CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lorista, 25 mg, tabletki powlekaneLorista, 50 mg, tabletki powlekaneLorista, 100 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg losartanu potasowego (Losartanumkalicum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Lorista, 25 mg Lorista, 50 mg Lorista, 100 mg Laktoza jednowodna 27,3 mg/tabletka 54,7 mg/tabletka 109,3 mg/tabletka

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

25 mg: żółte, owalne, lekko wypukłe tabletki powlekane z rowkiem podziału po jednej stronie.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

50 mg: białe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi brzegami i zrowkiem podziału po jednej stronie. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona doprzełamywania tabletki.

100 mg: białe, owalne, lekko wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

- Leczenie chorób nerek u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥0,5 g/dobę, jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego.

- Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u dorosłych pacjentów), gdy leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) nie jest właściwe z powodu występowania złej tolerancji, zwłaszcza kaszlu, lub przeciwwskazania. U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany podczas stosowania inhibitora ACE, nie należy zmieniać leczenia na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤40%, a ich stan kliniczny powinien być ustabilizowany podczas leczenia zgodnego ze standardami dla przewlekłej niewydolności serca.

- Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1 Badanie LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

1

Nadciśnienie tętnicze

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa i podtrzymująca u większości pacjentów wynosi 50 mg razna dobę. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się w ciągu 3 do 6 tygodni odrozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zwiększenie dawki do 100 mg razna dobę (rano).

Losartan można stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, zwłaszcza zlekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥0,5 g/dobę

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do100 mg raz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu odrozpoczęcia leczenia. Losartan można stosować jednocześnie z innymi lekamiprzeciwnadciśnieniowymi (np. lekami moczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa- lub beta-adrenolitykami oraz lekami działającymi ośrodkowo), a także z insuliną i innymi często stosowanymilekami o działaniu hipoglikemizującym (np. pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami iinhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu u pacjentów z niewydolnością serca wynosi 12,5mg raz na dobę. Dawkę tę na ogół zwiększa się stopniowo w odstępach jednotygodniowych (tj. 12,5mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę, do maksymalnej dawki wynoszącej 150mg raz na dobę), jeśli jest ona tolerowana przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory

serca potwierdzonym w EKG

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa losartanu wynosi 50 mg raz na dobę. W zależności oduzyskanej zmiany wartości ciśnienia tętniczego należy dodać hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub)zwiększyć dawkę losartanu do 100 mg raz na dobę.

Szczególne populacje

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową:

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (np. leczonych dużymi dawkami lekówmoczopędnych) należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 25 mg raz na dobę(patrz punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów hemodializowanych:

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek i u pacjentów dializowanych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wwywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu losartan jest przeciwwskazany do stosowania upacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu w leczeniunadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczonedane farmakokinetyczne dotyczące dzieci z nadciśnieniem w wieku powyżej jednego miesiąca życia(patrz punkt 5.2).

U pacjentów o masie ciała >20 kg do <50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi25 mg raz na dobę. (W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mgraz na dobę.) Dawkę należy dostosować zgodnie z uzyskaną zmianą wartości ciśnienia tętniczegokrwi.

2

U pacjentów o masie ciała >50 kg zazwyczaj stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę.W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nieprzeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 1,4 mg/kgmc. (lub ponad 100 mg) na dobę.

Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne są ograniczonedane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów.

Z powodu braku danych, nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których szybkość przesączaniakłębuszkowego wynosi <30 ml/min/1,73 m2 (patrz też punkt 4.4). Również nie zaleca się stosowanialosartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz też punkt 4.4).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg,dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku nie jest zazwyczaj konieczne.

Sposób podawania

Tabletki zawierające losartan należy połykać, popijając szklanką wody.

