CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
LISIPROL HCT, 20 mg + 25 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (Lisinoprilum) w postaci 21,78 mg lizynoprylu dwuwodnego oraz 25mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: mannitol 100 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki barwy jasnoniebieskiej, o średnicy 11 mm, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Nadciśnienie tętnicze łagodne do umiarkowanego u pacjentów, u których leczenie poszczególnymisubstancjami czynnymi w takich samych dawkach, w oddzielnych produktach leczniczych pozwoliło nauzyskanie kontroli ciśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.
Zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych substancji czynnych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Zazwyczaj stosowana dawka w nadciśnieniu tętniczym wynosi jedną tabletkę, podawaną raz na dobę.Zasadniczo, jeśli pożądana reakcja nie zostanie osiągnięta w ciągu 2 – 4 tygodni, dawkę można zwiększyćdo dwóch tabletek, podawanych raz na dobę.
Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
W ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), produkt leczniczy Lisiprol HCT jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min i < 80 ml/min) dawkę należydostosować szczególnie ostrożnie (stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych substancji czynnych).
Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby
W ciężkiej niewydolności wątroby produkt leczniczy Lisiprol HCT jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). W łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.
Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne.
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat
Lisiprol HCT nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Czas trwania leczenia
1
Leczenie może być kontynuowane bez ograniczeń czasowych w zależności od reakcji klinicznej, o ile niewystąpią działania niepożądane.
Czas leczenia ustalany jest przez lekarza prowadzącego.
Produkt leczniczy przeznaczony do stosowania doustnego.
Produkt leczniczy Lisiprol HCT należy przyjmować codziennie o tej samej porze.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancje czynne, jakikolwiek inny inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) lub inne tiazydy lub sulfonamidy (możliwość reakcji krzyżowych), lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE.- Dziedziczny lub samoistny obrzęk naczynioruchowy.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stan przedśpiączkowy/śpiączka wątrobowa).- Drugi i trzeci trymestr ciaży (patrz punkt 4.4 i punkt 4.6).
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lisiprol HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest
przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania
2
kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Lizynopryl
Objawowe niedociśnienie tętnicze
Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących lizynopryl, wystąpienie niedociśnienia tętniczegojest bardziej prawdopodobne w przypadku zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej np. po leczeniulekami moczopędnymi, podczas stosowania diety z ograniczeniem soli, dializoterapii, biegunki lubwymiotów, lub, jeśli występuje ciężkie nadciśnienie reninozależne (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8).Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego należy uważnie obserwowaćpodczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Podobne zalecenia dotyczą pacjentów z chorobąniedokrwienną serca i z zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi, u których znaczne obniżenie ciśnieniatętniczego krwi może spowodować zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy.Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy położyć na plecach i w razie konieczności podać wewlewie dożylnym 0,9% roztwór NaCl. Wystąpienie przejściowego niedociśnienia tętniczego nie jestprzeciwwskazaniem do stosowania dalszych dawek, które mogą być podane zwykle bez trudności, jeśliciśnienie tętnicze zwiększy się po uzupełnieniu objętości wewnątrznaczyniowej.
Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej /kardiomiopatia przerostowa
Tak jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), lizynopryl należy stosowaćostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej i ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komoryserca, takim jak zwężenie zastawki aorty lub kardiomiopatia przerostowa.
Zaburzenia czynności nerek
W przypadku zaburzeń czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lizynoprylu. Należyregularnie kontrolować stężenie potasu i kreatyniny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 4.3).U pacjentów z niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu leczenia
inhibitorami ACE może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek. W takich przypadkach opisywanowystępowanie ostrej niewydolność nerek, zazwyczaj przemijającej.
U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynejczynnej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, odnotowano zwiększenie stężenia mocznika ikreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj ustępujące po przerwaniu leczenia. Jest to najbardziejprawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistnienia nadciśnienianaczyniowo-nerkowego, występuje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolnościnerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza. Ponieważ leki
2
moczopędne mogą być czynnikiem ryzyka, należy je odstawić i kontrolować czynność nerek przez kilka pierwszych tygodni leczenia lizynoprylem.
U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez współistniejącej choroby naczyniowej nerekwystępowało zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj nieznaczne iprzemijające zwłaszcza, jeżeli lizynopryl był stosowany jednocześnie z lekami moczopędnymi. Jest tobardziej prawdopodobne u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek. Konieczne możebyć zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego i (lub) inhibitora ACE.
