CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Lorista H, 50 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu potasowego (Losartanum kalicum), co odpowiada45,76 mg losartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 59,98 mg laktozy/tabletka
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Żółte, owalne, umiarkowanie dwuwypukłe tabletki powlekane, z linią podziału na jednej stronie; tabletka o wymiarach 6 mm x 12 mm (kształt owalny) i o grubości 3,8 - 4,7 mm.Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podziałna równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Lorista H wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego u pacjentów, których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowanialosartanu lub hydrochlorotiazydu w monoterapii.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Nadciśnienie tętnicze
Losartanu z hydrochlorotiazydem nie należy stosować jako leczenia początkowego, lecz u pacjentów,których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas leczenia samym losartanempotasowym lub tylko hydrochlorotiazydem.
Zalecane jest stopniowe zwiększanie dawki pojedynczych składników (losartanu i hydrochlorotiazydu).
W odpowiednich klinicznie przypadkach można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii upacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane na leczenie skojarzoneustalonymi dawkami.
Zwykle dawką podtrzymującą jest jedna tabletka 50 mg+12,5 mg produktu leczniczego Lorista H(losartan 50 mg/hydrochlorotiazyd 12,5 mg) raz na dobę. W przypadku pacjentów, u których niewystąpiło odpowiednie działanie produktu leczniczego Lorista H, 50 mg+12,5 mg, dawkę możnazwiększyć do jednej tabletki 100 mg+25 mg leku Lorista HD (losartan 100 mg/hydrochlorotiazyd 25mg) raz na dobę. Dawką maksymalną jest jedna tabletka 100 mg+25 mg leku Lorista HD raz na dobę. Na ogół działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia.
1
Lek Lorista HL, 100+12,5 mg (losartan 100 mg/hydrochlorotiazyd 12,5 mg) jest przeznaczony dla tych pacjentów, którym zwiększono dawkę losartanu do 100 mg, i którzy wymagają dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego krwi.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów poddawanych hemodializie
Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościnerek (tj. klirens kreatyniny 30-50 ml/min) nie jest konieczne.
Skojarzenie losartanu z hydrochlorotiazydem nie jest zalecane do stosowania u pacjentówpoddawanych hemodializie. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3).
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
Produkt leczniczy Lorista H jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3).
Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej
Przed zastosowaniem produktu leczniczego Lorista H należy skorygować zmniejszoną objętość krwikrążącej i (lub) zmniejszone stężenie sodu.
Pacjenci w podeszłym wieku
Dostosowanie dawkowania u osób w podeszłym wieku nie jest zazwyczaj konieczne.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Brak doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży (<18lat), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Lorista H w tej grupie wiekowej.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Lorista H może być stosowany z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.
Produkt leczniczy Lorista H można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na losartan, pochodne sulfonamidów (jak hydrochlorotiazyd) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Oporna na leczenie hipokaliemia lub hiperkalcemia.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby; zastój żółci oraz zaburzenia powodujące niedrożność dróg żółciowych.
- Oporna na leczenie hiponatremia.
- Objawowa hiperurykemia/dna moczanowa.
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Ciężkie zaburzenia czynności nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min). - Bezmocz.
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lorista H z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek
(współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Losartan
Obrzęk naczynioruchowy
Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka)powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).
2
Niedociśnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej
Objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki, może wystąpić u pacjentów zezmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczeniamoczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów. Takie niedobory należywyrównać przed podaniem produktu leczniczego Lorista H (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Zaburzenia równowagi elektrolitowej
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. Dlatego też stężeniepotasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściśle kontrolować; szczególnieuważnie należy obserwować pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny od 30 do50 ml/ min.
Jednoczesne stosowanie losartanu/ hydrochlorotiazydu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu oraz zamienników soli zawierających potas nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności wątroby
W oparciu o dane farmakokinetyczne wykazujące znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lorista H u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też, produkt leczniczy Lorista H jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowanozaburzenia czynności nerek, z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u którychczynność nerek zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby zciężką niewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron,obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi upacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krewdo jedynej nerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępować po odstawieniu produktu leczniczego.Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lubzwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej nerki.