Produkt leczniczy Lorista można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punktach 4.4 i 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lorista z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek

(współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie [obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka] powinni być starannie monitorowani (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (lub) z niedoborem sodu na skutekintensywnego leczenia moczopędnego, diety z ograniczeniem soli, biegunki lub wymiotów możewystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki.Takie niedobory należy wyrównać przed podaniem losartanu lub zastosować mniejszą dawkępoczątkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to również dzieci w wieku 6 do 18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznymprzeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowaniahiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrzpunkt 4.8). Dlatego też należy ściśle kontrolować stężenie potasu w osoczu oraz klirens kreatyniny,zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny wynoszącym 30 do 50ml/min.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas,suplementów potasu oraz substytutów soli zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu wosoczu u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki u

3

pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeń terapeutycznych wleczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też nie wolnopodawać losartanu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).Nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna obserwowano zaburzeniaczynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerekzależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężkąniewydolnością serca lub wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek).Podobnie, jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron,obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika we krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi upacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki;te zmiany czynności nerek mogą być odwracalne po odstawieniu leku. Losartan należy stosowaćostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynejczynnej nerki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek

Z powodu braku danych nie zaleca się stosowania losartanu u dzieci, u których współczynnikprzesączania kłębuszkowego wynosi <30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może siępogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy losartan podawany jest przy istniejących innychzaburzeniach (gorączka, odwodnienie) mogących wpływać na czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE zaburzało czynność nerek.Dlatego jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Przeszczep nerki

Brak doświadczeń dotyczących stosowania losartanu u pacjentów, którym niedawno przeszczepiononerkę.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca sięstosowania losartanu u tych pacjentów.

Choroba niedokrwienna serca i zaburzenia naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami naczyniowo-mózgowymimoże spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez,istnieje - tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna - ryzykociężkiego niedociśnienia tętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczających doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania losartanu u pacjentów zniewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów zciężką niewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością sercai objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należy stosowaćostrożnie w tych grupach pacjentów. Leczenie skojarzone losartanem i beta-adrenolitykami należystosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

Zwężenie zastawki dwudzielnej i aortalnej, kadiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia należy zachować szczególnąostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej oraz u osób zkardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu.

4

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Lorista zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozynie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia losartanem podczas ciąży. U pacjentek planujących ciążę należyzmienić leczenie na alternatywne o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba żedalsze leczenie losartanem uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży należynatychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie(patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Podobnie jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inniantagoniści angiotensyny zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasyczarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania małegostężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesnestosowanie z innymi substancjami, które mogą spowodować niedociśnienie jako działanieniepożądane (takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofenoraz amifostyna), może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Losartan jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 do czynnegometabolitu karboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9)zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenielosartanem i ryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężeniaczynnego metabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Nieodnotowano różnicy stężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitorCYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, podczasjednoczesnego przyjmowania innych leków, które zatrzymują potas (np. leków moczopędnychoszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lub leków mogących zwiększaćstężenie potasu (np. heparyny), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, możewystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczeniaskojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększeniestężania litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkachzgłaszano podobne zaburzenia w odniesieniu do antagonistów receptora angiotensyny II. Stosując

5

jednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu leków jest konieczne,zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas trwania leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych (NLPZ) (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego wdawkach przeciwzapalnych oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), możewystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistówangiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzićdo zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerekoraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniejłagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Takie leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie,zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należyrozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo wpóźniejszym czasie.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanielosartanu jest przeciwwskazane podczas 2. i 3. trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie możnawykluczyć niewielkie zwiększenie ryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznychdotyczących ryzyka w odniesieniu do inhibitorów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobneryzyko może być związane z tą grupą leków. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczeniena alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenieinhibitorem receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciążynależy natychmiast przerwać stosowanie losartanu oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywneleczenie.

Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływna rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraznoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3).

W przypadku wystąpienia narażenia na losartan od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonaniebadania ultrasonograficznego w celu skontrolowania czaszki i czynności nerek.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki stosowały losartan, ze względu na możliwośćwystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz też punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie zaleca się przyjmowania losartanu, z powodu braku informacji dotyczących stosowania losartanupodczas karmienia piersią. Bardziej wskazane są alternatywne sposoby leczenia z lepiej określonymprofilem bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, w szczególności podczas karmienia noworodkalub wcześniaka.

