CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LOTENSIN, 20 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg benazeprylu chlorowodorku (Benazeprili hydrochloridum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 117 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki okrągłego kształtu i barwy jasnopomarańczowej są niepodzielne.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Leczenie nadciśnienia tętniczego.

 Leczenie wspomagające zastoinowej niewydolności serca (klasy II-IV według Nowojorskiego

Towarzystwa Kardiologicznego - NYHA).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Lotensin dostępny jest w trzech mocach: 5 mg, 10 mg i 20 mg.

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów nie stosujących tiazydowych leków moczopędnych zalecana, początkowa dawka wynosi10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę. Dawkowanie należy dostosowywaćw zależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego, zwykle co 1 do 2 tygodni. U niektórychpacjentów działanie hipotensyjne może być osłabione pod koniec okresu pomiędzy dawkami. Należywówczas całkowitą dawkę dobową podzielić na dwie równe dawki. Maksymalna zalecana dawkadobowa produktu leczniczego Lotensin u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynosi 40 mg. Możnają podawać w jednej dawce lub dwóch dawkach podzielonych.

Jeżeli Lotensin nie powoduje dostatecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, można zastosowaćjednocześnie inny lek hipotensyjny, np.: tiazydowy lek moczopędny lub antagonistę wapnia(początkowo w małych dawkach) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Jeśli stosowano poprzednioleczenie diuretykami, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczeniaproduktem leczniczym Lotensin, a następnie podać w razie konieczności. Jeżeli nie jest możliweprzerwanie stosowania leków moczopędnych, dawkę początkową produktu leczniczego Lotensinnależy zmniejszyć (5 mg zamiast 10 mg), aby uniknąć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczegokrwi (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z klirensem kreatyniny 30 ml/min zaleca się podawanie zwykle stosowanych dawek produktu leczniczego Lotensin.

1

Nagłe odstawienie benazeprylu nie wiąże się z gwałtownym zwiększeniem ciśnienia tętniczego (patrz także punkt 5.1).

Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min

Dawka początkowa wynosi 5 mg. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej do 10 mg na dobę.W celu uzyskania dodatkowego działania hipotensyjnego należy zastosować inny lek moczopędny niżtiazydowy lek moczopędny lub inny lek hipotensyjny (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Zastoinowa niewydolność serca (ZNS)

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę. W związku z ryzykiem gwałtownegoobniżenia ciśnienia tętniczego krwi w reakcji na pierwszą dawkę, pacjentów przyjmujących produktleczniczy Lotensin po raz pierwszy należy bardzo starannie monitorować (patrz punkt 4.4). Jeżeli po2-4 tygodniach stosowania objawy niewydolności serca nie ustąpią, dawkę leku można zwiększyć do5 mg raz na dobę, pod warunkiem, że u pacjenta nie wystąpiła hipotonia ortostatyczna lub inne istotnedziałania niepożądane. Zależnie od reakcji klinicznej, dawkę można zwiększać do 10 mg lubw ostateczności do 20 mg raz na dobę, w odpowiednich odstępach czasu.

Dawkowanie raz na dobę jest zwykle skuteczne. Niektórzy pacjenci reagują lepiej, gdy stosują lekdwa razy na dobę. Kontrolowane badania kliniczne wskazują, że u pacjentów z bardziejzaawansowaną postacią niewydolności serca (klasa IV według NYHA) zwykle można stosowaćmniejsze dawki produktu leczniczego Lotensin, niż u pacjentów z postacią łagodną do umiarkowanej(klasa II i III według NYHA).

U pacjentów z ZNS i klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę dobową można zwiększać do 10 mg,jednakże może okazać się, że początkowa mała dawka (2,5 mg raz na dobę) jest najbardziejodpowiednia (patrz punkt 5.2).

Dzieci

Dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 7-16 lat, masa ciała ≥25 kg)

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Lotensin wynosi 0,2 mg/kg mc.(maksymalnie do 10 mg) raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od reakcji ciśnieniatętniczego na lek. Stosowanie dawki większej niż 0,6 mg/kg mc. (lub większej niż 40 mg na dobę) niebyło badane u dzieci. Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego wpływu produktuleczniczego Lotensin na wzrost i rozwój.

Nie zaleca się stosowania produktu Lotensin u dzieci w wieku poniżej 7 lat, u starszych dzieci, którenie mogą połykać tabletek, ani dla których obliczona dawka (mg/kg mc.) nie odpowiada dostępnejmocy tabletek. Stosowanie produktu Lotensin nie jest zalecane u dzieci, u których współczynnikprzesączania kłębuszkowego wynosi <30 ml/min, ze względu na niewystarczające dane umożliwiającezalecenie schematu dawkowania w tej grupie pacjentów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lotensin u dzieci z ZNS, ani z postępującą przewlekłą niewydolnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zalecane dawkowanie oraz specjalne środki ostrożności dotyczące osób w podeszłym wieku są takie same jak u pozostałych osób dorosłych (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w związku z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE, a także dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Nadwrażliwość na inne inhibitory ACE.

