CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Losartic, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg losartanu (Losartanum) w postaci soli potasowej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Jasnoróżowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z kreską dzielącą po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego.

Leczenie chorób nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥0,5 g/dobę jako składowa leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca (u pacjentów w wieku ≥ 60 lat), gdy leczenie inhibitoramiACE nie wydaje się odpowiednie z powodu działań niepożądanych lub przeciwwskazań do stosowania.U pacjentów z niewydolnością serca, których stan został ustabilizowany inhibitorem ACE, nie należyzmieniać terapii na losartan. Frakcja wyrzutowa lewej komory serca u pacjentów powinna wynosić ≤40%, a ich stan powinien być ustabilizowany podczas leczenia przewlekłej niewydolności serca.W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi przerostem lewej komory serca potwierdzonym w EKG (patrz punkt 5.1 Badanie LIFE, Rasa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ponieważ nie są dostępne tabletki preparatu Losartic o mocy mniejszej niż 25 mg, preparat nie może byćstosowany w początkowej fazie leczenia niewydolności serca. We wskazaniach terapeutycznych,w których dobowa dawka losartanu potasowego jest mniejsza niż 25 mg, należy stosować inne preparatylosartanu w odpowiedniej dawce.

Nadciśnienie tętnicze

Dla większości pacjentów dawką początkową i jednocześnie podtrzymującą jest 50 mg podawane wpojedynczej dawce dobowej. Najsilniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po upływie 3 do 6tygodni od chwili rozpoczęcia leczenia. U niektórych pacjentów w celu uzyskania właściwego efektuterapeutycznego może być konieczne zwiększenie dawki dobowej do 100 mg, podawanych raz w ciągudoby.

1

Losartan może być stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkt 4.3, 4.4, 4.5, i 5.1), zwłaszcza z lekami moczopędnymi (np. hydrochlorotiazydem).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z białkomoczem ≥ 0,5 g/dobę

Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 50 mg raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do 100 mgraz na dobę, w zależności od wartości ciśnienia tętniczego krwi, po pierwszym miesiącu od rozpoczęcialeczenia. Losartan można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. lekamimoczopędnymi, antagonistami wapnia, alfa lub beta-adrenolitykami oraz lekami działającymiośrodkowo), a także z insuliną i innymi często stosowanymi lekami o działaniu hipoglikemizującym (np.pochodnymi sulfonylomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca

Zwykle dawka początkowa u pacjentów z niewydolnością serca wynosi 12,5 mg raz na dobę. Ponieważnie są dostępne tabletki preparatu Losartic o takiej mocy, leczenie należy rozpoczynać stosując innypreparat. Dawkę tę należy zwiększać stopniowo, w odstępach tygodniowych (tj. 12,5 mg na dobę, 25 mgna dobę, 50 mg na dobę), aż do osiągnięcia skutecznej dawki podtrzymującej, wynoszącej zwykle 50 mgraz na dobę, jeśli jest ona dobrze tolerowana przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostemlewej komory serca potwierdzonym w EKG

Zwykle stosowana dawka początkowa produktu leczniczego Losartic wynosi 50 mg raz na dobę.W zależności od zmian ciśnienia tętniczego można dodać hydrochlorotiazyd w małej dawce i (lub)zwiększyć dawkę produktu leczniczego Losartic do 100 mg raz na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 25 mg,dostosowanie dawkowania u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

Dzieci

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania losartanu w leczeniunadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (patrz punkt 5.1: Właściwościfarmakodynamiczne). Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci znadciśnieniem w wieku powyżej jednego miesiąca życia (patrz punkt 5.2: Właściwościfarmakokinetyczne).

Dla pacjentów o masie ciała > 20 kg do < 50 kg, którzy potrafią połykać tabletki, zalecana dawka wynosi25 mg raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 50 mg raz nadobę. Dawkowanie należy dostosować zgodnie z reakcją dotyczącą zmiany ciśnienia tętniczego krwi.U pacjentów o masie ciała > 50 kg zwykle stosowana dawka wynosi 50 mg raz na dobę.W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 100 mg raz na dobę. Nieprzeprowadzono badań dotyczących stosowania u dzieci dawek powyżej 1,4 mg/kg mc. (lub ponad 100mg) na dobę.