Przeszczep nerki
Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepie nerki.
Pierwotny hiperaldosteronizm
Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem przeważnie nie będą reagować na leki przeciwnadciśnieniowe, działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Zatemnie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lorista H w tej grupie pacjentów.
Choroba niedokrwienna serca i choroba naczyniowo-mózgowa
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.
Niewydolność serca
U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje (tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna) ryzykociężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ciężkiej) niewydolności nerek.
3
Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływuTak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu.
Rasa
Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniścireceptora angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania małej aktywności reninowej osocza w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRAs w okresie ciąży. O ile kontynuacja leczenia AIIRAs nie jestniezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadkurozpoznania ciąży, należy natychmiast przerwać stosowanie AIIRAs i jeżeli jest to wskazane,rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.
Hydrochlorotiazyd
Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej
Podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, u niektórychpacjentów może wystąpić objawowe niedociśnienie. Pacjentów należy obserwować pod kątemwystąpienia klinicznych objawów zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, np. zmniejszenieobjętości krwi krążącej, hiponatremia, zasadowica z małym stężeniem chlorków we krwi, niedobórmagnezu we krwi lub hipokaliemia, które mogą wystąpić przy współistniejącej biegunce lubwymiotach. U tych pacjentów należy przeprowadzać okresową kontrolę stężenia elektrolitów wsurowicy krwi z zachowaniem odpowiednich przerw. U pacjentów z obrzękiem, podczas upalnejpogody może wystąpić niedobór sodu we krwi związany z rozcieńczeniem płynów.
Wpływ na metabolizm i układ dokrewny
Leczenie tiazydami może zmniejszyć tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawkileków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia tiazydami możeujawnić się cukrzyca utajona.
Tiazydy mogą powodować zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz mogą wywoływaćwystępujące z przerwami, niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znacznahiperkalcemia może być objawem ukrytej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzaniem badańczynności przytarczyc, należy zaprzestać stosowania leków tiazydowych.
Zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów może być związane ze stosowaniem tiazydowychleków moczopędnych.
4
U niektórych pacjentów leczenie tiazydami może spowodować hiperurykemię i (lub) napady dnymoczanowej. Ponieważ losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi,zastosowany w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem zmniejsza wywołaną nim hiperurykemię.
Zaburzenia czynności wątroby
Leki z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępująca chorobą wątroby, ponieważ mogą powodować wewnątrzwątrobowy zastój żółci oraz z uwagi na możliwość spowodowania śpiączki wątrobowej na skutek niewielkich zmian równowagi wodno-elektrolitowej.
Produkt leczniczy Lorista H jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
U pacjentów przyjmujących leki tiazydowe mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, niezależnie odtego, czy w przeszłości występowała u nich alergia lub astma oskrzelowa. U osób stosujących tiazydy, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub wystąpienia układowego tocznia rumieniowatego.
Produkt leczniczy Lorista H zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Losartan
Stwierdzono, że ryfampicyna i flukonazol powodowały zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu wekrwi. Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ocenione.
Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub efekty jej działania, jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton,triamteren, amiloryd), suplementów potasu lub zamienników soli zawierających potas, możepowodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczeniaskojarzonego.
Podobnie jak w przypadku innych leków, które wpływają na wydalanie sodu, może wystąpićzmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy ściśle kontrolować stężenia litu w surowicy krwi, jeślisole litu mają być stosowane jednocześnie z antagonistami receptora angiotensyny II.
Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych) oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ciężkiej niewydolności nerekoraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniejłagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie, zwłaszcza uosób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerekregularnie kontrolowana po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz w regularnych odstępach czasu wtrakcie leczenia.
U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek.Działania te są na ogół odwracalne.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym
5
ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Inne substancje powodujące niedociśnienie, takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lekiprzeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna: jednoczesne stosowanie z tymi lekami, które jako głównedziałanie lub jako działanie niepożądane powodują zmniejszenie ciśnienia krwi, może zwiększyćryzyko niedociśnienia.
