CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

LOZAP HCT, 50 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana produktu leczniczego Lozap HCT zawiera jako substancje czynne: 50 mg losartanupotasowego oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: czerwień koszenilowa.

Każda tabletka zawiera 0,0005 mg czerwieni koszenilowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Opis produktu: żółte, podłużne tabletki powlekane z linią podziału po obydwu stronach; tabletki o wymiarachokoło 14 x 7 mm.

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lozap HCT jest wskazany w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego u pacjentów, których ciśnienie krwinie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii losartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Lozap HCT można stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Produktu złożonego (losartanu z hydrochlorotiazydem) nie należy stosować jako leczenia początkowego, lecz upacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii losartanempotasowym lub hydrochlorotiazydem. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki pojedynczych składników(losartanu i hydrochlorotiazydu). W przypadkach uzasadnionych klinicznie można rozważyć bezpośredniązmianę monoterapii na podawanie produktu złożonego u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jestwystarczająco kontrolowane. Zazwyczaj stosowna dawka podtrzymująca produktu leczniczego Lozap HCT tojedna tabletka raz na dobę. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiło odpowiednie działanie produktuleczniczego Lozap HCT, dawkę można zwiększyć do dwóch tabletek raz na dobę. Dawka maksymalna to dwie

1

tabletki produktu leczniczego Lozap HCT raz na dobę. Na ogół działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskuje się wciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia.

Zaburzenia czynności nerek i hemodializoterapia

Dostosowanie początkowego dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek(tj. klirensem kreatyniny 30-50 ml/min) nie jest konieczne. Nie zaleca się stosowania produktu złożonegozawierającego losartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów poddawanych hemodializoterapii. Produktu leczniczegoLozap HCT nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (tj. klirensem kreatyniny <30ml/min) (patrz punkt 4.3).

Zmniejszona objętość krwi krążącej

Przed zastosowaniem tabletek Lozap HCT należy skorygować zmniejszoną objętość krwi krążącej i (lub)zmniejszone stężenie sodu.

Zaburzenia czynności wątroby

Lozap HCT jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dostosowanie dawkowania u osób w wieku podeszłym nie jest zazwyczaj konieczne.

Dzieci i młodzież (< 18 lat)

Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lozap HCTu dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych.

Produktu leczniczego Lozap HCT nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat.

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Lozap HCT należy połykać popijając szklanką wody. Lozap HCT można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

. Nadwrażliwość na substancje czynne, substancje będące pochodnymi sulfonamidu lub na którąkolwiek

substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

. Hipokaliemia lub hiperkalcemia oporne na leczenie

. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby; zastój żółci oraz zaburzenia związane z niedrożnością dróg żółciowych

. Hiponatremia oporna na leczenie . Hiperurykemia objawowa/ dna

. 2. i 3. trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (tj. klirens kreatyniny <30 ml/min). Bezmocz

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lozap HCT z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączaniakłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

2

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Losartan

Obrzęk naczynioruchowy

Należy uważnie obserwować pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie (obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka) (patrz punkt 4.8).

Niedociśnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie, szczególnie po podaniu pierwszej dawki może wystąpić u pacjentów ze zmniejszonąobjętością krwi krążącej i (lub) z niedoborem sodu na skutek intensywnego leczenia moczopędnego,ograniczenia ilości soli w diecie, biegunki lub wymiotów. Takie niedobory należy wyrównać przed podaniemproduktu leczniczego Lozap HCT (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze współistniejącą cukrzycą lub bez cukrzycy, często występujązaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają wyrównania. Dlatego też stężenie potasu jak równieżwartości klirensu kreatyniny w osoczu należy ściśle kontrolować; szczególnie ściśle obserwować należypacjentów z niewydolnością serca oraz klirensem kreatyniny od 30 do 50 ml/ min. Nie zaleca się jednoczesnegostosowania losartanu/ hydrochlorotiazydu i leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasuoraz substytutów soli zawierających potas (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, które wykazują znaczne zwiększenie stężenia losartanu w osoczuu pacjentów z marskością wątroby, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Lozap HCTu pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. Brak doświadczeńterapeutycznych w leczeniu losartanem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też,produkt leczniczy Lozap HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