Pacjenci po przeszczepieniu nerki
Z powodu braku doświadczenia odnośnie stosowania lizynoprylu u pacjentów po niedawnym przeszczepieniu nerki, nie zaleca się podawania lizynoprylu w tej grupie chorych.
Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy
W rzadkich przypadkach obserwowano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i(lub) krtani, u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lizynoprylem. Obrzęk może wystąpić wdowolnym momencie leczenia. W takich przypadkach lizynopryl należy natychmiast odstawić, wdrożyćodpowiednie leczenie i monitorować pacjenta, aż do całkowitego ustąpienia objawów. Nawet wprzypadkach, kiedy występuje tylko obrzęk języka, bez zaburzeń oddychania, pacjenci mogą wymagaćprzedłużonej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może niebyć wystarczające.
Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne spowodowane obrzękiem naczynioruchowym krtani lubjęzyka. U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani istnieje prawdopodobieństwo niedrożności drógoddechowych, szczególnie u osób po przebytym zabiegu na drogach oddechowych. W takich przypadkachnależy natychmiast zastosować leczenie doraźne, które może obejmować podanie adrenaliny i (lub)utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostać pod ścisłą kontrolą lekarza docałkowitego i trwałego ustąpienia objawów.
Inhibitory ACE częściej wywołują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.
U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorówACE, występuje zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia inhibitorem ACE (patrzpunkt 4.3).
Reakcje rzekomoanafilaktyczne u pacjentów dializowanych
U pacjentów dializowanych z użyciem błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69) ijednocześnie stosujących inhibitor ACE opisywano reakcje rzekomoanafilaktyczne. Należy rozważyćzastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.
Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL)U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z siarczanem dekstranu rzadkowystępowały zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec odstawiającczasowo inhibitor ACE przed każdą aferezą.
Leczenie odczulające
U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadówbłonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów reakcje te nie wystąpiły,gdy tymczasowo odstawiono inhibitory ACE, ale nawracały, gdy przypadkowo ponownie zastosowanoprodukt leczniczy.
Niewydolność wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić duże stężenie lizynoprylu w osoczu krwi.Bardzo rzadko, przyjmowanie inhibitorów ACE było związane z zespołem rozpoczynającym się żółtaczkązastoinową lub zapaleniem wątroby przechodzącymi w piorunującą martwicę wątroby i prowadzącym(czasem) do zgonu. Mechanizm powstawania tego zespołu nie został poznany. U pacjentów, u którychwystąpiła żółtaczka lub odnotowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych należy przerwaćstosowanie lizynoprylu i zastosować odpowiednie postępowanie.
Neutropenia/agranulocytoza
3
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki neutropenii lub agranulocytozy, trombo-cytopenii i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka,neutropenia występuje rzadko. Neutropenia i agranulocytoza ustępują po przerwaniu stosowania inhibitoraACE. Lizynopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosującychleki immunosupresyjne, przyjmujących allopurynol lub prokainamid oraz u pacjentów, u którychwspółistnieją te czynniki, zwłaszcza w przypadku współistnienia zaburzeń czynności nerek. U niektórychpacjentów rozwinęły się ciężkie infekcje, nieodpowiadające na intensywną antybiotykoterapię. Jeślilizynopryl jest stosowany u takich pacjentów zaleca się regularne kontrolowanie ilości leukocytów we krwi,a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy infekcji.
Różnice etniczne
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniuciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powoduczęstszego występowania stanów niskoreninowych u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Kaszel
W trakcie stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przypadki kaszlu. Charakterystyczny jest uporczywy,suchy kaszel, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel związany z przyjmowaniem inhibitorów ACEpowinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.
Zabiegi chirurgiczne/ znieczulenie
U pacjentów poddanych dużym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami owłaściwościach hipotensyjnych, lizynopryl może hamować powstawanie angiotensyny II, wtórne dokompensacyjnego uwalniania reniny. Jeżeli wystąpi niedociśnienie, które jest przypuszczalnie wynikiemtakiego działania, należy zwiększyć objętość wewnątrznaczyniową.
Hiperkaliemia
Zwiększenie stężenia potasu w surowicy zaobserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tymlizynoprylem. Do pacjentów zagrożonych wystąpieniem hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnościąnerek lub cukrzycą, stosujący leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty solizawierające potas, jak również pacjenci, którzy przyjmują inne leki zwiększające stężenie potasu w surowicy(np. heparynę). Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest konieczne, zaleca się regularnąkontrolę stężenia potasu (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z cukrzycą
U pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należyodpowiednio często kontrolować stężenie glukozy we krwi podczas pierwszego miesiąca stosowaniainhibitora ACE (patrz punkt 4.5).