Losartan nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ dostępne sąograniczone dane dotyczące stosowania w tych grupach pacjentów.

Ze względu na brak danych, losartan nie jest zalecany do stosowania u dzieci, u których szybkośćprzesączania kłębkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz też punkt 4.4).Losartan nie jest również zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz teżpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i pacjenci hemodializowaniNie ma konieczności zmiany dawkowania w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek i pacjentówhemodializowanych.

2

Pacjenci ze zmniejszoną objętością krwi krążącej

U pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej (np. pacjenci leczeni dużymi dawkami lekówmoczopędnych) należy rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od dawki 25 mg, podawanej raz nadobę (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy rozważyć stosowanie niższych, niżogólnie zalecane, dawek losartanu. Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosdowania upacjentów z cieżkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu losartan jest przeciwwskazany dostosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Sposób podawania

Tabletki Losartic należy połykać popijając szklanką wody. Losartic może być podawany na czczo lubw trakcie posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Losartic z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracjikłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Obrzęk naczynioruchowy. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg,gardła i (lub) języka) powinni być pod ścisłą obserwacją (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki i po zwiększeniu dawki możewystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutekintensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów.Takie niedobory należy wyrównać przed zastosowaniem produktu Losartic lub zastosować mniejsządawkę początkową (patrz punkt 4.2). Dotyczy to także dzieci w wieku od 6-18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, częstowystępują zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. W badaniu klinicznymprzeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią częstość występowaniahiperkaliemii była większa w grupie stosującej losartan niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt

4.8). Dlatego też stężenie potasu jak również wartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściślekontrolować, szczególnie ściśle obserwować należy pacjentów z niewydolnością serca oraz klirensemkreatyniny od 30-50 ml/ min.

Jednoczesne stosowanie losartanu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasuoraz substytutów soli zawierających potas nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych, stwierdzono zwiększone stężenie losartanu we krwi

u pacjentów z marskością wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie

3

należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki losartanu. Brak jest doświadczeń terapeutycznych wleczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też, nie wolnopodawać losartanu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Losartan nie jest zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Odnotowano zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek, będące skutkiem zahamowaniaukładu renina-angiotensyna-aldosteron (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerek zależy odukładu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak pacjenci z ciężką niewydolnością serca lubistniejącymi uprzednio zaburzeniami czynności nerek). Podobnie jak w przypadku innych lekówwpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicnerkowych albo zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, obserwowano zwiększenie stężeniamocznika we krwi i kreatyniny w surowicy. Zmiany te zwykle ustępują po przerwaniu leczenia. Losartannależy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniemtętnicy doprowadzającej krew do jedynej nerki.

Stosowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na brak danych, losartan nie jest zalecany do stosowania u dzieci, u których szybkośćprzesączania kłębkowego wynosi < 30 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.2).

Podczas leczenia losartanem należy regularnie kontrolować czynność nerek, ponieważ może się onapogarszać. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, gdy losartan podawany jest przy istniejących innychschorzeniach (gorączka, odwodnienie) mogących wpływać na czynność nerek.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE pogarsza czynność nerek.Dlatego jednoczesne ich stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Przeszczep nerki

Brak jest doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepie nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowaniatabletek zawierających losartan.

Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i chorobą naczyń mózgowych możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje- tak jak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna - ryzyko ciężkiegoniedociśnienia i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania losartanu u pacjentów zniewydolnością serca i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (stopień IV wg NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością sercai objawowymi, zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca. Dlatego też losartan należy stosowaćostrożnie w tych grupach pacjentów. Skojarzone leczenie losartanem i beta-adrenolitykami należystosować ostrożnie (patrz punkt 5.1).

