątroby

(patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Wysypka, świądRzadko Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka,

głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4), pokrzywka,

11

łysienie, łuszczycaBardzo rzadko Obfite pocenie się, pęcherzyca, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, chłoniak rzekomy skóry**

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Zaburzenia czynności nerekRzadko Mocznica, ostra niewydolność nerekBardzo rzadko Skąpomocz/bezmoczZaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często ImpotencjaRzadko GinekomastiaZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Astenia, zmęczenie Badania diagnostyczne

Niezbyt często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, hiperkaliemia

Rzadko Hiponatremia

* Bardzo rzadko u niektórych pacjentów zgłaszano przypadki, gdy niepożądany rozwój zapalenia wątroby doprowadził do niewydolności wątroby. Pacjenci stosujący skojarzenie lizynoprylu i hydrochlorotiazydu, u których wystąpi żółtaczka lub zauważalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, powinni zaprzestać przyjmowania leczenia skojarzonego i powinni podlegać odpowiedniej kontroli. ** Obserwowano zespół obejmujący jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów/zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przyspieszone OB, eozynofilia i leukocytoza, wysypka, reakcje nadwrażliwości na światło i inne objawy dermatologiczne.

Hydrochlorotiazyd (częstość nieznana)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie ślinianekZaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia, neutropenia i (lub) agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna,

niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja, hiperglikemia, cukromocz, hiperurykemia,

zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hiponatremia i hipokaliemia, zasadowica hipochloremiczna oraz hipomagnezemia), zwiększenie stężenie cholesterolu i trójglicerydów, dna moczanowa

Zaburzenia psychiczne Niepokój, depresja, zaburzenia snu.Zaburzenia układu nerwowego Utrata apetytu, parestezja, zamroczenieZaburzenia oka Widzenie na żółto, przemijające zaburzenia widzenia, ostra krótkowzroczność, jaskra ostra zamykającego się

kąta.

Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoZaburzenia serca Niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia naczyniowe Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń,

zapalenie naczyń skóry).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc ipiersiowej i śródpiersia obrzęk płuc).

Zaburzenia żołądka i jelit Podrażnienie żołądka, biegunka, zaparcie, zapalenie

trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka (wewnątrzwątrobowa żółtaczka zastoinowa).Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Reakcje nadwrażliwości na światło, wysypka, toczeń rumieniowaty układowy, reakcje skórne przypominające

12

toczeń rumieniowaty skórny, reaktywacja skórnej postaci tocznia rumieniowatego, pokrzywka, reakcje anafilaktyczne, toksyczne, martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki Kurcze mięśni, osłabienie mięśni łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynności nerek, śródmiąższowe zapalenie

nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka, osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W razie przedawkowania inhibitorówACE mogą wystąpić następujące objawy: niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzenie równowagielektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawrotygłowy, niepokój i kaszel.

Dodatkowe objawy przedawkowania hydrochlorotiazydu to zwiększona diureza, zaburzenia świadomości(w tym śpiączka), drgawki, niedowład, zaburzenia rytmu serca i niewydolność nerek.

W przypadku jednoczesnego podania glikozydów naparstnicy hipokaliemia może sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca.

Leczenie

Zalecanym leczeniem w przypadku przedawkowania jest podanie soli fizjologicznej we wlewie dożylnym. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej. Można rozważyć zastosowanie angiotensyny II we wlewie i (lub) dożylnie podanych katecholamin, jeśli takie leczenie jest dostępne. Jeśli lek przyjęto niedawno, należy podjąć próby mające na celu wydalenie lizynoprylu z organizmu (np. sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka, podawanie środków adsorbujących i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia bradykardii opornej na leczenie należy rozważyć zastosowanie rozrusznika serca. Należy często kontrolować czynności życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

Bradykardię lub silne reakcje nerwu błędnego należy leczyć podając atropinę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

13

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone działające na układ renina-angiotensyna, inhibitorykonwertazy angiotensyny i diuretyki; kod ATC: C09BA03

Lisiprol HCT jest produktem złożonym, zawierającym lizynopryl, inhibitor konwertazy angiotensyny(ACE) oraz hydrochlorotiazyd, tiazydowy lek moczopędny. Obydwa składniki wykazują komplementarnemechanizmy działania i wywołują addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe.

Lizynopryl Mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylodipeptydazy. Hamuje konwertazę angiotensyny (ACE), która katalizuje przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II, peptydu o działaniu naczyniozwężającym. Angiotensyna II pobudza także wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Zahamowanie ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, prowadząc do słabszego działania naczyniozwężającego i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Zmniejszenie wydzielania aldosteronu może spowodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

Działanie famakodynamiczne

Chociaż mechanizm, w wyniku którego lizynopryl obniża ciśnienie krwi, polega głównie na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, lizynopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem z małą aktywnością reniny. Enzym konwertujący angiotensynę jest taki sam jak kininaza II, enzym rozkładający bradykininę. Nie wyjaśniono dotychczas, czy zwiększone stężenie bradykininy, peptydu o silnym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne, odgrywa rolę w działaniu leczniczym lizynoprylu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leki działające na układ renina-angiotensyna(RAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptoraangiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone zudziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnieprzerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd Mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym i przeciwnadciśnieniowym. Wpływa na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach dystalnych nefronów, powodując zwiększone wydalanie

14

sodu i chlorków, w przybliżeniu w równych ilościach. Działaniu natriuretycznemu może towarzyszyć utrata potasu i dwuwęglanów. Nie jest znany mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydów.