W następstwie zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano zaburzeniaczynności nerek z niewydolnością nerek włącznie (szczególnie u pacjentów, u których czynność nerek zależyod aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, takich jak osoby z ciężką niewydolnością serca lubwcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek). Podobnie jak w przypadku innych lekówwpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron obserwowano również zwiększenie stężenia mocznikawe krwi oraz kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lubzwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki; te zmiany czynności nerek mogą ustępowaćpo odstawieniu leku. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicnerkowych lub zwężeniem tętnicy doprowadzającej krew do jedynej czynnej nerki.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczeń u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem przeważnie nie będą reagować na leki przeciwnadciśnieniowe,działające przez hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania produktuleczniczego Lozap HCT.

3

Choroba niedokrwienna serca i choroby naczyniowo-mózgowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczegou pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych może spowodować zawał mięśniasercowego lub udar mózgu.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub bez, istnieje - takjak w przypadku innych leków działających na układ renina-angiotensyna – ryzyko ciężkiego niedociśnieniatętniczego i (często ostrej) niewydolności nerek.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływuTak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazane jest zachowanie szczególnejostrożności u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej albo z kardiomiopatiąprzerostową ze zwężeniem drogi odpływu.

Różnice etniczne

Jak zaobserwowano w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny, losartan i inni antagoniści angiotensynyzdecydowanie mniej skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi u osób rasy czarnej niż u osób innych ras,prawdopodobnie z powodu większej częstości występowania małej aktywności reniny w populacji osób rasyczarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas ciąży.U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba żedalsze leczenie antagonistami receptora angiotensyny II uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznaniaciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, jeśli to właściwe,rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeniaczynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowaniaukładu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II. Jednoczesne stosowanie z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycąlub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2).

Hydrochlorotiazyd

Niedociśnienie i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych, u niektórych pacjentów możewystąpić objawowe niedociśnienie. Pacjentów należy obserwować w celu kontroli czy nie wystąpiły kliniczneobjawy zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, np. zmniejszenie objętości krwi krążącej, niedobór soduwe krwi, zasadowica z małym stężeniem chlorków we krwi, niedobór magnezu we krwi lub niedobór potasuwe krwi, które mogą wystąpić w przypadku współistniejącej biegunki lub wymiotów. U tych pacjentów należyprzeprowadzać kontrolę stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w odpowiednich odstępach czasu. U pacjentów z

4

obrzękiem, w przypadku upalnej pogody może wystąpić niedobór sodu we krwi związany z rozcieńczeniempłynów.

Wpływ na metabolizm i układ wydzielania wewnętrznego

Leczenie lekami z grupy tiazydów może powodować pogorszenie tolerancji glukozy. Może być koniecznedostosowanie dawkowania leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (patrz punkt 4.5). Podczas leczenialekami z grupy tiazydów może ujawnić się cukrzyca utajona.

Leki z grupy tiazydów mogą powodować zmniejszenie wydalania wapnia z moczem oraz mogą wywoływaćokresowe, niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być dowodemwystępowania utajonej nadczynności przytarczyc. Przed przeprowadzaniem badań czynności przytarczyc należyzaprzestać stosowania leków z grupy tiazydów.

Zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów może być związane ze stosowaniem leków moczopędnychz grupy tiazydów. U niektórych pacjentów leczenie lekami z grupy tiazydów może spowodować hiperurykemięi (lub) napady dny moczanowej. Ponieważ losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi,zastosowany w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem zmniejsza wywołaną nim hiperurykemię.

Zaburzenia czynności wątroby

Leki z grupy tiazydów należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lubpostępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą powodować wewnątrzwątrobowy zastój żółci, a nawet niewielkiezaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą sprzyjać wystąpieniu śpiączki wątrobowej. Produkt leczniczyLozap HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i

5.2).

Wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra krótkowzroczność Hydrochlortiazyd jest sulfonamidem. Sulfonamidy oraz leki będące pochodnymi sulfonamidów mogąpowodować reakcje idiosynkrazji, które mogą prowadzić do wtórnej ostrej jaskry z zamkniętym kątemprzesączania i (lub) ostrej krótkowzroczności. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub bóloka, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia podawania leku. Nieleczona ostrajaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe postępowanieto jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należyrozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Do czynników ryzyka rozwojuostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinęw wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Inne

U pacjentów przyjmujących leki z grupy tiazydów mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, niezależnie od tegoczy w przeszłości występowała u nich alergia lub astma oskrzelowa. U osób stosujących leki z grupy tiazydówzgłaszano przypadki zaostrzenia lub wystąpienia tocznia rumieniowatego układowego.

Substancja pomocnicza

Ten produkt leczniczy zawiera barwnik - czerwień koszenilową, który może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Losartan

Stwierdzono, że ryfampicyna i flukonazol powodują zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu we krwi.Kliniczne znaczenie tych interakcji nie zostało ocenione.

5

Podobnie jak w przypadku innych leków, które blokują angiotensynę II lub jej działanie, jednoczesneprzyjmowanie leków oszczędzających potas (np. spironolaktonu, triamterenu, amilorydu), suplementów potasulub substytutów soli zawierających potas, może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi.Nie zaleca się tego typu leczenia skojarzonego. Podobnie jak w przypadku innych leków, które wpływają nawydalanie sodu, może wystąpić zmniejszenie wydalania litu. Dlatego należy ściśle kontrolować stężenia lituw surowicy krwi, jeśli sole litu mają być stosowane jednocześnie z antagonistami receptora angiotensyny II.

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych(tj. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych) oraznieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub leków moczopędnychi niesteroidowych leków przeciwzapalnych może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynnościnerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszczau pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Takie skojarzenie należy stosowaćostrożnie, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić oraz należy rozważyćkontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo w późniejszym czasie.

U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi,w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek. Działania te są na ogół odwracalne.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) wwyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenujest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie,hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu zzastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Podwójnablokada powinna być stosowana tylko w indywidualnych przypadkach przy jednoczesnym ścisłymmonitorowaniu ciśnienia krwi, czynności nerek oraz stężeń elektrolitów.

Jednoczesne stosowanie losartanu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

Inne substancje powodujące niedociśnienie, takie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lekiprzeciwpsychotyczne, baklofen, amifostyna: jednoczesne stosowanie z tymi produktami leczniczymi, które jakogłówne działanie lub jako działanie niepożądane powodują obniżenie ciśnienia tętniczego, może zwiększyćryzyko wystąpienia niedociśnienia.

Hydrochlorotiazyd

Wymienione poniżej leki mogą oddziaływać z podanymi jednocześnie lekami moczopędnymi z grupy tiazydów:

Alkohol, barbiturany, leki narkotyczne lub przeciwdepresyjne Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina)

Leczenie lekami z grupy tiazydów może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowaniedawkowania leków przeciwcukrzycowych. Metforminę należy stosować ostrożnie z powodu ryzyka wystąpieniakwasicy mleczanowej powodowanej przez możliwą czynnościową niewydolność nerek związanąze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe Działanie addytywne.

6

Kolestyramina i żywice kolestypolowe

Obecność żywic anionowymiennych utrudnia wchłanianie hydrochlorotiazydu. Pojedyncze dawki kolestyraminylub żywic kolestypolowych wiążą hydrochlorotiazyd i zmniejszają jego wchłanianie w przewodzie pokarmowymodpowiednio do 85 i 43 procent.

Kortykosteroidy, ACTH

Nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie niedobór potasu we krwi.