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu

4

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanieszczególnej ostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub kardiomiopatiąprzerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-

system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)(ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistówreceptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozyProdukt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania losartanu podczas ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowanialeczenia losartanem, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadkupotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie losartanu i, jeśli jest to wskazane, należyrozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, zarówno losartan, jak i inniantagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II zdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwiu osób rasy czarnej niż u osób innych ras, prawdopodobnie z powodu większej częstości występowaniastanów małego stężenia reniny w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać hipotensyjne działanie losartanu. Jednoczesne stosowanieinnych leków (takich jak trójpierścieniowe leki antydepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, baklofen,amifostyna), które w skutek działań niepożądanych mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi, mogązwiększać ryzyko hipotensji.

Losartan jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 2C9 do czynnego metabolitukarboksykwasu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że flukonazol (inhibitor CYP2C9) zmniejszastężenie czynnego metabolitu o około 50%. Stwierdzono, że jednoczesne leczenie losartanem iryfampicyną (induktor enzymów metabolizujących) powoduje 40% zmniejszenie stężenia czynnegometabolitu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Nie odnotowano różnicystężenia podczas jednoczesnego stosowania fluwastatyny (słaby inhibitor CYP2C9).

Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, podczasjednoczesnego przyjmowania innych leków, które zatrzymują potas (np. leków moczopędnychoszczędzających potas: amilorydu, triamterenu, spironolaktonu) lub leków mogących zwiększać stężenie

5

potasu (np. heparyna), suplementów potasu lub substytutów soli zawierających potas, może powodowaćzwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększeniestężania litu w surowicy krwi oraz objawy jego toksyczności. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszanopodobną zależność w odniesieniu do antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II. Stosującjednocześnie lit i losartan należy zachować ostrożność. Jeżeli przyjmowanie obu leków jest konieczne,zalecane jest kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi podczas trwania leczenia skojarzonego.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II i niesteroidowychleków przeciwzapalnych (tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkachprzeciwzapalnych oraz nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), może wystąpićosłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora AT1 dlaangiotensyny II lub leków moczopędnych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić dozwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek orazzwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi wcześniejzaburzeniami czynności nerek. Takie połączenie należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w wiekupodeszłym. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni oraz należy rozważyć kontrolowanieczynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo w dalszym czasie.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (np. łączenieinhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II) należy ograniczyć do szczególnych przypadków,ściśle kontrolując czynności nerek pacjenta. W niektórych badaniach wykazano, że u pacjentów zmiażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów zastosowanie dwóch lekówblokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron związane jest z wyższą częstością występowanianiedociśnienia, omdleń, hiperkaliemii i zmian w czynności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), wporównaniu ze stosowaniem pojedynczego czynnika działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania losartanu podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanielosartanu jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne odnoszące się do ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu do inhibitorów receptora angiotensyny II(AIIRA), podobne ryzyko może istnieć dla tej grupy leków. Z wyjątkiem konieczności kontynuowanialeczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadkupotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie losartanu i, jeśli jest to wskazane, należyrozpocząć leczenie alternatywne.

6

Narażenie na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód(pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolnośćnerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).

Jeśli narażenie na losartan wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzneczynności nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały losartan należy ściśle obserwować ze względu na możliwośćwystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Ze względu na brak danych odnośnie stosowania losartanu podczas karmienia piersią, nie zaleca sięstosowania losartanu, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Zaleca sięstosowanie alternatywnych metod leczenia, o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowaniapodczas karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże podczas prowadzeniapojazdów lub obsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lubsenności w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początku leczenia lub pozwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Działanie losartanu zostało określone na podstawie:

- kontrolowanych badań klinicznych z udziałem > 3000 dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych zpierwotnym nadciśnieniem tętniczym,

- kontrolowanego badania klinicznego z udziałem 177 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniemtętniczym,

- kontrolowanego badania klinicznego z udziałem > 9000 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat znadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (patrz badanie LIFE w punkcie 5.1),- kontrolowanych badań klinicznych z udziałem > 7700 dorosłych pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca (patrz badania ELITE I, ELITE II i HEAAL w punkcie 5.1),- kontrolowanego badania klinicznego z udziałem > 1500 pacjentów wieku 31 lat i starszych z cukrzycątypu 2 i białkomoczem (patrz badanie RENAAL w punkcie 5.1).