Hydrochlorotiazyd
Wymienione poniżej leki mogą oddziaływać z podanymi jednocześnie tiazydowymi lekamimoczopędnymi:
Alkohol, barbiturany, leki narkotyczne lub przeciwdepresyjne Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.
Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)
Leczenie tiazydami może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawkileków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie, z uwagi na ryzyko kwasicymleczanowej powodowanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związaną zestosowaniem hydrochlorotiazydu.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe Efekt addycyjny.
Żywice jonowymienne: kolestyramina i kolestypol
Obecność żywic anionowymiennych utrudnia wchłanianie hydrochlorotiazydu. Pojedyncze dawkicholestyraminy lub kolestypolu wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie w przewodziepokarmowym do odpowiednio 85 i 43%.
Kortykosteroidy, ACTH
Nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie niedoboru potasu we krwi (hipokaliemia).
Aminy presyjne (np. adrenalina)
Możliwa osłabiona reakcja na aminy presyjne, lecz niewystarczająca do wykluczenia ich stosowania.
Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna) Możliwe zwiększenie reakcji na leki zwiotczające mięśnie.
Lit
Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działańtoksycznych litu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)Może być konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie ztiazydowymi lekami moczopędnymi może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwościna allopurynol.
Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)
Zwiększenie dostępności biologicznej tiazydowych leków moczopędnych poprzez zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego oraz częstości opróżniania żołądka.
Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)
Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie przez nerki leków cytotoksycznych oraz nasilać ich działaniehamujące czynność szpiku.
6
Salicylany
W przypadku dużych dawek salicylanów, hydrochlorotiazyd może zwiększać toksyczne działanie salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.
Metyldopa
Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.
Cyklosporyna
Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii oraz wystąpieniapowikłań, takich jak dna moczanowa.
Glikozydy naparstnicy
Powodowany przez tiazydowe leki moczopędne niedobór potasu we krwi lub niedobór magnezu we krwi, może ułatwiać wystąpienie arytmii wywoływanych przez glikozydy naparstnicy.
Leki, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi
Zalecane jest okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKG, wprzypadku stosowania losartanu/hydrochlorotiazydu z lekami, na które wpływają zaburzeniarównowagi potasu w surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami
przeciwarytmicznymi) oraz z następującymi lekami (w tym niektórymi lekami przeciwarytmicznymi) powodującymi arytmię typu torsades de pointes (wielokształtny częstoskurcz komorowy), przywystępującym niedoborze potasu we krwi będącym czynnikiem predysponującym do wystąpieniazaburzeń typu torsades de pointes:
- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid). - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid).- niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol).
- inne (np. beprydyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna iv, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamina iv.).
Sole wapnia
Tiazydowe leki moczopędne mogą powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi zpowodu jego zmniejszonego wydalania. W przypadku konieczności stosowania suplementów wapnia,należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednio dostosować dawki wapnia.
Interakcje w zakresie badań laboratoryjnych
Tiazydowe leki moczopędne mogą wpływać na wyniki badań czynności przytarczyc, ze względu naich wpływ na metabolizm wapnia (patrz punkt 4.4).
Karbamazepina
Ryzyko objawowej hiponatremii. Konieczna jest kliniczna i biologiczna kontrola.
Środki kontrastujące zawierające jod
W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych, istnieje zwiększoneryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku dużych dawek środkówzawierających jod. Przed podaniem związku zawierającego jod, pacjenta należy nawodnić.
Amfoterycyna B (pozajelitowo), kortykosteroidy, ACTH, leki przeczyszczające pobudzająceperystaltykę jelit lub glicyryzyna (występująca w lukrecji)
Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niedobór potasu we krwi.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
7
Antagoniści receptora angiotensyny II (ang. AIIRAs)
Stosowanie AIIRAs nie jest zalecane podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty
4.3. i 4.4).
Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu nadziałanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych badań
epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków. Z wyjątkiem sytuacji, w których kontynuacja leczenia AIIRAs jest uznana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienićterapię na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie produktem leczniczymLorista H należy niezwłocznie przerwać i jeżeli to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne.