6

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu losartanu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy braćpod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub senności u pacjentówleczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie na początku terapii oraz podczaszwiększania dawki.

4.8 Działania niepożądane

Losartan został oceniony w następujących badaniach klinicznych:

- w badaniach klinicznych z grupą kontrolną dotyczących pierwotnego nadciśnienia tętniczego, z udziałem >3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych,

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem 177 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym,

- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem >9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (patrz badanie LIFE, punkt 5.1),- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem >7700 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (patrz badanie ELITE I, ELITE II oraz badanie HEAAL, punkt 5.1),- w badaniu klinicznym z grupą kontrolną z udziałem >1500 pacjentów w wieku 31 lat i starszych z cukrzycą typu 2 i białkomoczem (patrz badanie RENAAL, punkt 5.1).

W tych badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawrotygłowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzoczęsto (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie badańklinicznych z grupą kontrolną placebo oraz doświadczeń po do obrotu

Działania Częstość występowania działań niepożądanych według Inne niepożądana wskazania do stosowania

Nadciśnienie Pacjenci z Przewlekła Nadciśnienie Doświadczenie tętnicze nadciśnieniem niewydolność tętnicze i po

tętniczym serca cukrzyca wprowadzeniu i przerostem typu 2 z do obrotu lewej komory chorobą serca nerek

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość często częstość

nieznana małopłytkowość częstość

nieznana Zaburzenia układu immunologicznego

nadwrażliwość, reakcje

anafilaktyczne, rzadko obrzęk naczynioruchowy*

oraz

zapalenie naczyń krwionośnych** Zaburzenia psychiczne

depresja częstość

nieznana Zaburzenia układu nerwowego

7

Działania Częstość występowania działań niepożądanych według Inne niepożądana wskazania do stosowania

Nadciśnienie Pacjenci z Przewlekła Nadciśnienie Doświadczenie tętnicze nadciśnieniem niewydolność tętnicze i po

tętniczym serca cukrzyca wprowadzeniu i przerostem typu 2 z do obrotu lewej komory chorobą serca nerek

zawroty głowy często często często często pochodzenia ośrodkowego

senność niezbyt często

ból głowy niezbyt często niezbyt często zaburzenia snu niezbyt często

parestezje rzadko

migrena częstość

nieznana zaburzenia smaku częstość

nieznana Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy często często pochodzenia błędnikowego

szum uszny częstość

nieznana Zaburzenia serca

kołatanie serca niezbyt często dławica piersiowa niezbyt często

omdlenie rzadko migotanie rzadko przedsionków

udar naczyniowy rzadko mózgu

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie niezbyt często często często (ortostatyczne)

(w tym niedociśnienie ortostatyczne zależne od dawki)║

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaduszność niezbyt częstokaszel niezbyt często częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha niezbyt często zaparcie niezbyt często

biegunka niezbyt często częstość nieznana

nudności niezbyt częstowymioty niezbyt częstoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zapalenie trzustki częstość nieznana

zapalenie wątroby rzadkozaburzenia częstośćczynności wątroby nieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

pokrzywka niezbyt często częstość nieznana

8

Działania Częstość występowania działań niepożądanych według Inneniepożądana wskazania do stosowania

Nadciśnienie Pacjenci z Przewlekła Nadciśnienie Doświadczenietętnicze nadciśnieniem niewydolność tętnicze i po tętniczym serca cukrzyca wprowadzeniu i przerostem typu 2 z do obrotu lewej komory chorobą

serca nerek

świąd niezbyt często częstość nieznana

wysypka niezbyt często niezbyt często częstość nieznana

nadwrażliwość na częstośćświatło nieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

ból mięśni częstość nieznana

ból stawów częstość nieznana

rabdomiliza częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

zaburzenia częstoczynności nerek

niewydolność

nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

zaburzenia erekcji

/impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

często

częstość

nieznana

osłabienie niezbyt często często niezbyt często często zmęczenie niezbyt często często niezbyt często często obrzęk niezbyt często

złe samopoczucie częstość

nieznana Badania diagnostyczne

hiperkaliemia często niezbyt często‡

często† Zwiększenie rzadko

aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)§

zwiększenie często stężenia

mocznika we krwi, zwiększenie stężeń kreatyniny i potasu w surowicy krwi

hiponatremia częstość nieznana

hipoglikemia często

*W tym obrzęk krtani, głośni, twarzy, warg, gardła i (lub) języka (powodujący niedrożność drógoddechowych); u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował w przeszłości wzwiązku ze stosowaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE.