W tych badaniach klinicznych najczęstszym działaniem niepożądanym były zawroty głowy.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono zgodniez następującym schematem: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często(≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoNiezbyt często: senność, ból głowy, zaburzenia snu

Zaburzenia ucha i błędnika

7

Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: kołatanie serca, dławica piersiowa

Zaburzenia naczyniowe:

Niezbyt często: niedociśnienie (ortostatyczne), w tym zależne od dawki objawy ortostatyczne (zwłaszczau pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lubstosujących duże dawki leków moczopędnych)

Zaburzenia żołądka i jelit:

Niezbyt często: ból brzucha, zaparcie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: osłabienie, zmęczenie, obrzęk

Badania diagnostyczne Często: hiperkaliemia

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)**zazwyczaj ustępowało po zaprzestaniu leczenia

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Zaburzenia ucha i błędnika:

Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie, zmęczenie

Przewlekła niewydolność serca

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość

Zaburzenia układu nerwowego:Często: zawroty głowyNiezbyt często: ból głowyRzadko: parestezje

Zaburzenia serca:

Rzadko: omdlenie, migotanie przedsionków, udar naczyniowy mózgu

Zaburzenia naczyniowe:

Niezbyt często: niedociśnienie(ortostatyczne), w tym zależne od dawki objawy ortostatyczne (zwłaszczau pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lubstosujących duże dawki leków moczopędnych)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

8

Niezbyt często: duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit:

Niezbyt często: biegunka, nudności, wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: pokrzywka, świąd, wysypka

Zaburzernia nerek i dróg moczowych

Często: zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: osłabienie, zmęczenie

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: hiperkaliemia (często u pacjentów, którzy otrzymali 150 mg zamiast 50 mg losartanu)Często: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, kreatyniny w osoczu i potasu w osoczu

Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca typu 2 z chorobą nerek

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Zaburzenia naczyniowe:

Często: niedociśnienie(ortostatyczne), w tym zależne od dawki objawy ortostatyczne (zwłaszcza upacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej, np. pacjentów z ciężką niewydolnością serca lubstosujących duże dawki leków moczopędnych)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie, zmęczenie

Badania diagnostyczne:

Często: hipoglikemia, hiperkaliemia*

* W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią, u 9,9%pacjentów leczonych tabletkami zawierającymi losartan i u 3,4% pacjentów otrzymujących placebowystąpiła hiperkaliemia (> 5,5 mmol/l).

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Nieznana: niedokrwistość, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego:

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk krtani igłośni, twarzy, warg, gardła, i (lub) języka (powodujący zwężenie dróg oddechowych); u niektórych ztych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował w przeszłości w związku ze stosowaniem innychleków, w tym inhibitorów ACE); zapalenie naczyń krwionośnych (w tym plamica Schoenleina-Henocha)

Zaburzenia psychiczne: Nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego:

9

Nieznana: migrena, zaburzenia smaku

Zaburzenia ucha i błędnika Nieznana: szumy uszne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana: kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit: Nieznana: biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Rzadko: zapalenie wątroby

Nieznana: zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Nieznana: pokrzywka, świąd, wysypka, reakcja uczuleniowa na światło

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Nieznana: ból mięśni, ból stawów, rabdomioliza

Zaburzenia układ rozrodczego i piersi Nieznana: zaburzenia erekcji/impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: złe samopoczucie

Badania diagnostyczne: Nieznana: hiponatremia

Następujące dodatkowe działania niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymujących losartanniż placebo:

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Nieznana: ból pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: zakażenia dróg moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Nieznana: objawy grypopodobne

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

W następstwie hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzeniaczynności nerek, w tym niewydolność nerek u pacjentów z grupy ryzyka; te zmiany czynności nerekmogą ustępować po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4)

Dzieci

Profil działań niepożądanych u dzieci wydaje się być podobny do profilu obserwowanego u dorosłychpacjentów. Dane dotyczące populacji pediatrycznej są ograniczone.Zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

10

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

.