2

 Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lotensin z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje rzekomoanafilaktyczne lub związane z nimi

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE (w tym produktem leczniczym Lotensin) może wystąpićszereg działań niepożądanych. Niektóre z nich są ciężkie, przypuszczalnie z powodu wpływuinhibitorów konwertazy angiotensyny na metabolizm eikozanoidów i polipeptydów, w tymendogennej bradykininy.

Reakcje nadwrażliwości mogą występować u pacjentów, u których występowała w przeszłości alergialub astma oskrzelowa, a także bez alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie.

Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy

Opisywano przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, warg, języka, głośni i krtaniu pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem leczniczym Lotensin. W takichprzypadkach należy natychmiast odstawić produkt leczniczy Lotensin i zastosować odpowiednieleczenie wraz z obserwacją pacjenta, aż do momentu całkowitego ustąpienia objawówprzedmiotowych i podmiotowych. Jeśli obrzęk jest ograniczony do twarzy i warg, najczęściej ustępujebez leczenia, choć zastosowanie leków przeciwhistaminowych jest korzystne w łagodzeniu objawów.Obrzęk naczynioruchowy, który obejmuje krtań, jest niebezpieczny dla życia. Jeśli obrzęk obejmujejęzyk, głośnię lub krtań i może prowadzić do niedrożności dróg oddechowych, należy bezzwłoczniezastosować odpowiednie leczenie, np. podać podskórnie adrenalinę w stężeniu 1:1000 (0,3-0,5 ml)i (lub) zapewnić drożność dróg oddechowych.

Zaobserwowano, że częstość występowania obrzęku naczynioruchowego w trakcie leczeniainhibitorami ACE jest większa u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras.U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczenieminhibitorami ACE, ryzyko tego powikłania w trakcie stosowania inhibitora ACE jest większe (patrztakże punkt 4.3).

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego przeciwko jadom owadów błonkoskrzydłych

Groźne dla życia reakcje rzekomoanafilaktyczne opisano u dwóch pacjentów otrzymującychinhibitory ACE podczas leczenia odczulającego z zastosowaniem jadu owadów błonkoskrzydłych.W celu uniknięcia takich reakcji przed odczulaniem należy przerwać stosowanie inhibitora ACE. Poponownym nieumyślnym zastosowaniu inhibitorów ACE reakcje rzekomoanafilaktyczne wystąpiłypowtórnie.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas hemodializy i plazmaferezyU pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL (lipoprotein o niskiejgęstości), z użyciem siarczanu dekstranu do absorpcji, opisywano reakcje rzekomoanafilaktyczne.Przed wykonaniem aferezy należy zmienić lek przeciwnadciśnieniowy na lek nie będący inhibitoremACE.

Reakcje rzekomoanafilaktyczne były opisywane u pacjentów dializowanych z użyciem błondializacyjnych o dużej przepuszczalności (high-flux) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE.U tych pacjentów należy rozważyć użycie innego rodzaju błon dializacyjnych albo zastosowanie lekuprzeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Niedociśnienie tętnicze

U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym objawowe niedociśnienie tętnicze obserwujesię rzadko. W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych inhibitorami ACE,objawowe niedociśnienie tętnicze jest bardziej prawdopodobne u pacjentów ze zmniejszeniem

3

objętości krwi krążącej lub nadmierną utratą soli spowodowanymi długotrwałym stosowaniem lekówmoczopędnych, ograniczonym spożyciem soli, dializą, biegunką lub wymiotami. Należy wyrównaćniedobory płynów i (lub) nadmierną utratę soli przed rozpoczęciem stosowania produktu Lotensin.Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć na plecach i jeśli to konieczne podaćdożylnie roztwór soli fizjologicznej. Lotensin można podawać tylko po uzyskaniu normalizacjiciśnienia tętniczego krwi w wyniku zwiększenia objętości płynów.