**W tym plamica Schoenleina-Henocha.

║ Zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężkąniewydolnością serca lub stosujących duże dawki leków moczopędnych.

†Często u pacjentów, którzy otrzymywali 150 mg losartanu zamiast 50 mg losartanu.

9

‡W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią,hiperkaliemię >5,5 mmol/l obserwowano u 9,9% pacjentów leczonych tabletkami zawierającymilosartan i u 3,4% pacjentów leczonych placebo.

§Zazwyczaj ustępowało po zakończeniu leczenia.

Następujące dodatkowe działania niepożądane występowały znacznie częściej u pacjentówotrzymujących losartan niż placebo (częstość nieznana): ból pleców, zakażenia dróg moczowych orazobjawy grypopodobne.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

W następstwie hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowanozaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z grupy ryzyka; te zmianyczynności nerek mogą być odwracalne po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do profilu obserwowanegou dorosłych pacjentów. Dane dotyczące dzieci i młodzieży są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Dostępność danych dotyczących przedawkowania u ludzi jest ograniczona. Najbardziejprawdopodobnymi objawami przedawkowania będą niedociśnienie tętnicze oraz tachykardia.Możliwe jest również wystąpienie bradykardii przy pobudzeniu układu przywspółczulnego (nerwbłędny).

Leczenie zatrucia

W razie wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego należy wdrożyć leczenie podtrzymujące.Postępowanie zależy od czasu przyjęcia leku oraz rodzaju i nasilenia objawów. Najważniejsza jeststabilizacja układu krążenia. Po przyjęciu doustnym wskazane jest podanie dostatecznej dawki węglaaktywowanego. Następnie należy ściśle kontrolować parametry życiowe pacjenta i w raziekonieczności je wyrównać.

Losartanu oraz jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści angiotensyny II, produkty proste, kod ATC: C09CA01

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, substancja o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównymaktywnym hormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział wpatofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w

10

wielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wieleistotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna IIpobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E 3174), hamują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nienasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II iwydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronu wosoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II. Pozakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu trzech dnido wartości początkowych.

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niżlosartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamiennezmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczegomierzonego 24 godziny po podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciuwykazało, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytmdobowy był zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiłookoło 70 do 80% zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wiekuponiżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byłobadaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którymuczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym wEKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobęlosartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nieuzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd(12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz nadobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawanoinne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensynyII czy beta-adrenolityków.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów zprzyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwizmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło

11

do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololemwśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to główniewynikiem zmniejszenia częstość występowania udaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszałoryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89).Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśnia sercowego w leczonychgrupach nie różniły się znacząco.

Rasa

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni naosiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego (zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza na wystąpienieudaru mózgu niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczącezachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenia losartanem, wporównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostemlewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie o nazwie RENAAL (ang. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin IIReceptor Antagonist Losartan) było badaniem klinicznym z grupą kontrolną, przeprowadzonym nacałym świecie, z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniemtętniczym lub bez. 751 pacjentów leczonych było losartanem.

Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu potasowego na nerki, wykraczającegopoza i ponad korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi.

Pacjenci z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3-3,0 mg/dl, zostalilosowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę, dostosowywanej wzależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego lub do grupy otrzymującej placebo i mogli takżestosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistówangiotensyny II.