4.9 Przedawkowanie

Objawy zatrucia

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymiobjawami przedawkowania są niedociśnienie i tachykardia. Bradykardia może być wynikiem stymulacjiukładu przywspółczulnego (nerwu błędnego).

Leczenie zatrucia

W przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia należy zastosować leczenie podtrzymujące.Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku oraz rodzaju i nasilenia objawów.Najważniejsza jest stabilizacja układu sercowo-naczyniowego. Po przyjęciu doustnym, wskazane jestpodanie odpowiedniej dawki węgla aktywowanego. Następnie należy ściśle kontrolować parametryżyciowe pacjenta. W razie konieczności parametry życiowe należy wyrównać. Losartan i jego metabolity nie są usuwane z krwi podczas hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptorów angiotensyny II Kod ATC: CO9C A01.

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, lek o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównym aktywnymhormonem układu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologiinadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach(np. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wiele istotnych działańbiologicznych, w tym zwężanie naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza takżeproliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynnymetabolit, kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologiczniedziałania angiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy.

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które sąistotne w procesach regulacji czynności układu krążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywnościkonwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu, który powoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nienasilają się działania niepożądane związane z działaniem bradykininy.

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II iwydzielaniem reniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenieaktywności reninowej osocza prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednakpomimo tego zwiększenia działanie przeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczuutrzymują się, co świadczy o skutecznym zablokowaniu receptorów angiotensyny II.Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają w ciągu trzech dnido wartości początkowych.

11

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niż losartanprzy porównaniu takiej samej masy obu substancji. Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne zmniejszenieskurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczego mierzonego 24 godzinypo podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że zmniejszenieciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy był zachowany.Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70 do 80%zmniejszenia ciśnienia stwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnieniatętniczego krwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanielosartanu nie miało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobiet oraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byłobadaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którymuczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym wEKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobęlosartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskanodocelowej wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), anastępnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W raziekonieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi, do schematu leczenia dodawano inne lekiprzeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II czy beta-adrenolityków. Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy punk końcowy był złożony iobejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jakozmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgui zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zmniejszyło się znacząco do podobnych wartości w obugrupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedziałufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowyzłożony punk końcowy. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstość występowania udaru mózgu.Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95%przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawału mięśniasercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.

Rasa

W badaniu LIFE stwierdzono, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem są bardziej narażeni naosiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punku końcowego, tj. na wystąpienie incydentu sercowo-naczyniowego (zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza na wystąpienieudaru mózgu niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczącezachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w czasie leczenia losartanem, wporównaniu do leczenia atenololem nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostemlewej komory serca.

Badanie RENAAL

Badanie o nazwie RENAAL (ang. Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II ReceptorAntagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na całym świecie zudziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. 751pacjentów leczonych było losartanem. Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanupotasu na nerki, wykraczającego poza i ponad korzyści wynikające ze zmniejszenia ciśnienia tętniczegokrwi. Pacjenci z białkomoczem, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło 1,3-3,0 mg/dl, zostali

12

losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę, dostosowywanej wzależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego lub do grupy otrzymującej placebo i mogli takżestosować konwencjonalne leki przeciwnadciśnieniowe z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistówreceptora angiotensyny II. Badaczy poinstruowano, aby zwiększali stopniowo dawkę leku, do dawki 100mg raz na dobę, w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg raz na dobę przezdłuższą część okresu stosowania badanego leku. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (leki moczopędne, lekiblokujące kanały wapniowe, alfa- lub beta-adrenolityki i leki działające ośrodkowo) mogły być wobydwu grupach dodawane w razie potrzeby. Pacjenci byli obserwowani przez około 4,6 roku (średnioprzez 3,4 roku).