Narażenie na produkt leczniczy Lorista H podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest znane jakoczynnik uszkadzający płód ludzki (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnieniakości czaszki) oraz toksyczny dla noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze,hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na produkt leczniczy Lorista H począwszyod drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie kontrolnego badania ultrasonograficznegoczynności nerek i czaszki.
Noworodki, których matki przyjmowały produkt leczniczy Lorista H, należy uważnie obserwować,czy nie występuje u nich niedociśnienie tętnicze (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Hydrochlorotiazyd
Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.
Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. W oparciu o farmakologiczny mechanizm działaniahydrochlorotiazydu, stosowanie go w drugim i trzecim trymestrze może niekorzystnie wpływać naperfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jakżółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanieprzedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzję łożyska, przybraku korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku.
Karmienie piersią
Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)
Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lorista H podczas karmienia piersią.Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Zatem nie zaleca się stosowaniaproduktu leczniczego Lorista H w tym okresie. Wskazana jest zmiana leczenia na alternatywne olepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie podczas karmienianoworodków lub wcześniaków.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Lorista H na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub senności wtrakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.
8
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układowo - narządowej oraz częstości występowania zgodnie z następującym schematem:
Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100, <1/10
Niezbyt często: ≥1/1 000, ≤1/100 Rzadko: ≥1/10 000, ≤1/1 000 Bardzo rzadko: ≤1/10 000
Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych.
W badaniach klinicznych dotyczących skojarzonego leczenia losartanem potasowym ihydrochlorotiazydem, nie stwierdzono występowania specyficznych dla tego skojarzenia działańniepożądanych. Występowały jedynie takie działania niepożądane, jakie opisywano wcześniej wodniesieniu do samego losartanu potasowego i (lub) hydrochlorotiazydu.
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego,zawroty głowy były jedynym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leku,występującym z częstością większą niż w grupie placebo, u ponad 1% pacjentów leczonychlosartanem i hydrochlorotiazydem.
Poza tymi działaniami, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano dalsze, następujące działania niepożądane:
Klasyfikacja układów i
narządów
Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Działanie niepożądane Częstość
zapalenie wątroby rzadko
Badania diagnostyczne hiperkaliemia, zwiększenie
aktywności ALT
rzadko
Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu jednej z substancji czynnych i mogące byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu skojarzenia losartanu potasowego ihydrochlorotiazydu są następujące:
Losartan
W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działanianiepożądane związane ze stosowaniem losartanu:
Klasyfikacja układów i Działanie niepożądane Częstośćnarządów
Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość, plamica niezbyt częstochłonnego Schönleina-Henocha, wylewy krwawe, hemoliza
Zaburzenia serca niedociśnienie, niedociśnienie niezbyt często
ortostatyczne, ból za mostkiem, dławica piersiowa, blok AV stopnia II, incydenty naczyniowo-mózgowe, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, arytmie (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa,
9
Zaburzenia ucha i błędnika
migotanie komór)
zawroty głowy pochodzenia
błędnikowego, szum w uszach
niezbyt często
Zaburzenia oka niewyraźne widzenie, niezbyt często
pieczenie/kłucie w oku, zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości widzenia
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności, często
biegunka, niestrawność
zaparcia, ból zębów, suchość w niezbyt częstojamie ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nieżyt
żołądka, wymioty
zapalenie trzustki nieznanaZaburzenia ogólne i stany w osłabienie, zmęczenie, ból w częstomiejscu podania klatce piersiowej obrzęk twarzy, obrzęk, niezbyt często gorączka
Zaburzenia wątroby i dróg zaburzenia czynności wątroby nieznana żółciowych