Działanie farmakodynamiczne

Tiazydy na ogół nie obniżają prawidłowego ciśnienia tętniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podanie lizynoprylu i hydrochlorotiazydu ma niewielki wpływ lub nie wywiera żadnego wpływu na biodostępność obydwu leków. Tabletka złożonego produktu leczniczego wykazuje równoważność biologiczną w porównaniu do jednoczesnego podania pojedynczych substancji czynnych woddzielnych formulacjach.

Lizynopryl Wchłanianie

Po podaniu doustnym lizynoprylu maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 7 godzin, jednakże zaobserwowano tendencję do nieznacznego opóźnienia wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Na podstawie badań odzysku z moczu stwierdzono, że w całym zakresie badanych dawek (od 5 mg do 80 mg) wchłania się średnio 25% dawki oraz występuje zmienność międzyosobnicza (6 - 60%). U pacjentów z niewydolnością serca całkowita biodostępność jest mniejsza o około 16%.

Obecność pożywienia w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu.

Dystrybucja

Lizynopryl nie wiąże się z innymi białkami surowicy z wyjątkiem krążącej konwertazy angiotensyny (ACE).

Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.

Eliminacja

Lizynopryl nie ulega metabolizmowi i wchłonięty lek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

Podczas podawania wielokrotnego, skuteczny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji wynosi 12,6godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Proces zmniejszania stężenia wsurowicy charakteryzuje się wydłużoną fazą końcową, która nie przyczynia się do kumulacji leku worganizmie. Ta ostatnia faza jest prawdopodobnie wynikiem wysycenia wiązania z ACE i nie jestproporcjonalna do dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z marskością wątroby powodują zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (na podstawie badań odzysku z moczu stwierdzono zmniejszenie o 30%), ale zwiększenienarażenia (o około 50%), wynikające ze zmniejszonego klirensu, w porównaniu z osobami zdrowymi.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek powodują zmniejszenie wydalania lizynoprylu, który jest usuwany przez nerki,ale staje się to klinicznie istotne dopiero, gdy wskaźnik przesączania kłębuszkowego jest mniejszy niż 30 ml/min.

Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne lizynoprylu u różnych grup pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek po wielokrotnym podaniu dawki 5 mg.

Czynność nerek na

podstawie klirensu

kreatyniny

n Cmax

(ng/ml)

Tmax

(h)

AUC

(0-24 h)

(ng/h/ml)

t1/2

(h)

>80 ml/min 6 40,3 6 492+/-172 6,0+/-1,1

15

30-80 ml/min 6 36,6 8 555+/-364 11,8+/-1,9

5-30 ml/min 6 106,7 8 2228+/-938 19,5+/-5,2

W przypadku, gdy klirens kreatyniny miał wartość 30 - 80 ml/min, średnia wartość AUC zwiększa się jedynie o 13%, natomiast gdy klirens kreatyniny wynosił 5 - 30 ml/min, obserwowano 4,5- krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Lizynopryl można usunąć z organizmu za pomocą dializy. W ciągu 4 godzin hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, w przypadku klirensu dializy wynoszącego 40 - 55 ml/min.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca narażenie na lizynopryl jest większe w porównaniu z osobamizdrowymi (zwiększenie AUC o około 125%), jednak na podstawie badań odzysku z moczu stwierdzono, żewchłanianie jest zmniejszone o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku występują większe stężenia leku we krwi i większe wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z pacjentami młodszymi.

Hydrochlorotiazyd

W okresie obserwacji wynoszącym co najmniej 24 godziny wyznaczony okres półtrwania w osoczu mieściłsię w zakresie 5,6 i 14,8 godzin.

Co najmniej 61% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Po podaniu doustnym hydrochlorotiazydu diureza następuje w ciągu 2 godzin, osiąga maksimum po 4 godzinach i trwa przez 6 do12 godzin.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lizynopryl i hydrochlorotiazyd to substancje czynne, dla których dostępne są obszerne dane kliniczne, zarówno w odniesieniu do monoterapii poszczególnymi składnikami, jak również leczenia skojarzonego. Wszystkie istotne dla lekarza informacje przedstawiono w innych punktach charakterystyki produktuleczniczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Lisiprol HCT, 10 mg+12,5 mg, tabletki Mannitol (E 421) Indygotyna (E 132), lak Skrobia kukurydziana

Skrobia żelowana, kukurydziana Wapnia wodorofosforan dwuwodnySkrobia żelowana, kukurydziana (częściowo żelowana)Magnezu stearynian

Lisiprol HCT, 20 mg+12,5 mg, tabletki Mannitol (E 421) Indygotyna (E 132), lak Żelaza tlenek żółty (E 172)Skrobia kukurydziana

Skrobia żelowana, kukurydziana

16

Wapnia wodorofosforan dwuwodnySkrobia żelowana, kukurydziana (częściowo żelowana)Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkość opakowania: 30 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.ul. Ks. J. Poniatowskiego 505-825 Grodzisk MazowieckiPOLSKA

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lisiprol HCT, 10 mg +12,5 mg, tabletki: 15565Lisiprol HCT, 20 mg +12,5 mg, tabletki: 15566

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.05.2009Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.02.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13.08.2018

17