U pacjentów z niewydolnością serca (i z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek)obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. U pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnościąserca stosowanie leku z grupy inhibitorów ACE może spowodować nadmierne obniżenie ciśnieniatętniczego, ze skąpomoczem lub postępującą azotemią oraz rzadziej z ostrą niewydolnością nerek.Prawdopodobieństwo jego wystąpienia jest największe u pacjentów z niewydolnością sercao większym stopniu zaawansowania, o czym może świadczyć stosowanie dużych dawek pętlowychleków moczopędnych, hiponatremia lub zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów leczenienależy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, najlepiej w szpitalu, oraz kontrolować ich stan ogólnyprzez pierwsze dwa tygodnie leczenia, a ponadto zapewnić ścisłą kontrolę podczas każdej zmianydawkowania benazeprylu i (lub) leku moczopędnego. Podobne uwagi mogą dotyczyć pacjentówz chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierne zmniejszenieciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Agranulocytoza, neutropenia

U pacjentów leczonych kaptoprylem - inny lek z grupy inhibitorów ACE, opisywano agranulocytozęi zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego. Powyższe działania niepożądane występujączęściej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, szczególnie w przypadku pacjentówz kolagenozą naczyń, pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lubprokainamidem, bądź w przypadku współistnienia tych czynników. U niektórych pacjentów z tejgrupy rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w niewielkiej liczbie przypadków nie reagowały naintensywną antybiotykoterapię. W tej grupie pacjentów zaleca się okresowe kontrolowanie liczbykrwinek białych, a pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia. Brakwystarczających danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem benazepryluchlorowodorku, które potwierdzałyby, że powoduje on występowanie agranulocytozy w podobnychprzypadkach. U pacjentów z układową zapalną chorobą tkanki łącznej, szczególnie wtedy gdywcześniej występowały zaburzenia czynności nerek, należy rozważyć potrzebę kontrolowania liczbybiałych krwinek.

Zapalenie wątroby i niewydolność wątroby

Istnieją nieliczne doniesienia o występowaniu zespołu chorobowego rozpoczynającego się odżółtaczki cholestatycznej i postępującego aż do piorunującej martwicy wątroby, niekiedyzakończonego zgonem u pacjentów stosujących inhibitory ACE. Mechanizm tego zespołu nie jestznany. Pacjenci otrzymujący inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych, powinni przerwać stosowanie leku i pozostawać pododpowiednią kontrolą lekarza.

Zaburzenie czynności wątroby

Lotensin należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub postępującąchorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany gospodarki wodno-elektrolitowej mogą wywołaćśpiączkę wątrobową (patrz ''Niewydolność wątroby'').

Stan po przeszczepieniu nerki

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania benazeprylu chlorowodorku u pacjentówz niedawno przebytym przeszczepieniem nerki, leczenie benazeprylu chlorowodorkiem nie jestzalecane.

4

Pierwotny hiperaldosteronizm

Stosowanie produktu Lotensin nie jest zalecane, gdyż pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmemnie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe, które działają poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna.

Ciąża

Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążęnależy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o potwierdzonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważa się za niezbędne.W przypadku rozpoznania ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE orazzastosować leczenie alternatywne, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów stosujących inhibitory ACE oraz podatnych na choroby nerek mogą wystąpić zmianyw czynności nerek. W razie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna przez benazepryluchlorowodorek, u wrażliwych pacjentów może wystąpić zaburzenie czynności nerek. U pacjentówz ciężką zastoinową niewydolnością serca, u których czynność nerek zależy od aktywności układurenina-angiotensyna, leczenie inhibitorami ACE (w tym benazeprylu chlorowodorkiem) może byćzwiązane ze skąpomoczem lub postępującą azotemią oraz (rzadko) ostrą niewydolnością nerek.U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zwężeniem tętnicy nerkowej w jednej lub obydwu nerkach,leczenie benazeprylu chlorowodorkiem powodowało zwiększenie stężenia mocznika we krwii stężenia kreatyniny w surowicy. Zwiększenie tych wartości było przemijające, po odstawieniubenazeprylu chlorowodorku lub leku moczopędnego albo też obydwu leków. U pacjentów z tej grupyleczenie produktem Lotensin należy rozpoczynać od małych dawek, pod ścisłym nadzorem lekarza,ostrożnie zwiększając dawki i kontrolując czynności nerek w ciągu pierwszych paru tygodni leczenia.U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez jawnej wcześniejszej choroby naczyńnerkowych, występowało zwiększenie stężenia mocznika w surowicy i kreatyniny we krwi (zwykleniewielkie i przemijające), zwłaszcza wtedy, gdy produkt Lotensin był podawany z lekiemmoczopędnym. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych objawów jest zwiększone u pacjentówz istniejącym uprzednio zaburzeniem czynności nerek. W takich przypadkach konieczne może byćzmniejszenie dawek produktu Lotensin i (lub) odstawienie leków moczopędnych. Ocena pacjentaz nadciśnieniem tętniczym powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Kaszel

Zgłaszano występowanie uporczywego, suchego kaszlu w trakcie leczenia inhibitorami ACE,przypuszczalnie spowodowanego zahamowaniem degradacji endogennej bradykininy. Kaszel tenzawsze ustępował po przerwaniu leczenia. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE musi być zawszeróżnicowany z kaszlem o innej etiologii.