Zaburzenia układu reakcje anafilaktyczne, obrzęk rzadkoimmunologicznego naczynioruchowy, pokrzywkaZaburzenia metabolizmu i jadłowstręt, dna moczanowa niezbyt częstoodżywiania
Zaburzenia mięśniowo- kurcze mięśni, ból pleców, ból częstoszkieletowe i tkanki łącznej nóg, ból mięśni ból ramion, ból biodra, obrzęk niezbyt często stawów, ból kolana, ból
mięśniowo-stawowy, ból barku, sztywność, ból stawów, zapalenie stawów, fibromialgia, osłabienie siły mięśniowej
rabdomioliza nieznanaZaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy często nerwowość, parestezja, niezbyt często neuropatia obwodowa, drżenie,
migrena, omdlenie
Zaburzenia psychiczne bezsenność często niepokój, zaburzenia lękowe, niezbyt często zespół lęku napadowego,
splątanie, depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci
Zaburzenia nerek i dróg oddawanie moczu w nocy, niezbyt częstomoczowych częste oddawanie moczu, zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia układu rozrodczego zmniejszenie libido, impotencja niezbyt często i piersi
Zaburzenia układu kaszel, zakażenie górnych dróg częstooddechowego, klatki piersiowej oddechowych, przekrwieniei śródpiersia błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zaburzenia zatok
dolegliwości ze strony gardła, niezbyt częstozapalenie gardła, zapalenie
10
krtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, przekrwienie dróg oddechowych
Zaburzenia skóry i tkanki łysienie, zapalenie skóry, niezbyt częstopodskórnej suchość skóry, rumień, uderzenia gorąca z
zaczerwienieniem zwłaszcza twarzy, uczulenie na światło, świąd, wysypka, pokrzywka, nadmierna potliwość
Zaburzenia naczyń zapalenie naczyń niezbyt częstoBadania diagnostyczne hiperkaliemia, niewielkie często zmniejszenie hematokrytu i
stężenia hemoglobiny
niewielkie zwiększenie stężenie niezbyt często mocznika i kreatyniny w
surowicy krwi
zwiększenie aktywności bardzo rzadko enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny
Hydrochlorotiazyd
Klasyfikacja układów i
narządów
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Zaburzenia układu
immunologicznego
Działanie niepożądane Częstość
agranulocytoza, niedokrwistość niezbyt często
aplastyczna, niedokrwistość
hemolityczna, leukopenia,
plamica, małopłytkowość
reakcja anafilaktyczna rzadko
Zaburzenia metabolizmu i jadłowstręt, hiperglikemia, niezbyt częstoodżywiania hiperurykemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne bezsenność niezbyt częstoZaburzenia układu nerwowego ból głowy często
Zaburzenia oka przemijające niewyraźne niezbyt często
widzenie, widzenie na żółto
Zaburzenia naczyń martwicze zapalenie naczyń niezbyt często
(zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry)
Zaburzenia układu zaburzenia oddechowe, w tym niezbyt częstooddechowego, klatki piersiowej zapalenie płuc oraz obrzęk płuci śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie ślinianki, skurcze, niezbyt często
podrażnienie żołądka, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółtaczka (cholestaza niezbyt częstożółciowych wewnątrzwątrobowa), zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki uczulenie na światło, niezbyt często
11
podskórnej pokrzywka, toksyczne
martwicze oddzielanie się naskórka
Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki łącznej
kurcze mięśni niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg
moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
cukromocz, śródmiąższowe niezbyt często
zapalenie nerek, zaburzenia
czynności nerek, niewydolność
nerek
gorączka, zawroty głowy niezbyt często
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-ma
il: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Brak specyficznych danych dotyczących leczenia przedawkowania produktu leczniczego Lorista H.Leczenie ma charakter objawowy i podtrzymujący. Należy odstawić produkt leczniczy Lorista H istarannie obserwować pacjenta. Sugerowane środki zaradcze obejmują wywołanie wymiotów, jeśliprzedawkowanie nastąpiło niedawno oraz korektę odwodnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej,leczenie śpiączki wątrobowej i niedociśnienia przy pomocy ustalonych metod postępowania.
Losartan
Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymiobjawami przedawkowania są obniżenie ciśnienia krwi i tachykardia; z powodu pobudzenia układuprzywspółczulnego (nerwu błędnego) może wystąpić bradykardia. W razie wystąpienia objawowegoniedociśnienia należy zastosować leczenie podtrzymujące.
Losartanu ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.
Hydrochlorotiazyd
Najczęściej występują objawy wywołane utratą elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia,hiponatremia) oraz odwodnieniem, spowodowanym nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeślijednocześnie podawane są preparaty naparstnicy, hipokaliemia może nasilać niemiarowość serca.
Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora angiotensyny II oraz leki moczopędne; Kod ATC: C09DA01
12
Losartan-Hydrochlorotiazyd
Wykazano, że substancje czynne produktu leczniczego Lorista H działają addycyjnie i zmniejszają ciśnienie tętnicze krwi w większym stopniu niż każda z tych substancji osobno. Uważa się, że takie działanie jest wynikiem uzupełniającego się działania obu substancji. Ponadto w wyniku działania moczopędnego, hydrochlorotiazyd zwiększa aktywność reninową osocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy oraz zwiększa stężenie angiotensyny II. Podanie losartanu hamuje fizjologiczne działania angiotensyny II, a poprzez hamowanie wydzielania aldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego. Wykazano, że losartan ma łagodne i przemijające działanie urykozuryczne, natomiast hydrochlorotiazyd powoduje umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Leczenie skojarzone przy użyciu losartanu i hydrochlorotiazydu zmniejsza hiperurykemię spowodowaną przez lek moczopędny.
Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Lorista H utrzymuje się przez 24 godziny. Wbadaniach klinicznych trwających co najmniej rok, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymywało siępodczas ciągłej terapii. Pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi, podawanie produktu leczniczego Lorista H nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średnio do 13,2 mmHg.
Produkt leczniczy Lorista H skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasyczarnej i innych ras oraz u pacjentów młodszych (<65 lat) i w wieku podeszłym (≥65 lat), a także jestskuteczny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia.
Losartan
Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1). Angiotensyna II, substancja o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne, jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym w wielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje szereg istotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.
Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E-3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.
Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościACE (kinaza II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają się działanianiepożądane związane z aktywnością bradykininy.
Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II iwydzielaniem reniny, powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (ang. plasma-renin activity - PRA). Zwiększenie aktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednak pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.
Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu 3 dnido wartości początkowych.
Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1, niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej aktywny niżlosartan, przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.
W badaniu zaprojektowanym w celu określenia częstości występowania kaszlu u pacjentów leczonych
13
losartanem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami ACE, częstość występowania kaszluzgłaszanego przez pacjentów leczonych losartanem lub hydrochlorotiazydem była podobna i byłaznacząco mniejsza, niż w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE. Ponadto w ogólnej analizie 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznego zgłaszania kaszlu w grupie pacjentów leczonych losartanem była podobna (3,1%), jak w grupie pacjentów leczonych placebo (2,6%) lub w grupie przyjmującej hydrochlorotiazyd (4,1%), podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE wynosiła 8,8%.
U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanupotasowego powodowało istotne zmniejszenie białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin i albuminw moczu. Losartan utrzymuje wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną.Na ogół losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle<0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.
Losartan nie wpływa na odruchy autonomiczne i stężenie noradrenaliny w osoczu krwi.
U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca losartan podawany w dawce 25 mg lub 50 mgpowodował korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące sięzwiększeniem wskaźnika sercowego, zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej,zmniejszeniem układowego oporu naczyniowego, średniego ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcjiserca oraz zmniejszeniem stężenia aldosteronu i noradrenaliny we krwi.
U pacjentów z niewydolnością serca wystąpienie niedociśnienia zależy od dawki leku.
Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego
W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczegomierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciuwykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytmdobowy był zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiłookoło 70 do 80% zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.
Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.
Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wiekuponiżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.
Badanie LIFE
Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym wEKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd(12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz nadobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawanoinne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII czy leków beta-adrenolitycznych.
Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.
Pierwszorzędowy punk końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów zprzyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. Ciśnienie tętnicze krwi
14
zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololemwśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to główniewynikiem zmniejszenia częstość występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszałoryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89).Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonychgrupach nie różniły się znacząco.
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działaniaprzeciwnadciśnieniowego tiazydowych leków moczopędnych nie jest całkowicie poznany. Tiazydywpływają na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków, w przybliżeniu w równych ilościach. Moczopędne działanie hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność reniny w osoczu oraz zwiększa wydzielanie aldosteronu, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia wydalania potasu i dwuwęglanów w moczu oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy krwi. Angiotensyna II stanowi ogniwo pośredniczące układu renina-aldosteron, toteż jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II wpływa na odwrócenie utraty potasu związanej z moczopędnym działaniemdiuretyków tiazydowych.