Ciąża
Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania wciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważa się za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży,należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE oraz zastosować leczenie alternatywne, jeżeli jestto konieczne (patrz punkt 4.3 oraz punkt 4.6).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokadyukładu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, należy ją stosować wyłączniepod nadzorem specjalisty ze ścisłym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnieniatętniczego.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
4
Hydrochlorotiazyd
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z chorobami nerek, tiazydowe leki moczopędne mogą wywoływać azotemię. U pacjentów zzaburzeniami czynności nerek może dojść do kumulacji produktu leczniczego. Jeżeli ujawni się postępującaniewydolność nerek, na co wskazuje zwiększenie stężenia azotu niebiałkowego, należy ponownie rozważyćleczenie, z ewentualnym odstawieniem leku moczopędnego (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z niewydolnością wątroby lub postępującą chorobą wątroby tiazydowe leki moczopędnenależy stosować ostrożnie, ponieważ nawet małe zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołaćśpiączkę wątrobową (patrz punkt 4.3).
Wpływ na metabolizm i układ endokrynologiczny
Terapia tiazydowymi lekami moczopędnymi może zmniejszać tolerancję glukozy. Konieczne może byćdostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (patrz punkt 4.5). W trakcieleczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi może dojść do ujawnienia cukrzycy utajonej.Terapia tiazydowymi lekami moczopędnymi może powodować zwiększenie stężenia cholesterolu itriglicerydów. W czasie leczenia może również wystąpić hiperurykemia i (lub) dna moczanowa.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej
Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów leczonych lekami moczopędnymi, należy regularniekontrolować stężenie elektrolitów w surowicy.
Tiazydowe leki moczopędne, również hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna). Objawami ostrzegawczymizaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są: suchość błon śluzowych jamy ustnej, pragnienie, osłabienie,letarg, senność, niepokój, bóle i kurcze mięśni, osłabienie mięśni, niedociśnienie tętnicze, skąpomocz,tachykardia i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności lub wymioty.
Chociaż w trakcie leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi może wystąpić hipokaliemia, jednoczesnepodawanie lizynoprylu może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną lekiem moczopędnym. Ryzykohipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, nasiloną diurezą, niewystarczającą doustnąpodażą elektrolitów i u pacjentów leczonych równocześnie kortykosteroidami lub ACTH (patrz punkt 4.5).W czasie wysokiej temperatury powietrza u pacjentów z obrzękami może wystąpić hiponatremia zrozcieńczenia. Niedobór chlorków jest zazwyczaj niewielki i nie wymaga leczenia.
Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przemijające iniewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy nawet, jeśli nie występują zaburzenia metabolizmuwapnia. Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o ukrytej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe lekimoczopędne należy odstawić przed wykonywaniem badań czynnościowych przytarczyc. Wykazano, iżtiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić dohipomagnezemii.
Inne
Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić zarówno u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie,jak i bez takiego wywiadu. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano zaostrzenielub uaktywnienie tocznia rumieniowatego układowego.
Lizynopryl/ hydrochlorotiazyd
Ryzyko hipokaliemii
Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z tiazydowym lekiem moczopędnym nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii. Należy regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi.
Sportowcy
Hydrochlorotiazyd powoduje pozytywne wyniki kontroli antydopingowych przeprowadzanych przez niektóre federacje sportowe i odnośne władze.
5
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Lizynopryl
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Dane uzyskane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania objawów niepożądanych,takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek)w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku blokującego układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Leki moczopędne
Jeżeli u pacjentów przyjmujących lizynopryl zastosuje się dodatkowo lek moczopędny, działanieprzeciwnadciśnieniowe jest zazwyczaj addycyjne.
Pacjenci leczeni wcześniej lekami moczopędnymi, szczególnie ci, którym niedawno zalecono stosowanieleków moczopędnych, mogą doświadczyć nadmiernego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi w trakcierozpoczynania terapii lizynoprylem. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnieniatętniczego spowodowanego lizynoprylem można zmniejszyć odstawiając lek moczopędny przedrozpoczęciem leczenia lizynoprylem (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).
Suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, substytuty soli zawierające potas lub inne produkty zwiększające stężenie potasu w surowicy (np. heparyna) (patrz punkt 4.4)
Chociaż w badaniach klinicznych stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostawało w zakresie wartościprawidłowych, u niektórych pacjentów wystąpiła hiperkaliemia. Czynnikami ryzyka wystąpieniahiperkaliemii są: niewydolność nerek, cukrzyca i jednoczesne stosowanie leków moczopędnychoszczędzających potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementów potasu, substytutów solizawierających potas lub innych produktów leczniczych zwiększających stężenie potasu w surowicy (np.heparyny). Stosowanie wyżej wymienionych produktów leczniczych, szczególnie u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.Jeżeli lizynopryl jest stosowany jednocześnie z lekami moczopędnymi powodującymi utratę potasu,hipokaliemia spowodowana lekami moczopędnymi może mieć mniejsze nasilenie.
Lit
Opisywano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i objawy jego toksyczności podczasjednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE. Nie zaleca się stosowania lizynoprylu i litu, a w przypadkutakiej konieczności należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobęPrzewlekłe stosowanie NLPZ może zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. NLPZ iinhibitory ACE wykazują działanie addycyjne, zwiększające stężenie potasu w surowicy i mogą powodowaćpogorszenie czynności nerek. To działanie jest zazwyczaj odwracalne. Rzadko może wystąpić ostraniewydolność nerek, głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, takich jak osoby w podeszłymwieku lub odwodnione.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak beta-adrenolityki,metylodopa, antagoniści wapnia i leki moczopędne, może powodować nasilenie działaniaprzeciwnadciśnieniowego.
Równoczesne stosowanie z trójazotanem glicerolu i innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, może powodować dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego.
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne / leki przeciwpsychotyczne / leki znieczulająceJednoczesne stosowanie niektórych leków używanych do znieczulenia, trójpierścieniowych lekówprzeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dodatkowezmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4).
6
Sympatykomimetyki
Sympatykomimetyki mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.
Leki przeciwcukrzycowe
Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i lekówprzeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszającestężenie glukozy w surowicy krwi i zwiększać ryzyko hipoglikemii. To zjawisko wydaje się bardziejprawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z niewydolnościąnerek.
Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, beta-adrenolityki, azotany
Lizynopryl może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, beta-adrenolitykami i (lub) azotanami.
Leki immunosupresyjne, cytostatyki, kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub prokainamid, allopurynol
Należy unikać jednoczesnego stosowania lizynoprylu z lekami immunosupresyjnymi i (lub) produktamileczniczymi, które mogą powodować leukopenię.
Alkohol
Alkohol nasila hipotensyjne działanie lizynoprylu.
Leki zobojętniające
Leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu, symetykon) mogą zaburzaćwchłanianie lizynoprylu i dlatego powinny być przyjmowane w 2-godzinnych odstępach.
Badania diagnostyczne
Lizynopryl może powodować fałszywie małe wartości stężenia digoksyny w surowicy w przypadkuzastosowaniu metody opartej na absorpcji na węglu aktywowanym (Kit RIA Digi-Tab® dla digoksyny).Zaleca się przerwanie stosowania lizynoprylu na kilka dni przed wykonaniem badania czynnościprzytarczyc.
Hydrochlorotiazyd
Alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.
Amfoterycyna B (stosowana pozajelitowo), karbenoksolon, kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) lub leki przeczyszczające pobudzające perystaltykę
Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemię.
Leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (leki doustne i insulina) Może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).
Sole wapnia i witamina D
Podczas jednoczesnego stosowania z tiazydowymi lekami moczopędnymi może wystąpić zwiększone stężenie wapnia w surowicy, ze względu na zmniejszone wydalanie z moczem.
Glikozydy naparstnicy
Zwiększone ryzyko toksyczności glikozydów, związane z hipokaliemią wywołaną przez tiazydowe leki moczopędne.
Kolestyramina i kolestypol
Mogą opóźniać lub zmniejszać wchłanianie hydrochlorotiazydu. Z tego powodu tiazydowe leki moczopędne należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 4 do 6 godzin po tych produktach leczniczych.
Aminy presyjne (np. epinefryna)
7
Możliwość zmniejszenia reakcji na leki zwiększające ciśnienie tętnicze, ale nie w takim zakresie, któryuniemożliwiłby ich zastosowanie w razie konieczności.
Leki cytostatyczne (np. cyklofosfamid, fluorouracyl, metotreksat)
Nasilenie toksycznego wpływu na szpik kostny (zwłaszcza granulocytopenia) na skutek zmniejszonego wydalania substancji cytotoksycznych z moczem spowodowanego przez hydrochlorotiazyd.