Zabieg chirurgiczny, znieczulenie

Przed zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa, że pacjent otrzymuje inhibitorACE. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu za pomocą lekówo działaniu hipotensyjnym, inhibitory ACE hamują wytwarzanie angiotensyny II w odpowiedzi nakompensacyjne uwalniania reniny. Niedociśnienie tętnicze spowodowane przez ten mechanizm należywyrównać przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia

W trakcie leczenia inhibitorami ACE rzadko obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicykrwi. W badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezanotowano żadnego przypadku przerwania leczenia produktem Lotensin z powodu hiperkaliemii.Czynnikami ryzyka rozwoju hiperkaliemii są: niewydolność nerek, cukrzyca oraz jednoczesnepodawanie leków stosowanych w leczeniu hipokaliemii (patrz punkt 4.5). W badaniu obejmującympacjentów z postępującą przewlekłą chorobą nerek, u niektórych z nich przerwano leczenie z powoduhiperkaliemii. U pacjentów z postępującą przewlekłą chorobą nerek należy kontrolować stężeniepotasu w surowicy krwi.

5

Zwężenie aorty lub zwężenie zastawki dwudzielnej

Podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentówze zwężeniem zastawki aorty lub innym zwężeniem drogi odpływu krwi z lewej komory. Należyunikać stosowania leków z tej grupy pacjentów we wstrząsie kardiogennym i z istotnymhemodynamicznie zwężeniem odpływu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy ściślemonitorować glikemię w pierwszym miesiącu stosowania inhibitora ACE. U pacjentów z cukrzycąmoże być konieczna zmiana dawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Różnice etniczne

Podobnie jak inne inhibitory ACE, benazeprylu chlorowodorek jest mniej skuteczny w obniżaniuciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u osób należących do innych ras, co może byćspowodowane częstszym występowaniem małej aktywności reniny w populacji pacjentów nanadciśnienie tętnicze należących do rasy czarnej.

Laktoza

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lekiprzeciwpsychotyczne, leki znieczulające

Działanie hipotensyjne jest zwykle addycyjne co może prowadzić do nasilonego objawowegoniedociśnienia tętniczego. Także jednoczesne podawanie benazeprylu z nitrogliceryną, innymiazotanami lub innymi rozszerzającymi naczynia może powodować obniżenie ciśnienia tętniczegokrwi. W przypadku obniżenia się ciśnienia tętniczego, można to zminimalizować odstawiając lekimoczopędne na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu Lotensin (patrz punkt 4.2 orazpunkt 4.4).

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

6

Preparaty zawierające potas, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton,triamteren, amiloryd, eplerenon) lub zamienniki soli kuchennej zawierające potasU pacjentów leczonych inhibitorami ACE nie zaleca się jednoczesnego stosowania lekówmoczopędnych oszczędzających potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amilorydu, eplerenonu),produktów uzupełniających potas w organizmie lub substytutów soli zawierających potas, ponieważmoże to prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jeżeli jednak zastosowanietakiego połączenia jest konieczne, wskazane jest częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Sympatykomimetyki

Zmniejszenie przeciwnadciśnieniowego działania benazeprylu.

Allopurynol, prokainamid, cytostatyki, preparaty immunosupresyjne, glikokortykosteroidy stosowane ogólnie i inne produkty lecznicze powodujące zmiany w obrazie krwi

Zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza leukocytozy i leukopenii.

Lit

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (w tym benazepryl) w trakcie terapii litem obserwowanozwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i objawy zatrucia litem. Należy zachować ostrożnośćstosując te leki jednocześnie oraz zaleca się częste monitorowanie stężenia litu w surowicy.W przypadku jednoczesnego stosowania dodatkowo leku moczopędnego, ryzyko zatrucia litem możebyć zwiększone.

Leki przeciwcukrzycowe

U pacjentów z cukrzycą, przyjmujących inhibitory ACE (w tym benazepryl) jednocześnie z insulinąlub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, może wystąpić hipoglikemia. Dlatego pacjentów tychnależy uprzedzić o możliwości wystąpienia hipoglikemii i odpowiednio ich kontrolować.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy stosowanyprzeciwzapalnie

W przypadku podawania inhibitorów ACE jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymidziałanie przeciwnadciśnieniowe może być osłabione. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACEi NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrejniewydolności nerek, a także zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów zestwierdzoną wcześniej osłabioną czynnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniatakiego skojarzenia, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnići rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia, a następnieokresowo.

Cyklosporyna i heparyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną i z heparyną może wystąpićhiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Alkohol

Nasilenie działania hipotensyjnego i działania alkoholu.

Złoto

Reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (ang. nitritoid reactions) (w tymzaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) rzadko obserwowano u pacjentówstosujących preparaty złota w iniekcjach (sodium aurothiomaleate) i jednocześnie inhibitor ACE.