Po podaniu doustnym działanie moczopędne leku rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, działaniemaksymalne występuje po około 4 godzinach i trwa od 6 do 12 godzin. Działanieprzeciwnadciśnieniowe leku utrzymuje się do 24 godzin.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Losartan
15
Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i po pierwszym przejściu przez wątrobę tworzyaktywny metabolit - kwas karboksylowy oraz inne, nieaktywne metabolity. Ogólnoustrojowa biodostępność losartanu podawanego w tabletkach wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu występują odpowiednio po 1 godzinie i po 3 do 4 godzin. Nie występowały istotne klinicznie działania w zakresie profilu stężenia losartanu w osoczu, gdy podawany był ze standardowym posiłkiem.
Dystrybucja
Losartan
Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥99% związane z białkami osocza, głównie zalbuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania na szczurachwykazały, że losartan przejawia jedynie nieznaczną, jeśli w ogóle, zdolność do przenikania barierykrew-mózg.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg oraz jest wydzielany z mlekiem.
Biotransformacja
Losartan
Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w aktywny metabolit. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14C, aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem.U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w aktywnymetabolit.
Oprócz aktywnego metabolitu powstają metabolity nieaktywne, w tym dwa główne, powstające wwyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden o mniejszym znaczeniu,N-2 tetrazologlukuronid.
Wydalanie
Losartan
Klirensy osoczowe losartanu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe losartanu i jego aktywnego metabolitu wynoszą odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu, około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane w moczu w postaci aktywnego metabolitu.Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu ma przebieg liniowy w zakresie dawki aż do200 mg losartanu potasowego podawanego doustnie.
Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają sięwielowykładniczo, a ich końcowe okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godziny i 6-9godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki do 100 mg nie stwierdza się istotnej kumulacji wosoczu ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu.
Losartan i jego metabolity są wydalane z żółcią jak również z moczem. Po doustnym podaniulosartanu znakowanego węglem 14C, około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale.
Hydrochlorotiazyd
Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, lecz szybko wydalany przez nerki. Monitorując jegostężenie w osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwania wynosi od 5,6 do14,8 godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu24 godzin.
16
Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów
Losartan-hydrochlorotiazyd
Stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu u osób wpodeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnią się w sposób istotny od odpowiednich parametrów umłodszych osób z nadciśnieniem.
Losartan
Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskościąwątroby, stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razywiększe, niż u młodych ochotników płci męskiej.
Losartanu ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Potencjał toksyczności skojarzenialosartan/hydrochlorotiazyd oceniano w badaniach toksyczności przewlekłej przez okres do sześciumiesięcy u szczurów i psów po podaniu doustnym a zmiany obserwowane w tych badaniachdotyczących tego skojarzenia były głownie wywoływane przez losartan. Podawanie skojarzenialosartan/hydrochlorotiazyd powodowało zmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinekczerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu), zwiększenie stężeniaazotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicykrwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym(uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Nie było dowodów teratogennegodziałania u szczurów lub królików leczonych skojarzeniem losartan/hydrochlorotiazyd. Toksycznośćpłodowa u szczurów wykazana przez nieznaczne zwiększenie nadliczbowych żeber w pokoleniu F1 obserwowana była gdy samice leczone były przed zajściem w ciążę. Tak jak obserwowano w badaniach dotyczących stosowania tylko losartanu działania niepożądane dotyczące płodu i nowonarodzonych osobników w tym toksyczność nerkowa oraz śmierć płodowa wystąpiły, gdy ciężarna samica szczura leczona była skojarzeniem losartan/hydrochlorotiazyd w późnym okresie ciąży i (lub) laktacji.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Skrobia żelowana, kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 4000
Żółcień chinolinowa (E 104) Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
17
6.3 Okres ważności
5 lat
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku
Opakowania: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 112 tabletek powlekanych
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego
Bez specjalnych wymagań
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 11795
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.08.2005 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:. 04.12.2009 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
29.12.2016
18