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. allopurynol, benzobromaron)Może być konieczne zwiększenie dawki tych leków, ponieważ hydrochlorotiazyd powoduje zwiększeniestężenia kwasu moczowego.
Leki powodujące występowanie torsades de pointes
Z powodu ryzyka hipokaliemii, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniahydrochlorotiazydu z lekami wywołującymi torsades de pointes, np. niektórymi lekamiprzeciwarytmicznymi, niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami mogącymi wywołaćtorsades de pointes.
Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe Leki tiazydowe mogą nasilać działanie tubokuraryny.
Badania diagnostyczne
Hydrochlorotiazyd może wpływać na wyniki testów z bentyromidem. Tiazydowe leki moczopędne mogązmniejszać stężenie w surowicy jodu związanego z białkami krwi (PBI) bez objawów zaburzeń czynnościtarczycy.
Lizynopryl/ hydrochlorotiazyd
Leki moczopędne oszczędzające potas i suplementy potasu
Inhibitory ACE zmniejszają utratę potasu spowodowaną przez leki moczopędne. Leki moczopędneoszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty solizawierające potas mogą znacząco zwiększać stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane z powoduhipokaliemi, należy je stosować ostrożnie i regularnie kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt
4.4).
Lit
Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE stwierdzono odwracalne zwiększenie stężenialitu w surowicy krwi i objawy jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie tiazydowych lekówmoczopędnych może nasilać już zwiększone ryzyko toksycznego działania litu podczas leczenia inhibitoramiACE. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego złożonego zawierającego lizynopryl ihydrochlorotiazyd z litem, a w przypadku takiej konieczności należy uważnie kontrolować stężenie litu wsurowicy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Inhibitory ACE:
Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jestprzeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4). Dane epidemiologiczne niedostarczyły wystarczających dowodów na ryzyko teratogennego wpływu inhibitorów ACE w pierwszymtrymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu tego ryzyka. U pacjentek planującychciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilubezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadkurozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w razie potrzeby zastosowaćleczenie alternatywne. Ekspozycja na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzykofetotoksyczności (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksycznego
8
wpływu na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). (Patrz punkt 5.3). Wprzypadku narażenia na działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanieultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki. Noworodki, których matki stosowały inhibitoryACE należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.3oraz punkt 4.4).
Hydrochlorotiazyd:
Dane dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, a szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży,są ograniczone. Badania przeprowadzone na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działania hydrochlorotiazydu, stosowanie wdrugim i trzecim trymestrze ciąży może pogorszyć perfuzję łożysko-płód oraz może powodować u płodu inoworodka żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenię. Hydrochlorotiazydu nie należystosować w przypadku obrzęku ciążowego, nadciśnienia ciążowego lub stanu przedrzucawkowego w związkuz ryzykiem zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, bez korzystnego wpływu na przebiegchoroby. Hydrochlorotiazyd nie powinien być wykorzystywany w celu leczenia nadciśnienia samoistnego ukobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy żadne inne leczenie nie może być zastosowane.
Karmienie piersią
Inhibitory ACE:
Ze względu na brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lisiprol HCT w okresie laktacji,jego stosowanie nie jest zalecane u kobiet karmiących piersią. Zaleca się zastosowanie alternatywnegoleczenia o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie karmienia piersią, szczególnie w czasiekarmienia noworodków i wcześniaków.
Hydrochlorotiazyd:
Hydrochlorotiazyd w małych ilościach jest wydzielany do mleka matki. Stosowanie tiazydów w dużychdawkach nasila diurezę i może hamować wytwarzanie mleka. Stosowanie produktu leczniczego Lisiprol HCTw okresie karmienia piersią nie jest zalecane, a przyjmowane dawki powinny być najmniejszymi dawkamiskutecznymi.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Lisiprol HCT wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę możliwość sporadycznegowystąpienia zawrotów głowy lub zmęczenia.
Dotyczy to zwłaszcza rozpoczynania leczenia, zwiększania dawki, zmiany leczenia innym produktemleczniczym, jak również jednoczesnego spożywania alkoholu i zależy od indywidualnej wrażliwości.
4.8 Działania niepożądane
Do ciężkich działań niepożądanych, które były zgłaszane w związku ze stosowaniem lizynoprylu w badaniachklinicznych lub były zgłaszane spontanicznie należą: zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie czynności serca,agranulocytoza, udar mózgu, ostra niewydolność nerek, nagły zgon, obrzęk naczynioruchowy, niewydolnośćwątroby, depresja.