Inhibitory mTOR

U pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory ACE i inhibitory mTOR (np. temsyrolimus,syrolimus, ewerolimus) może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

7

Racekadotryl

Zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego związane z jednoczesnym stosowaniem benazeprylu i racekadotrylu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jestprzeciwwskazane w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne nie dostarczyły wystarczających dowodów na ryzyko teratogennego wpływuinhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia tego ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalszeleczenie inhibitorami ACE jest niezbędne.

W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w raziepotrzeby zastosować leczenie alternatywne.

Ekspozycja na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzyko fetotoksyczności(pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksycznego wpływu nanoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadkunarażenia na działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanieultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki. Noworodki, których matki stosowałyinhibitory ACE należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia(patrz punkt 4.3 i 4.4).

Obserwowano, że inhibitory ACE, stosowane u kobiet w ciąży, mogą powodować obumarcie płodu i zgon noworodka.

Karmienie piersią

Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo małe stężenia w mleku kobiecym (patrzpunkt 5.2). Chociaż stężenie to wydaje się być klinicznie nieistotne, nie zaleca się stosowaniabenazeprylu podczas karmienia piersią niemowląt urodzonych przed terminem oraz w czasiepierwszych kilku tygodni od urodzenia, ze względu na ryzyko wpływu na układ sercowo –naczyniowy i nerki, jak również ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne.W przypadku starszych niemowląt można rozważyć stosowanie produktu Lotensin podczas karmieniapiersią, jeśli leczenie jest konieczne dla matki, a dziecko jest obserwowane ze względu na możliwośćwystąpienia działań niepożądanych.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak w przypadku innych leków hipotensyjnych, zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u dorosłychpacjentów. Brak informacji dotyczących długotrwałego stosowania leku u dzieci i młodzieży oraz jegowpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe czy ogólny rozwój.

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania, począwszyod występujących najczęściej, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

8

Działania niepożądane produktu Lotensin przedstawiono poniżej.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu, leukocytów i płytek krwi.Bardzo rzadko: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość (patrz punkt 4.4).Częstość nieznana: leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk ust lub twarzy (patrz punkt 4.4).Częstość nieznana: reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęstość nieznana: hiperkaliemia.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność, nerwowość, parestezje.

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: ból głowy, zawroty głowy.Rzadko: senność, bezsenność. Bardzo rzadko: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szum w uszach.

Zaburzenia serca

Często: kołatanie serca, objawy ortostatyczne.

Rzadko: niedociśnienie ortostatyczne, bóle w klatce piersiowej, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca.

Bardzo rzadko: zawał mięśnia sercowego lub epizod niedokrwienny mózgu.

Zaburzenia naczyniowe Często: uderzenia gorąca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, objawy ze strony górnych dróg oddechowych.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: niespecyficzne zaburzenia żołądkowo-jelitowe.Rzadko: biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, bóle brzucha.Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, niedrożność jelit.

Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby (głównie cholestatyczne), żółtaczka cholestatyczna (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, nagłe zaczerwienienie twarzy, świąd, nadwrażliwość na światło. Rzadko: pęcherzyca, pokrzywka.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśniowe.

9

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: częste oddawanie moczu.

Rzadko: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: uczucie zmęczenia.

Po wprowadzeniu benazeprylu do obrotu zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane o nieznanejczęstości występowania: obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, reakcje rzekomoanafilaktyczne,hiperkaliemia, agranulocytoza, neutropenia (patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, u <0,1% pacjentów z samoistnym nadciśnieniemtętniczym leczonych tylko produktem Lotensin, obserwowano nieznaczne zwiększenie stężenia azotumocznika we krwi (BUN) oraz stężenia kreatyniny w surowicy, które ustępowały po odstawieniuleku. Większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych objawów istnieje u pacjentów otrzymującychjednocześnie leki moczopędne lub u osób ze zwężeniem tętnicy nerkowej (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Chociaż dane na temat przedawkowania benazeprylu chlorowodorku są ograniczone, głównymobjawem przedawkowania, jakiego należałoby się spodziewać, jest nasilone niedociśnienie tętnicze,które może wystąpić z zaburzeniami elektrolitowymi i niewydolnością nerek. Poza tym, wstrząs,osłupienie, bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i kreatyniny w surowicy krwi.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Jeżeli lek został przyjęty niedawno należy wywołać wymioty, podać węgiel aktywowany w celuzmniejszenia wchłaniania, środek przeczyszczający i (lub) płukanie żołądka. Aktywny metabolitbenazeprylat tylko w nieznacznym stopniu jest usuwany drogą dializy. Dlatego też zastosowaniedializy należy rozważyć tylko u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu ułatwienianaturalnej eliminacji leku (patrz punkt 4.4). W przypadku znacznego niedociśnienia tętniczego, należypodać dożylnie roztwór soli fizjologicznej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory konwertazy angiotensyny;kod ATC: C 09 AA 07