Badaczy poinstruowano, aby zwiększali stopniowo dawkę badanego leku do dawki 100 mg raz nadobę, zależnie od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg raz na dobę przez dłuższączęść okresu stosowania badanego leku. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (leki moczopędne, lekiblokujące kanały wapniowe, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo) mogły być wrazie potrzeby dodawane w obu grupach. Pacjenci byli obserwowani mniej więcej przez 4,6 roku(średnio przez 3,4 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożonym punktem końcowymi obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek(konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego. Jeśli chodzi o wymienione poniżej indywidualne i połączone składowepierwszorzędowego punktu końcowego, wyniki wykazały także istotne zmniejszenie ryzyka w grupieleczonej losartanem: zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3%(p=0,006); zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002),zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009),zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowejniewydolności nerek o 21,0% (p=0,01).

Nie stwierdzono istotnej różnicy, pomiędzy dwiema leczonymi grupami, pod względem częstościzgonów ze wszystkich przyczyn. W badaniu tym losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czymświadczy zbliżona częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpieniadziałań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.

Badanie HEAAL

12

Badanie HEAAL (ang. Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) byłobadaniem klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym na całym świecie, w którym uczestniczyło3834 pacjentów w wieku 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancjąleczenia inhibitorami ACE. Pacjenci byli wybierani losowo, w celu otrzymania dawki 50 mg losartanulub dawki 150 mg losartanu raz na dobę, po terapii konwencjonalnej z wyłączeniem inhibitorów ACE.

Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowybadania był złożonym punktem końcowym i obejmował zgony z dowolnej przyczyny lubhospitalizację z powodu niewydolności serca.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków), w porównaniu zestosowaniem losartanu w dawce 50 mg (889 przypadków), wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzykawystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027 95% przedział ufności 0,82-0,99). Głównie było to związane ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolnościserca. Leczenie dawką 150 mg losartanu zmniejszyło ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolnościserca o 13,5% w stosunku do dawki 50 mg losartanu (p=0.025 95% przedział ufności 0,76-0,98). Niestwierdzono istotnej różnicy, pomiędzy leczonymi grupami, pod względem częstości zgonów zewszystkich przyczyn. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej wgrupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg, niż w grupie otrzymującej dawkę 50 mg,lecz występowanie tych działań niepożądanych nie doprowadziło do bardziej znaczącego przerwanialeczenia w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 150 mg.

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym w grupie 722 pacjentów zniewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowympunkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, w grupie pacjentówleczonych losartanem i w grupie leczonych kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badania ELITE Imniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostałopotwierdzone w badaniu ELITE II, opisanym poniżej.

W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowozwiększana do 25 mg, potem 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzyrazy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg i potem 50 mg trzy razy nadobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelnośćcałkowita.

W badaniu tym, 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) obserwowanychbyło przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniuwpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy niewykazał statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresiezmniejszenia śmiertelności całkowitej.

W obu badaniach klinicznych, z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo) zudziałem pacjentów z niewydolnością serca, losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co ocenionona podstawie znacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczenia z powodudziałań niepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkichpacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

13

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem, w wieku 6 do16 lat, z masą ciała >20 kg i szybkością przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73m2 ustalonodziałanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała >20 kg do <50 kg otrzymywali 2,5;25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mglosartanu na dobę. Pod koniec trzeciego tygodnia losartan podawany jeden raz na dobę zmniejszyłciśnienie krwi w zależności od dawki.

Generalnie występowała reakcja na dawkę. Związek z reakcją na dawkę stawał się bardzo oczywistyw grupie przyjmującej małą dawkę w porównaniu z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2mmHg vs. -11,65 mmHg), lecz był słabszy, gdy porównywano grupę przyjmującą średnią dawkę zgrupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najmniejsze dawki,których dotyczyło badanie, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg niewykazały jednakże zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.