Do ciężkich działań niepożądanych, które były zgłaszane w związku ze stosowaniem hydrochlorotiazydu wbadaniach klinicznych lub były zgłaszane spontanicznie należą: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość hemolityczna, obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie nerek, toksyczna nekroliza naskórka,martwicze zapalenie naczyń, reakcje anafilaktyczne, depresja.
Działania niepożądane zostały podzielone według grup układowo - narządowych (SOC – zgodnie z konwencjąMedDRA), następnie według częstości występowania (jeśli jest znana) oraz według ciężkości.W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie zezmniejszającym się nasileniem.
Częstość występowania działań niepożądanych podano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (1/10),
często (1/100 do <1/10),
9
niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),
nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Lizynopryl
Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie stężenia LDL, zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, hiperkaliemia, przemijające zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu.
Rzadko: niewielkie zwiększenie stężenia hemoglobiny, hiponatremia, eozynofilia, leukopenia, neutropenia.
Zaburzenia serca
Często: tachykardia.
Niezbyt często: zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, dusznica bolesna, kołatanie serca.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: przemijająca niedokrwistość, trombocytopenia, limfadenopatia. Bardzo rzadko: agranulocytoza.
Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy.Niezbyt często: udar mózgu, incydent naczyniowo-mózgowy, parestezje, senność, zaburzenia smaku, drżenie, zaburzenia snu.
Rzadko: dysfazja, zaburzenia pamięci, dezorientacja.
Zaburzenia oka
Niezbyt często: zaburzenia widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: ból ucha, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: kaszel.
Niezbyt często: duszność, zapalenie tchawicy i oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt błony śluzowej nosa.Rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie płuc, przekrwienie płuc, krwawienie z nosa, zapalenie krtani/chrypka.
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: wymioty, biegunka, nudności.
Niezbyt często: zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów.Rzadko: zapalenie trzustki, zmiany zapalne w jamie ustnej, obrzęk języka, zaburzenia połykania.Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit, (częściowa) niedrożność jelit.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: niewydolność nerek, białkomocz.Rzadko: zaburzenia gruczołu krokowego.Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka, zapalenie skóry.
Niezbyt często: nadmierne pocenie się, świąd, pokrzywka. Rzadko: wybroczyny.
Opisywano zespół, który może obejmować jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów / zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych
10
(ANA), przyspieszone OB, eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło i inne objawy dermatologiczne.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: bóle mięśni. Rzadko: zapalenie stawów.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, dna moczanowa.
Zaburzenia naczyniowe
Często: niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne.
Niezbyt często: wstrząs, nadciśnienie tętnicze, przemijające niedokrwienie.
Rzadko: nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), krwotok, zaburzenia naczyń obwodowych.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: ból w klatce piersiowej (nie związany z sercem), osłabienie.Niezbyt często: nagły zgon, obrzęki obwodowe, omdlenie, gorączka.Rzadko: osłabienie jednej kończyny.
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: zapalenie wątroby.
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: zaburzenia czynności seksualnych.
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: zmniejszenie apetytu, depresja, splątanie.
Hydrochlorotiazyd
Badania diagnostyczne
Bardzo często: hiperglikemia, cukromocz, hiperurykemia, zaburzenia elektrolitowe (w tym hiponatremia i
hipokaliemia), zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów.
Często: przemijające zwiększenie stężenia substancji zazwyczaj wydalanych z moczem (kreatyniny,
mocznika, kwasu moczowego). Rzadko: leukopenia, neutropenia.
Zaburzenia serca
Często: kołatanie serca.
Rzadko: zaburzenia rytmu serca.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego.
Zaburzenia układu nerwowego
Często: zawroty głowy, ból głowy.Rzadko: parestezje.
Zaburzenia oka
Niezbyt często: widzenie na żółto, przemijające niewyraźne widzenie.
11
Zaburzenia ucha i błędnika
Częstość nieznana: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: zaburzenia oddychania (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc).
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: zapalenie trzustki, podrażnienie błony śluzowej żołądka, biegunka, zaparcie.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie nerek. Rzadko: zaburzenia czynności nerek.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości na światło, wysypka, pokrzywka.Rzadko: toksyczna nekroliza naskórka, reakcje podobne do tocznia rumieniowatego skórnego, uaktywnienie tocznia rumieniowatego skórnego.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko: skurcze mięśni.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częstość nieznana: zasadowica metaboliczna.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: zapalenie ślinianek.
Zaburzenia naczyniowe
Często: niedociśnienie ortostatyczne.