Lotensin (benazeprylu chlorowodorek) jest prekursorem właściwego leku - benazeprylatu.Benazeprylat jest substancją czynną, która powstaje po hydrolizie benazeprylu. Hamuje on enzym,

10

konwertazę angiotensyny (ACE), i blokuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Osłabiatym samym wszystkie reakcje, w których pośredniczy angiotensyna II, tzn. skurcz naczyńkrwionośnych i pobudzenie wydzielania aldosteronu, który ułatwia wchłanianie zwrotne sodu i wodyw kanalikach nerkowych oraz zwiększa pojemność minutową serca. Lotensin osłabia odruchowe(współczulne) przyspieszenie czynności serca, powstałe jako reakcja na rozszerzenie naczyńkrwionośnych.

Nadciśnienie tętnicze

Podobnie jak inne inhibitory ACE, Lotensin hamuje również degradację czynnika rozszerzającegonaczynia krwionośne, bradykininy, przez kinazę. Działanie to może mieć znaczenie obniżająceciśnienie tętnicze krwi.

Lotensin obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich fazach nadciśnienia tętniczego, niezależnie odpozycji ciała, podczas której dokonano pomiaru. U większości pacjentów działanie obniżająceciśnienie krwi występuje w ciągu ok. 1 godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnie,a maksymalne obniżenie wartości ciśnienia krwi jest osiągane w ciągu 2-4 godzin. Działaniehipotensyjne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnegostosowania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi występuje zazwyczaj w ciągu 1 tygodniai utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Lek wykazuje działanie obniżające ciśnienie tętniczekrwi niezależnie od przynależności rasowej, wieku czy początkowej aktywności reninowej osoczakrwi. Stosowanie przez pacjentów diety o niskiej lub wysokiej zawartości soli nie wpływa na działaniehipotensyjne produktu Lotensin.

Nagłe odstawienie produktu Lotensin nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, pojedyncze dawki produktu Lotensinpowodowały zwiększenie przepływu nerkowego krwi i nie wywierały wpływu na szybkośćprzesączania kłębuszkowego.

Działanie hipotensyjne produktu Lotensin i tiazydopodobnych leków moczopędnych jest synergiczne.Jednoczesne stosowanie produktu Lotensin z innymi lekami hipotensyjnymi, w tym lekami beta-adrenolitycznymi i atagonistami wapnia, prowadzi zwykle do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczegokrwi.

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem 107 dzieci w wieku od 7 do 16 lat, z ciśnieniemtętniczym skurczowym lub rozkurczowym powyżej 95. percentyla. Pacjentom podawano benazepryluchlorowodorek w dawce 0,1 lub 0,2 mg/kg mc., a następnie stopniowo zwiększano dawkę do 0,3 lub0,6 mg/kg mc., maksymalnie do 40 mg raz na dobę. W czasie fazy zwiększania dawki pacjenciotrzymywali małe dawki benazeprylu chlorowodorku przez 8 dni, średnie dawki przed 7 dni oraz dużeprzez 14 dni. W dalszej fazie badania ciśnienie skurczowe krwi uległo znacznemu obniżeniu,w porównaniu z początkowym, o 10,8 mmHg u wszystkich pacjentów w obu schematachdawkowania. Ciśnienie rozkurczowe również uległo znacznemu obniżeniu, o 9,3 mmHg u wszystkichbadanych.

Po 4 tygodniach leczenia 85 pacjentów, których ciśnienie zmniejszyło się w czasie terapii,przyporządkowano losowo do grupy otrzymującej placebo lub benazepryl i obserwowano przeznastępne 2 tygodnie. Na końcu tego okresu ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe)u dzieci z grupy otrzymującej placebo zwiększyło się o 4 do 6 mmHg w porównaniu z grupąotrzymującą benazepryl. Średni wzrost ciśnienia skurczowego krwi był znacząco większy w grupieplacebo (7,9 mmHg) w porównaniu do grupy otrzymującej średnią dawkę (1,0 mmHg), ale niedo grupy otrzymującej dawkę niską (3,9 mmHg) lub wysoką (2,2 mmHg). Nie zaobserwowano więcodpowiedzi zależnej od dawki dla tych trzech dawek.