Wyniki te potwierdzono podczas II okresu badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia, losowodobrani pacjenci kontynuowali stosowanie losartanu lub placebo. Wzrost różnicy ciśnienia tętniczegokrwi w porównaniu z placebo był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mm Hgśrednia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki samzarówno u pacjentów otrzymujących placebo jak i u tych, w dalszym ciągu stosujących losartan wnajmniejszej dawce, w każdej grupie, sugerując tym samym, że najmniejsza dawka stosowana wkażdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem wdzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo i aktywnym komparatorem(amlodypiną) zbadano wpływ losartanu na białkomocz u dzieci z białkomoczem i nadciśnieniemtętniczym (N=60) oraz u dzieci z białkomoczem bez nadciśnienia tętniczego (N=246). Białkomoczdefiniowano jako stosunek zawartości białka do kreatyniny w moczu na poziomie ≥0,3. Pacjentów znadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) wybrano losowo do grup przyjmujących losartan(n=30) albo amlodypinę (n=30). Pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 rokużycia do 18 lat) wybrano losowo do grup przyjmujących losartan (n=122) albo placebo (n=124).Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do dawki maksymalnej 100 mg/dobę).Amlodypinę podawano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do dawki maksymalnej 5 mg/dobę).

14

Ogólnie, po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznieistotne obniżenie białkomoczu w odniesieniu do wartości początkowej o 36% w porównaniu zezwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczymprzyjmujących losartan wystąpiło statystycznie znaczące obniżenie białkomoczu w odniesieniu dowartości początkowej o -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) upacjentów przyjmujących amlodypinę. Obniżenie wartości zarówno ciśnienia skurczowego jak iciśnienia rozkurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) wporównaniu z grupą przyjmującą amlodypinę (-0,1/+0,8 mmHg). U pacjentów bez nadciśnieniatętniczego odnotowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie przyjmującej losartan(-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Nie zaobserwowano istotnegozwiązku pomiędzy zmniejszeniem się białkomoczu a ciśnieniem tętniczym, jednakże istniejemożliwość, że obniżenie wartości ciśnienia tętniczego spowodowało, częściowo, zmniejszenie siębiałkomoczu w grupie pacjentów przyjmujących losartan.

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do trzech latpodczas fazy przedłużenia tego samego badania prowadzonego metodą otwartej próby w celu ocenybezpieczeństwa. O udział w tej fazie poproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli12-tygodniowe badanie podstawowe. W fazie przedłużenia badania w celu oceny bezpieczeństwawzięło udział 268 pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji do grupy przyjmującej losartan(N=134) lub grupy otrzymującej enalapryl (N=134), a 109 pacjentów zostało poddanych obserwacjikontrolnej trwającej ≥3 lata (na podstawie predefiniowanego punktu zakończenia przez ≥100pacjentów 3-letniego okresu obserwacji w ramach fazy przedłużenia badania). Zakresy daweklosartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4.42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. Podczas fazy przedłużenia badania w przypadku większościpacjentów nie została przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała <50 kg oraz 100 mg u pacjentów o masie ciała >50 kg.

Podsumowując, wyniki fazy przedłużenia badania w celu oceny bezpieczeństwa wykazały dobrątolerancję losartanu, który powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez znaczących zmianszybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowymciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl miał ilościowo większy wpływ na białkomocz w porównaniudo losartanu (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR (9,4(95%CI0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym(n=49), losartan miał ilościowo większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs-39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) oraz na GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6))ml/min/1,73m2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Przy pierwszymprzejściu przez wątrobę znaczna ilość losartanu podlega biotransformacji, w której wyniku powstajeczynny metabolit - kwas karboksylowy - oraz inne nieczynne metabolity. Ogólna biodostępnośćlosartanu wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolituwystępują odpowiednio po 1 godzinie oraz po 3-4 godzinach.

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit są w ≥99% związane z białkami osocza, głównie zalbuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Metabolizm

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie przekształca się w jego czynny metabolit.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu znakowanego 14C obieg znacznika radioaktywnego w osoczu jest związany głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Małystopień przemiany losartanu do czynnego metabolitu stwierdzono u około 1% badanych osób. U okołojednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.