Aminy zwiększające ciśnienie krwi (np. adrenalina)

Możliwa zmniejszona reakcja na aminy zwiększające ciśnienie, lecz niewystarczająca do wykluczenia ich stosowania.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna) Możliwe zwiększenie reakcji na leki zwiotczające mięśnie.

Lit

Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia działańtoksycznych litu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)

Może być konieczne dostosowanie dawkowania leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem,ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego. Może być konieczne zwiększeniedawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie z lekami z grupy tiazydów może zwiększyćczęstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden)

Zwiększenie dostępności biologicznej leków moczopędnych z grupy tiazydów poprzez zwolnienie motorykiprzewodu pokarmowego oraz tempa opróżniania żołądka.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Leki z grupy tiazydów mogą zmniejszać wydalanie przez nerki leków cytotoksycznych oraz nasilać ich działanie hamujące czynność szpiku kostnego.

Salicylany

W przypadku dużych dawek salicylanów, hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczne działanie salicylanówna ośrodkowy układ nerwowy.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej w przypadku jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko wystąpienia hiperurykemii oraz zaburzeń typu dny.

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia i hipomagnezemia powodowane przez leki z grupy tiazydów mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeńrytmu serca, wywołanych przez glikozydy naparstnicy.

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w surowicy krwi

Zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKG w przypadku stosowania losartanu/hydrochlorotiazydu z produktami leczniczymi, na które wpływają zaburzenia równowagi potasu w

7

surowicy krwi (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) oraz z następującymi,powodującymi torsades de pointes (częstoskurcz komorowy) produktami leczniczymi (w tym niektórymi lekamiprzeciwarytmicznymi), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia torsades depointes (częstoskurczu komorowego):

. leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid).. leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid).. niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol).

. inne (np. bepridyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna,

terfenadyna, winkamina IV).

Sole wapnia

Leki moczopędne z grupy tiazydów mogą powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi z powoduzmniejszonego wydalania. W przypadku konieczności stosowania suplementów wapnia, należy kontrolowaćstężenie wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednio dostosować dawkowanie wapnia.

Interakcje w zakresie badań laboratoryjnych

Leki z grupy tiazydów mogą wpływać na wyniki badań czynności przytarczycy, ze względu na ich wpływ na metabolizm wapnia (patrz punkt 4.4).

Karbamazepina

Ryzyko objawowego niedoboru sodu we krwi. Konieczna jest kliniczna i biologiczna kontrola.

Środki kontrastujące zawierające jod

W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych istnieje zwiększone ryzykowystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza w przypadku dużych dawek produktów zawierających jod.Przed podaniem należy ponownie nawodnić pacjentów.

Amfoterycyna B (pozajelitowo), kortykosteroidy, ACTH, pobudzające perystaltykę leki przeczyszczające lub glicyryzyna (zawarta w lukrecji)

Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemię.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane podczas drugiegoi trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego po zastosowaniu inhibitorów ACE podczaspierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększeniaryzyka. Chociaż brak kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka w odniesieniu doantagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs), podobne ryzyko może być związane z tą grupą leków.U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić terapię na alternatywne metody leczeniaprzeciwnadciśnieniowego, dla których ustalony jest profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży, chyba żedalsze leczenie AIIRAs uważane jest za niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiastprzerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywneleczenie.

8

Narażenie na antagonistów receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje uczłowieka wystąpienie toksyczności dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnieniaczaszki) oraz toksyczności u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).W przypadku wystąpienia narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży,zalecana jest ultradźwiękowa kontrola czynności nerek oraz czaszki.