Rzadko: martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skórnych).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: osłabienie. Niezbyt często: gorączka.
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: reakcje anafilaktyczne.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: żółtaczka (wewnątrzwątrobowa żółtaczka cholestatyczna).
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: utrata apetytu, jadłowstręt. Rzadko: depresja, niepokój, zaburzenia snu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309
12
e-mail: [email protected]
4.9 Przedawkowanie
Najbardziej prawdopodobne objawy przedawkowania to, w zależności od dawki: ciężkie niedociśnienietętnicze, bradykardia, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, nasilona diureza,zaburzenia świadomości (w tym śpiączka), drgawki, niedowłady, zaburzenia rytmu serca, niedrożnośćporażenna jelit.
W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Lisiprol HCT należy rozważyć sprowokowaniewymiotów lub płukanie żołądka. Aby zmniejszyć wchłanianie pozostającego jeszcze w przewodziepokarmowym produktu leczniczego, można podać węgiel aktywowany.
W następnej kolejności zwykle wskazane jest podanie we wlewie dożylnym 0,9% roztworu NaCl. Poprzedawkowaniu pacjent powinien pozostać pod ścisłą kontrolą lekarską, w razie konieczności na oddzialeintensywnej opieki medycznej. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji jak we wstrząsie i szybko uzupełnićpłyny i elektrolity. Należy rozważyć leczenie angiotensyną II. Bradykardię lub nasilone reakcje z nerwubłędnego należy leczyć podaniem atropiny. Można rozważyć użycie stymulatora serca.Lizynopryl może być usuwany za pomocą hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i leki moczopędne, kod ATC: C09 BA 03
Lisiprol HCT jest produktem leczniczym złożonym zawierającym inhibitor konwertazy angiotensyny (lizynopryl) i lek moczopędny (hydrochlorotiazyd).
Lizynopryl i hydrochlorotiazyd są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego w monoterapii lub w terapiiskojarzonej. Przeciwnadciśnieniowe działanie obu tych substancji czynnych nawzajem się uzupełnia i jestprawie addycyjne, natomiast utrata potasu spowodowana hydrochlorotiazydem ulega zmniejszeniu podwpływem lizynoprylu.
Lizynopryl
Lizynopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Konwertaza angiotensyny jestdipeptydazą peptydylową, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – substancję odziałaniu naczyniozwężającym. Zahamowanie ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II wosoczu krwi, które zwiększa aktywność reninową osocza (w związku z hamowaniem ujemnego sprzężeniazwrotnego, związanego z uwalnianiem reniny) i zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zmniejszeniewydzielania aldosteronu, może być przyczyną zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.Mechanizm działania lizynoprylu jest głównie związany z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, ale wykazuje on również działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów z nadciśnieniemniskoreninowym.
ACE jest identyczna z kininazą II, która jest enzymem powodującym rozkład bradykininy, substancji osilnym działaniu naczyniorozszerzającym. Dlatego lizynopryl może także blokować rozkład bradykininy.Jednakże rola, jaką to zjawisko odgrywa w działaniu leczniczym, nie została dotąd wyjaśniona.
W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoingTelmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistąreceptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniemnarządów docelowych w wywiadzie. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałempacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
13
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) sercowo-naczynioweoraz śmiertelność, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenianerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w działaniufarmakodynamicznym, przytoczone wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane zpowodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózguwystępowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupieotrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie objawów niepożądanych, w tymciężkich objawów niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu dogrupy placebo.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd jest benzotiadiazyną. Tiazydowe leki moczopędne działają bezpośrednio na nerki poprzezzwiększenie wydalania chlorku sodu i w następstwie wody.
Głównym miejscem działania, istotnym klinicznie jest początkowy odcinek kanalika dystalnego nefronu.Tutaj hamują one transport obojętnego elektrycznie Na-Cl w świetle błony komórkowej.Wydalanie potasu i magnezu zwiększa się, a wapnia zmniejsza. Hydrochlorotiazyd powoduje niewielkiewydalanie wodorowęglanów, a wydalanie chlorków jest większe od wydalania sodu. Podczas leczeniahydrochlorotiazydem może wystąpić kwasica metaboliczna.