15

Eliminacja

Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, a jego czynnego metabolitu 50 ml/min. KlirensnerkowyKlirensy osoczowy losartanu wynosi 74 ml/min, a jego czynnego metabolitu 26 ml/min. Popodaniu doustnym jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej około 4% dawki leku, a około6% podanej doustnie dawki jest wydalane w postaci czynnego metabolitu. Po doustnym podaniudawki nie większej niż 200 mg farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma przebiegliniowy.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się wsposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godziny i 6 do 9godzin. W trakcie podawania 100 mg raz na dobę ani losartan ani jego czynny metabolit nie kumulująsię w osoczu w istotny sposób.

Losartan i jego metabolity są eliminowane z organizmu z żółcią oraz z moczem. Podoustnym/dożylnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35%/43% aktywnościpromieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58%/ 50% w kale.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu nie różni się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniemtętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu było do dwóch razy większe niż umężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie różniłosię u kobiet i mężczyzn.

Po podaniu doustnym pacjentom z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątrobystężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu było odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż umłodych ochotników płci męskiej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Stężenie losartanu w osoczu nie zmienia się u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/minutę. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek wartość AUC dla losartanu jestokoło dwa razy większa u pacjentów hemodializowanych.

Stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie zmienia się ani u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek ani u pacjentów hemodializowanych.

Ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieci znadciśnieniem tętniczym, powyżej 1. miesiąca życia do 16. roku życia, przyjmujących losartandoustnie w dawce wynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki).

Uzyskane wyniki pokazują, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkichgrupach wiekowych. Wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniudoustnym są z grubsza zbliżone u niemowląt i małych dzieci, u dzieci w wieku przedszkolnym,szkolnym oraz u młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w większym stopniuw grupach wiekowych. Różnice te były statystycznie znamienne przy porównaniu dzieci w wiekuprzedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja u niemowląt/małych dzieci była względnie duża.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksyczności dawekwielokrotnych stwierdzono, że podawanie losartanu powodowało zmniejszenie wartości parametrówkrwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu), zwiększeniestężenia azotu mocznikowego w surowicy oraz sporadycznie zwiększenie stężenia kreatyniny wsurowicy, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany w przewodzie pokarmowym

16

(uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Tak jak inne substancje działającebezpośrednio na układ renina-angiotensyna, również losartan wykazuje szkodliwe działanie na płód wpóźniejszym okresie rozwoju, co jest przyczyną jego obumarcia lub wad rozwojowych

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Lorista, 25 mg, tabletki powlekane: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, kukurydziana, celuloza

mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, cellaktoza (laktozajednowodna i celuloza); otoczka: hypromeloza, talk, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E 171),żółcień chinolinowa (E 104).

Lorista, 50 mg, tabletki powlekane: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, celuloza

mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, cellaktoza (laktozajednowodna i celuloza); otoczka: hypromeloza, talk, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek (E 171).

Lorista, 100 mg, tabletki powlekane: skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, kukurydziana, celuloza

mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, cellaktoza (laktozajednowodna i celuloza); otoczka: hypromeloza, talk, glikol propylenowy, tytanu dwutlenek(E 171).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C, w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Lorista, 25 mg, tabletki powlekane

Blistry z folii PCV/PVDC/Aluminium, w pudełku tekturowym

Opakowania: 28 tabletek powlekanych (4 blistry po 7 sztuk lub 2 blistry po 14 sztuk) i 56 tabletek powlekanych (8 blistrów po 7 sztuk lub 4 blistry po 14 sztuk).

Lorista, 50 mg, 100 mg, tabletki powlekane

Blistry z folii PCV/PVDC/Aluminium, w pudełku tekturowym

Opakowania: 28 tabletek powlekanych (4 blistry po 7 sztuk lub 2 blistry po 14 sztuk), 56 tabletekpowlekanych (8 blistrów po 7 sztuk lub 4 blistry po 14 sztuk) i 84 tabletki powlekane (12 blistrów po7 sztuk lub 6 blistrów po 14 sztuk).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lorista, 25 mg: pozwolenie nr 14435Lorista, 50 mg: pozwolenie nr 8189Lorista, 100 mg: pozwolenie nr 14436

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Lorista, 50 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.07.2000 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.05.2013 r.

Lorista, 25 mg, 100 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.02.2008 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.05.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18