Zastoinowa niewydolność serca (ZNS)

U pacjentów leczonych wcześniej glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi, Lotensinpowodował zwiększenie pojemności minutowej serca i tolerancji wysiłku fizycznego oraz obniżeniepłucnego ciśnienia zaklinowania, układowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego krwi.Częstość akcji serca nieznacznie ulegała zmniejszeniu. Lotensin podawany pacjentom z ZNSpowodował zmniejszenie uczucia zmęczenia, obrzęków, objawów osłuchowych nad płucami oraz

11

poprawę ZNS (według klasyfikacji NYHA). Badania kliniczne dowiodły, że poprawa wskaźników hemodynamicznych utrzymuje się przez okres 24 godzin, przy podawaniu leku raz na dobę.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i stężenie w osoczu krwi

Przynajmniej 37% dawki doustnej benazeprylu chlorowodorku ulega wchłonięciu. Następnieprekursor ten zostaje szybko przekształcony w farmakologicznie czynny metabolit, benazeprylat.Po podaniu benazeprylu chlorowodorku na czczo, maksymalne stężenie benazeprylu i benazeprylatuw osoczu krwi występuje odpowiednio po 30 i 60-90 minutach.

Po doustnym podaniu benazeprylu chlorowodorku, absolutna biodostępność benazeprylatu stanowi28% biodostępności w porównaniu do biodostępności po jego dożylnym podaniu. Przyjmowanietabletek po posiłku opóźnia wchłanianie leku, ale nie zmienia ilości wchłoniętego lekui przekształconego w benazeprylat. Dlatego benazeprylu chlorowodorek może być przyjmowanyz posiłkiem lub na czczo.

W zakresie dawek od 5 do 20 mg, pole pod krzywą (AUC) i maksymalne stężenia benazeprylui benazeprylatu w osoczu krwi są w przybliżeniu proporcjonalne do wielkości zastosowanej dawki.Małe, ale statystycznie istotne odchylenia od proporcjonalnej zależności od dawki, obserwowano pozastosowaniu dawek w szerszym zakresie od 2 do 80 mg. Może to być spowodowane tym, żebenazeprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny aż do wystąpienia stanu nasycenia.

Podczas wielokrotnego podawania (w zakresie dawek 5-20 mg raz na dobę) kinetyka leku nie zmieniasię. Benazepryl nie kumuluje się w organizmie, natomiast benazeprylat gromadzi się w organizmietylko w nieznacznym stopniu. Pole pod krzywą w stanie stacjonarnym jest o ok. 20% większe niżobserwowane w ciągu pierwszej 24 godzinnej przerwy w podawaniu. Okres biologicznego półtrwaniabenazeprylatu wynosi 10-11 godzin, a stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach.

12

Dystrybucja

Około 95% benazeprylu i benazeprylatu wiąże się z białkami surowicy ludzkiej (główniez albuminami). Wiek pacjenta nie ma na to wpływu. Objętość dystrybucji benazeprylatu w staniestacjonarnym wynosi ok. 9 litrów.

Metabolizm

Benazepryl jest w znacznym stopniu metabolizowany. Głównym metabolitem jest benazeprylat, którypowstaje w wyniku enzymatycznej hydrolizy, głównie w wątrobie. Dwa pozostałe metabolity to:sprzężone postaci benazeprylu i benazeprylatu acyloglukuronianu.

Eliminacja

Benazepryl jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu. Benazeprylat jest wydalany przez nerkii z żółcią; wydalanie nerkowe stanowi główną drogę eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnościąnerek. Wydalanie benazeprylatu układowo dostępnego, w wyniku metabolizmu, ma znaczeniedrugorzędne. W moczu benazepryl stanowi mniej niż 1%, a benazeprylat ok. 20% doustnej dawki.Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza krwi po 4 godzinach. Eliminacja benazeprylatu maprzebieg dwufazowy. Biologiczny okres półtrwania w fazie początkowej wynosi ok. 3 godziny,a w fazie końcowej ok. 22 godziny. Końcowa faza eliminacji (od 24 godziny) świadczy o silnymwiązaniu się benazeprylatu z ACE.

Laktacja

U dziewięciu kobiet, którym podawano doustnie benazepryl w dawce 20 mg na dobę przez 3 doby(nie określono czasu po porodzie), oznaczono maksymalne stężenie benazeprylu w mleku, którewynosiło 0,9 µl/l po 1 godzinie od podania dawki, a stężenie czynnego metabolitu, benazeprylatu,wynosiło 2 µl/l po 1,5 godzinie od podania dawki. Ocenia się, że dziecko karmione piersiąotrzymałoby z pokarmem dawkę dobową mniejszą niż 0,14% dawki matczynej, w przeliczeniu namasę ciała.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci

W grupie dzieci i młodzieży (N = 45) z nadciśnieniem, w wieku 7 do 16 lat, otrzymującychwielokrotne dawki benazeprylu chlorowodorku (0,1 do 0,5 mg/kg mc.), klirens benazeprylatu u dzieciw wieku 7 do 12 lat wynosił 0,35 l/h/kg mc., czyli ponad 2-krotnie więcej niż u zdrowych dorosłychotrzymujących pojedynczą dawkę 10 mg (0,13 l/h/kg mc.). U młodzieży (w wieku 13 do 16 lat)klirens ten wynosił 0,17 l/h/kg mc., czyli 27% więcej niż u zdrowych dorosłych. Okres półtrwaniaw końcowej fazie eliminacji benazeprylatu u dzieci i młodzieży wynosił około 5 godzin, czyli1/3 wartości obserwowanej u dorosłych.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

Najniższe stężenia benazeprylatu w stanie równowagi stacjonarnej zależą od wielkości dawek dobowych.