Niemowlęta, których matki stosowały antagonistów receptora angiotensyny II należy ściśle obserwować w celu sprawdzenia czy nie wystąpiło niedociśnienie (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu podczas ciąży, szczególnie podczas pierwszego trymestru jest ograniczone. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika barierę łożyskową. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działaniahydrochlorotiazydu, jego stosowanie podczas drugiego i trzeciego trymestru może wpływać negatywnie naperfuzję płodowo – łożyskową i może powodować zaburzenia u płodów i noworodków, takie jak żółtaczka,zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowosć.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub w stanieprzedrzucawkowym ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, bez korzystnegowpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym u kobiet ciężarnych, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie ma możliwości zastosowania innego leczenia.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs)

Ponieważ nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Lozap HCT podczaskarmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lozap HCT podczas karmienia piersią.Zalecane jest alternatywne leczenie o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią,szczególnie podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika w niewielkich ilościach do pokarmu kobiecego. Tiazydy w dużych dawkachpowodują zwiększoną diurezę, przez co mogą hamować wydzielanie mleka. Nie zaleca się stosowania produktuleczniczego Lozap HCT podczas karmienia piersią. Jeżeli produkt leczniczy Lozap HCT jest stosowany podczaskarmienia piersią, należy stosować najmniejszą możliwą dawkę.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy pamiętać o możliwościwystąpienia zawrotów głowy lub senności w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego, zwłaszcza na początkuleczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano odpowiednio według klasyfikacji układów i narządóworaz częstości występowania, zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000),nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W badaniach klinicznych dotyczących skojarzonego leczenia losartanem potasowym i hydrochlorotiazydemnie stwierdzono występowania specyficznych działań niepożądanych. Występowały jedynie takie działanianiepożądane, jakie opisywano wcześniej w odniesieniu do losartanu potasowego i (lub) do hydrochlorotiazydu.

9

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego zawrotygłowy były jedynym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem leku, występującym z częstościąwiększą niż w grupie placebo, u co najmniej 1% pacjentów leczonych losartanem potasowym ihydrochlorotiazydem. Poza tymi działaniami, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszanodalsze, następujące działania niepożądane:

Klasyfikacja układów i

Częstość Działania niepożądanenarządów MedDRA

Zaburzenia układu nerwowego Nieznana Zaburzenia smaku

Zaburzenia naczyniowe Nieznana Reakcje ortostatyczne zależne

od dawki Zaburzenia wątroby i dróg Rzadko Zapalenie wątroby żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki Nieznana Toczeń rumieniowaty skórny podskórnej

Badania diagnostyczne Rzadko Hiperkaliemia, zwiększenie

aktywności AlAT

Działania niepożądane, które obserwowano oddzielnie dla poszczególnych składników i które mogą byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu złożonego, zawierającego losartan potasowy ihydrochlorotiazyd, są następujące:

Losartan

W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:

Klasyfikacja układów i

Częstość Działania niepożądanenarządów MedDRA

Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Niedokrwistość, plamicachłonnego Schoenleina-Henocha, wybroczyny, hemoliza

Nieznana MałopłytkowośćZaburzenia układu Rzadko Nadwrażliwość: reakcjeimmunologicznego anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, w tym

obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy zgłaszano w przeszłości w związku z podawaniem innych leków, w

tym inhibitorów ACE Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Anoreksja, dna odżywiania

Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Niezbyt często Niepokój, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe z napadami

lęku, dezorientacja, depresja,

10

niezwykłe sny, zaburzenia snu, senność, zaburzenia pamięci

Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy

pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Nerwowość, parestezja,

neuropatia obwodowa, drżenie, migrena, omdlenie

Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie,

pieczenie/kłucie w oku, zapalenie spojówek, zmniejszenie ostrości widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia

błędnikowego, szum uszny Zaburzenia serca Niezbyt często Niedociśnienie, niedociśnienie

ortostatyczne, ból zamostkowy, dławica piersiowa, blok przedsionkowo - komorowy stopnia II, incydent naczyniowo - mózgowy, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, bradykardia zatokowa, tachykardia, tachykardia komorowa, migotanie komór)

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zapalenie naczyń

krwionośnych

Zaburzenia układu Często Kaszel, zakażenie górnych oddechowego, klatki dróg oddechowych, piersiowej i śródpiersia przekrwienie błony śluzowej

nosa, zapalenie zatok,zaburzenie zatok

Niezbyt często Dyskomfort w gardle,

zapalenie gardła, zapalenie krtani, duszność, zapalenie oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, przekrwienie dróg oddechowych

Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności, biegunka, niestrawność

Niezbyt często Zaparcie, ból zębów, suchość błony śluzowej jamy ustnej,

wzdęcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty

Nieznana Zapalenie trzustkiZaburzenia wątroby i dróg Nieznana Zaburzenia czynności wątrobyżółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Łysienie, zapalenie skóry,

11

podskórnej suchość skóry, rumień, nagłe

zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy i szyi), nadwrażliwość na światło, świąd, wysypka, pokrzywka, nasilone pocenie się

Zaburzenia mięśniowo- Często Kurcze mięśni, ból pleców, bólszkieletowe i tkanki łącznej nóg, ból mięśni Niezbyt często Ból ramion, obrzęk stawów,

ból kolan, ból mięśni i kości, ból barku, sztywność, ból stawów, zapalenie stawów, ból biodra, fibromialgia, osłabienie mięśni

Nieznana RabdomiolizaZaburzenia nerek i dróg Często Zaburzenia czynności nerek,moczowych niewydolność nerek Niezbyt często Oddawanie moczu w nocy,

częste oddawanie moczu, zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego Niezbyt często Osłabienie popędu płciowego,i piersi zaburzenia erekcji/impotencjaZaburzenia ogólne i stany w Często Osłabienie, zmęczenie, ból wmiejscu podania klatce piersiowej Niezbyt często Obrzęk twarzy, obrzęk,

gorączka

Nieznana Objawy grypopodobne, złe

samopoczucie

Badania diagnostyczne Często Hiperkaliemia, nieznaczne

zmniejszenie wartości hematokrytu i stężenia hemoglobiny, hipoglikemia

Niezbyt często Nieznaczne zwiększenie

stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy krwi

Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności

enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny

Nieznana Hiponatremia

Hydrochlorotiazyd

Klasyfikacja układów i Częstość Działania niepożądane narządów MedDRA

Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często Agranulocytoza,chłonnego niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna,

leukopenia, plamica, małopłytkowość

Zaburzenia układu Rzadko Reakcje anafilaktyczne

12

immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i Niezbyt często Anoreksja, hiperglikemia,odżywiania hiperurykemia, hipokaliemia, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często BezsennośćZaburzenia układu nerwowego Często Ból głowyZaburzenia oka Niezbyt często Przemijające niewyraźne widzenie, widzenie na żółto

Nieznana Ostra krótkowzroczność,

wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Martwicze zapalenie naczyń

krwionośnych (zapalenie naczyń, zapalenie naczyń skóry)

Zaburzenia układu Niezbyt często Zespół ostrych zaburzeńoddechowego, klatki oddechowych, w tym zapaleniepiersiowej i śródpiersia płuc oraz obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zapalenie ślinianki, skurcze,

podrażnienie żołądka, nudności, wymioty, biegunka,

zaparcieZaburzenia wątroby i dróg Niezbyt często Żółtaczka (cholestazażółciowych wewnątrzwątrobowa), zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Nadwrażliwość na światło,podskórnej pokrzywka, toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Kurcze mięśni szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt często Cukromocz, śródmiąższowemoczowych zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność

nerek

Zaburzenia ogólne i stany w Niezbyt często Gorączka, zawroty głowy miejscu podania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działanianiepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

13

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma żadnego specjalnego postępowania dotyczącego leczenia przedawkowania losartanui hydrochlorotiazydu. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące. Należy przerwać stosowanie produktuleczniczego Lozap HCT i uważnie obserwować pacjenta. Zalecane postępowanie lecznicze obejmuje wywołaniewymiotów we wczesnym okresie po przedawkowaniu, leczenie odwodnienia i zaburzenia równowagielektrolitowej, śpiączki wątrobowej i niedociśnienia z wykorzystaniem standardowych metod.