Tak jak inne kwasy organiczne, hydrochlorotiazyd jest aktywnie wydalany w kanaliku bliższym.Działanie moczopędne utrzymuje się w kwasicy lub zasadowicy metabolicznej.Jako możliwe mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorotiazydu rozważa się zmiany wrównowadze sodowej, zmniejszenie objętości osocza krwi i płynu zewnątrzkomórkowego, zmianę oporunaczyń nerkowych i zmniejszoną wrażliwość na noradrenalinę i angiotensynę II.Wydalanie elektrolitów i wody pod wpływem hydrochlorotiazydu rozpoczyna się po 2 godzinach, jestnajwiększe po 3 - 6 godzinach i utrzymuje się przez 6 do 12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowepojawia się po raz pierwszy po upływie 3 - 4 dni i może utrzymywać się do 1 tygodnia po zaprzestaniuleczenia.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie lizynoprylu i hydrochlorotiazydu nie ma wpływu lub ma znikomy wpływ nabiodostępność każdej z tych substancji. Dawka złożona zawierająca lizynopryl i hydrochlorotiazyd wykazujerównoważność biologiczną do podania tych substancji w oddzielnych produktach leczniczych.
Lizynopryl
Po podaniu doustnym maksymalne stężenie lizynoprylu w surowicy występuje po około 7 godzinach.Efektywny okres półtrwania lizynoprylu w fazie kumulacji, po podaniu wielokrotnym wynosi 12,6 godzin.Podczas zmniejszania się stężenia lizynoprylu w surowicy występuje przedłużona faza końcowa, jednaknie stwierdza się kumulacji leku. Faza końcowa jest prawdopodobnie spowodowana ulegającym wysyceniuwiązaniem z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki. Lizynopryl nie wykazuje powinowactwa do innychbiałek surowicy krwi.
Lizynopryl jest wydalany przez nerki. Zaburzenia czynności nerek spowalniają jego eliminację, ale ma toznaczenie kliniczne, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego jest mniejszy niż 30 ml/min. Upacjentów w podeszłym wieku występuje większe stężenie w osoczu i większe pole powierzchni pod krzywązależności stężenia od czasu w porównaniu do pacjentów młodszych. Lizynopryl może być usunięty poprzezdializę.
Na podstawie dawki wydalanej z moczem stwierdzono, że średnie wchłanianie lizynoprylu wynosi około25% przyjętej dawki, z zakresem od 6% do 60% dla poszczególnych pacjentów, dla wszystkich badanychdawek (5-80 mg).
14
Lizynopryl nie jest metabolizowany w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie leku.
W badaniach na szczurach wykazano, że lizynopryl przenikania przez barierę krew-mózg w niewielkim stopniu.
Hydrochlorotiazyd
Po podaniu doustnym wchłaniane jest z przewodu pokarmowego około 80% hydrochlorotiazydu.Dostępność ogólnoustrojowa wynosi 71 ± 15%.
Stopień wiązania hydrochlorotiazydu z białkami osocza wynosi 65%; względna objętość dystrybucji wynosi0,5 – 1,1 l/kg.
Hydrochlorotiazyd u zdrowych osób jest wydalany w ponad 95% w postaci niezmienionej przez nerki.Okres półtrwania wynosi 2,5 godziny w przypadku prawidłowej czynności nerek. Maksymalne stężenie wosoczu występuje po 2 – 5 godzinach. Czas ulega wydłużeniu w przypadku zaburzeń czynności nerek iwynosi około 20 godzin u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
Działanie moczopędne występuje w ciągu 1 – 2 godzin. Działanie to utrzymuje się przez 10 – 12 godzin w zależności od dawki, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się do 24 godzin. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, nie przenika przez barierę krew-mózg.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że inhibitory konwertazy angiotensyny wywierająszkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu, powodując obumarcie płodu oraz wady wrodzone, wszczególności dotyczące czaszki. Obserwowano także toksyczny wpływ na płód, wewnątrzmacicznezahamowanie wzrostu i przetrwały przewód tętniczy. Uznaje się, że zaburzenia rozwojowe są częściowozwiązane z bezpośrednim wpływem inhibitorów konwertazy angiotensyny na układ renina-angiotensynapłodu, a częściowo z niedokrwieniem spowodowanym niedociśnieniem tętniczym u matki i zmniejszeniemprzepływu krwi pomiędzy łożyskiem a płodem oraz zmniejszonym zaopatrzeniem płodu w tlen / składnikiodżywcze (patrz punkt 4.6).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol Indygotyna, lak Skrobia kukurydziana
Skrobia kukurydziana żelowana Magnezu stearynian
Wapnia wodorofosforan bezwodny
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
15
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 28 tabletek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU
GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.ul. Ks. J. Poniatowskiego 505-825 Grodzisk Mazowieckitel.: (22) 755 50 81
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 11677
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09.09.2013 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO
16