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (ZNS)

Wchłanianie benazeprylu i jego przekształcanie w benazeprylat pozostają nie zmienione. Ponieważwydalanie benazeprylatu u pacjentów z ZNS jest nieznacznie zwolnione, dlatego też w tej grupie,najniższe jego stężenie w stanie równowagi stacjonarnej jest wyższe niż u zdrowych osób lubpacjentów z nadciśnieniem.

Wiek, lekka do umiarkowanej niewydolność nerek, zespół nerczycowy, zaburzenia czynności wątroby

Podeszły wiek, łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min), czyteż zespół nerczycowy nie wpływają istotnie na kinetykę benazeprylu i benazeprylatu. U pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby, spowodowanymi marskością wątroby, kinetyka i biodostępnośćbenazeprylatu pozostają nie zmienione. U tych pacjentów modyfikowanie dawki nie jest konieczne.

13

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek i chorobą nerek w stanie schyłkowymU pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), kinetyka benazeprylatujest istotnie zmieniona. W tym przypadku konieczne jest zmniejszenie dawki leku ze względu nawolniejszą jego eliminację oraz zwiększoną akumulację w organizmie tych pacjentów. Benazepryli benazeprylat są eliminowane z osocza krwi nawet u pacjentów w schyłkowej fazie chorób nerek,a kinetyka ich eliminacji przebiega podobnie, jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W tymprzypadku klirens nerkowy jest częściowo wyrównywany przez klirens wątrobowy lub wydalaniew wyniku biotransformacji.

Pacjenci poddawani hemodializie

Systematyczna hemodializa nie zmienia istotnie stężeń benazeprylu i benazeprylatu w osoczu, jeślirozpocznie się ją przynajmniej 2 godziny po podaniu benazeprylu chlorowodorku. Nie ma zatempotrzeby podawania dodatkowych dawek po zakończeniu dializy. W trakcie dializy tylko małe ilościbenazeprylatu usuwane są z organizmu.

Jednoczesne stosowanie innych leków

Następujące leki nie zmieniają parametrów farmakokinetycznych benazeprylu chlorowodorku:hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon, digoksyna, propranolol, atenolol, nifedypina, amlodypina,naproksen, kwas acetylosalicylowy, cymetydyna. Również podanie benazeprylu chlorowodorku niezmienia istotnie farmakokinetyki tych leków (nie badano kinetyki cymetydyny).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania dotyczące toksycznego wpływu na zdolność do rozrodu

U szczurów obu płci, leczonych benazeprylu chlorowodorkiem w dawkach do 500 mg/kg mc./24 h,nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na zdolności reprodukcyjne.U myszy leczonych dawkami do 150 mg/kg mc./dobę, u szczurów leczonych dawkami do500 mg/kg mc./dobę oraz u królików leczonych dawkami do 5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono, bybenazepryl wykazywał działanie teratogenne, ani też wywierał toksyczny wpływ na rozwój zarodkai płodu.

Mutagenność

W serii testów in vitro i in vivo nie stwierdzono, by benazepryl wykazywał działanie mutagenne.

Rakotwórczość

Podawanie szczurom benazeprylu chlorowodorku w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę (dawka250 razy większa niż maksymalna dawka całkowita zalecana dla ludzi), nie dostarczyło żadnychdowodów na działanie rakotwórcze leku. Nie stwierdzono, by benazeprylu chlorowodorek wykazywałdziałanie rakotwórcze, gdy taka sama dawka była podawana myszom przez 104 tygodnie.

Toksyczność u młodych organizmów

Nie przeprowadzono badań nieklinicznych mających na celu określenie możliwego działaniatoksycznego benazeprylu chlorowodorku na młodociane organizmy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, olej rycynowy uwodorniony, laktozajednowodna, skrobia kukurydziana żelowana, krospowidon, hypromeloza, żelaza tlenek żółty, żelazatlenek czerwony, makrogol 8000, talk, tytanu dwutlenek.

14

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 30ºC, chronić od wilgoci.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tekturowe pudełko zawiera 28 tabletek powlekanych w blistrach z folii PVC/PE/PVDC lub PA/Al/PVC po 14 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Meda Aktiebolag Pipers väg 2

Box 906, SE-170 09 SolnaSzwecja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr R/1190

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 marca 1994 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 października 2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15