Pierwszorzędowy punk końcowy badania był złożonym punktem końcowym i obejmował podwojeniestężenia kreatyniny w surowicy krwi, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lubprzeszczepu) lub zgon.

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków)wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,22) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego. Jeśli chodzi o wymienione poniżej indywidualne i połączone składowe pierwszorzędowegopunktu końcowego, wyniki wykazały także istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem:zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 25,3% (p=0,006); zmniejszenieryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002), zmniejszenie ryzykawystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009), zmniejszenie ryzykapodwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o21,0% (p=0,010).

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy dwiema leczonymi grupami pod względem częstości zgonówze wszystkich przyczyn. W badaniu tym losartan był na ogół dobrze tolerowany, o czym świadczyzbliżona częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działańniepożądanych w porównaniu z grupą placebo.

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, przeprowadzonym w grupie 722 pacjentów z niewydolnościąserca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym,jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, w grupie pacjentów leczonych losartanem i wgrupie leczonych kaptoprylem. Zaobserwowane podczas badania ELITE mniejsze ryzyko zgonu upacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniuELITE II, opisanym poniżej.

W badaniu ELITE losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowozwiększana do 25 mg, potem 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawe 50 mg trzyrazy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg i potem 50 mg trzy razy nadobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelnośccałkowita.

W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) było obserwowanychprzez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan w większym stopniu wpływa nazmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazałstatystycznie znamiennej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresie zmniejszeniaśmiertelności całkowitej.

W obu badaniach klinicznych z grupa kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo) z udziałempacjentów z niewydolnością serca losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawieznacznie mniejszej częstości występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działańniepożądanych oraz znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkichpacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The VeteransAffairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistamireceptora angiotensyny II.

13

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzonez udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Zewzględu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowegoleczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupyplacebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeńniepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolnośćnerek) względem grupy placebo.

Nadciśnienie u dzieci

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 177 dzieci z nadciśnieniem, w wieku 6 do 16 lat, zmasą ciała > 20 kg i szybkością przesączania kłębkowego > 30 ml/min/1,73m2 ustalono działanieprzeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała > 20 kg do < 50 kg

otrzymywali 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała > 50 kg otrzymywali 5, 50 lub100 mg losartanu na dobę. Pod koniec trzeciego tygodnia losartan podawany jeden raz na dobęzmniejszył ciśnienie krwi w zależności od dawki.

Generalnie występowała reakcja na dawkę. Związek z reakcją na dawkę stawał się bardzo oczywisty wgrupie przyjmującej małą dawkę w porównaniu z grupą przyjmującej średnią dawkę (okres I: -6,2mmHg vs. -11,65 mmHg), lecz był słabszy gdy porównywano grupę przyjmującą średnią dawkęz grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg).Najniższe dawki, którychdotyczyło badanie, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg nie wykazałyjednakże zgodnej skuteczności działania przeciwnadciśnieniowego.

Wyniki te potwierdzono podczas II okresu badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia, losowo dobranipacjenci kontynuowali stosowanie losartanu lub placebo. Wzrost różnicy ciśnienia tętniczegokrwi w porównaniu z placebo był największy w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mm Hg średniadawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam zarówno upacjentów otrzymujących placebo jak i u tych, w dalszym ciągu stosujących losartan w najniższej dawce,w każdej grupie, sugerując tym samym, że najmniejsza dawka stosowana w każdej grupie nie miałaznaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem wdzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i podlega efektowipierwszego przejścia, tworząc czynne metabolity z kwasem karboksylowym i inne, nieczynne metabolity.

14

Całkowita biodostępność losartanu podawanego w postaci tabletek wynosi w przybliżeniu 33%. Średniestężenie maksymalne losartanu jest osiągane we krwi po około 1 godzinie, a jego czynnego metabolitu -po 3 do 4 godzinach.

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit, są w ponad 99% wiązane z białkami osocza, głównie zalbuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry.

Metabolizm

Około 14% podanej dożylnie lub doustnie dawki losartanu jest przekształcane w czynny metabolit. Podoustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasu, znakowanego węglem 14C, stwierdzana w osoczuradioaktywność pochodziła przede wszystkim z losartanu i jego czynnego metabolitu.U około jednego procenta badanych stwierdzono minimalne przekształcenie losartanu w czynnymetabolit.

Oprócz czynnego metabolitu w wyniku przemian losartanu powstają również metabolity nieczynne.

Wydalanie

Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50ml/min, klirensy nerkowe - około 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym około 4% dawki jestwydalane z moczem w postaci nie zmienionej, a około 6% dawki wydalane jest z moczem w postaciczynnego metabolitu. Po podaniu do 200 mg losartanu potasu farmakokinetyka losartanu i jego czynnegometabolitu ma przebieg liniowy.

Po podaniu doustnym okresy półtrwania losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu wynosząodpowiednio około 2 godzin i 6 do 9 godzin. Podczas podawania raz na dobę dawki 100 mg nie stwierdzasię istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu ani jego czynnego metabolitu. W wydalaniu losartanu i jegometabolitów ma znaczenie wydalanie zarówno z żółcią, jak i z moczem. U ludzi po doustnym podaniuleku znakowanego węglem 14C, około 35% radioaktywności wykrywane jest w moczu, a 58% w kale.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu krwi nie różniło się zasadniczo od stężenia u młodych pacjentów z nadciśnieniemtętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu krwi było do dwóch razy większe niż umężczyzn z nadciśnieniem tętniczym, podczas gdy stężenie czynnego metabolitu w osoczu krwi nieróżniło się u kobiet i mężczyzn.

Po doustnym podaniu losartanu pacjentom z niewielką lub średnio nasiloną marskością poalkoholowąwątroby stwierdzono odpowiednio 5-krotne i 1,7-krotne zwiększenie stężenia losartanu i jego czynnegometabolitu w osoczu, w porównaniu ze zdrowymi, młodymi ochotnikami.

Stężenie losartanu w osoczu pacjentów z kliresem kreatyniny powyżej 10 ml/min nie ulegało zmianie.W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, pole pod krzywą zależności stężenia odczasu ma u pacjentów leczonych hemodializami około dwukrotnie większą powierzchnię. Stężenia wosoczu czynnego metabolitu losartanu nie ulegają zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ipacjentów leczonych hemodializami. Losartan i jego czynny metabolit nie są usuwane z organizmupodczas hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci

Przeprowadzono badania dotyczące farmakokinetyki losartanu, w których uczestniczyło 50 dzieciz nadciśnieniem, w wieku > 1 miesiąca do < 16 lat, przyjmujących losartan doustnie w dawcewynoszącej około 0,54 do 0,77 mg/kg (średnie dawki).

Uzyskane wyniki wskazują, że losartan przekształcany jest do czynnego metabolitu we wszystkichgrupach wiekowych.

Wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym jest z grubszapodobna u niemowląt i dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz umłodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w znacznym stopniu w grupach

15

wiekowych. Różnice te były statystycznie znamienne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym zmłodzieżą. Ekspozycja u niemowląt/dzieci uczących się chodzić była względnie duża.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach toksyczności dawekwielokrotnych stwierdzono, że podawanie losartanu powodowało zmniejszenie wartości parametrówdotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu),zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadycznie zwiększenie stężeniakreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych) i zmiany wprzewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia). Tak jak wprzypadku innych leków działających bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, losartan wykazujeszkodliwe działanie na płód w późniejszym okresie rozwoju, co jest przyczyną jego obumarcia lubmalformacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, wapnia wodorofosforan dwuwodny, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu kroskarmeloza, talk, magnezu stearynian.

Otoczka tabletki: hypromeloza, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek, glicerolu trójoctan, żelaza tlenek czerwony (E172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC. Chronić przed wilgocią.Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PE/PVDC/Al

28 tabletek - 2 blistry po 14 tabletek, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

16

ul. Emilii Plater 5300-113 Warszawa

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12436

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

27.09.2006 /12.06.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.03.2011/12.06.2012/23.07.2012/18.09.2012/

17