Losartan

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnymi objawamiprzedawkowania są niedociśnienie i tachykardia, chociaż może również wystąpić bradykardia w wynikupobudzenia układu przywspółczulnego (nerwu błędnego). Jeśli wystąpi niedociśnienie objawowe, należyzastosować leczenie podtrzymujące. Ani losartan ani jego czynny metabolit nie podlegają hemodializie.

Hydrochlorotiazyd

Najczęstsze subiektywne i obiektywne objawy przedawkowania były spowodowane utratą elektrolitów(hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) i odwodnieniem w wyniku nasilonej diurezy. Jeśli jednocześniepodawane są preparaty naparstnicy, hipokaliemia może powodować niemiarowość serca. Nie ustalono, w jakimstopniu hydrochlorotiazyd można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki

Kod ATC: C09DA01

Losartan/Hydrochlorotiazyd

Wykazano, że losartan i hydrochlorotiazyd działają addycyjnie i zmniejszają ciśnienie krwi w większym stopniuniż każda z tych substancji osobno. Uważa się, że takie działanie jest wynikiem uzupełniającego się działaniaobu substancji. Ponadto w wyniku działania moczopędnego, hydrochlorotiazyd zwiększa aktywność reninowąosocza, zwiększa wydzielanie aldosteronu, zmniejsza stężenie potasu w surowicy i zwiększa stężenieangiotensyny II. Podanie losartanu hamuje fizjologiczne działania angiotensyny II, a poprzez hamowaniewydzielania aldosteronu może zmniejszać utratę potasu związaną ze stosowaniem leku moczopędnego.

Wykazano, że losartan ma łagodne i przemijające działanie zwiększające wydalanie kwasu moczowegoz moczem. Stwierdzono, że hydrochlorotiazyd powoduje umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowegow surowicy; leczenie skojarzone losartanu i hydrochlorotiazydu zmniejsza hiperurykemię spowodowaną przezlek moczopędny.

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki produktu leczniczego Lozap HCT trwa 24 godziny.W badaniach klinicznych trwających przez co najmniej rok działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymywało siępodczas ciągłego stosowania. Pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia krwi, podawanie produktu leczniczegoLozap HCT nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. W badaniach klinicznychpo 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu zmniejszenie rozkurczowegociśnienia krwi w pozycji siedzącej wynosiło średnio do 13,2 mmHg.

14

Lozap HCT skutecznie zmniejsza ciśnienie krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i osób innych ras orazu pacjentów młodszych (<65 lat) i starszych (≥65 lat) oraz jest skuteczny w leczeniu wszystkich stopninadciśnienia.

Losartan

Losartan jest syntetycznym, stosowanym doustnie antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1).Angiotensyna II, lek o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne jest głównym aktywnym hormonemukładu renina-angiotensyna oraz ważnym czynnikiem biorącym udział w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach (np. mięśniach gładkich naczyń,nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje wiele istotnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyńi uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II pobudza także proliferację komórek mięśni gładkich.Losartan selektywnie blokuje receptor AT1. Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit,kwas karboksylowy (E 3174), blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działaniaangiotensyny II, niezależnie od pochodzenia lub drogi jej syntezy. Losartan nie pobudza ani nie blokujereceptorów innych hormonów lub kanałów jonowych, które są istotne w procesach regulacji czynności układukrążenia. Ponadto losartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu, którypowoduje rozkład bradykininy. Dzięki temu nie nasilają się działania niepożądane związane z działaniembradykininy.

Podczas podawania losartanu usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II i wydzielaniemreniny powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Zwiększenie aktywności reninowej osoczaprowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Jednak pomimo tego zwiększenia działanieprzeciwnadciśnieniowe i zmniejszone stężenie aldosteronu w osoczu utrzymują się, co świadczy o skutecznymzablokowaniu receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem wartości PRA i stężenieangiotensyny II wracają w ciągu 3 dni do wartości początkowych.

Zarówno losartan jak i jego główny czynny metabolit, wykazują znacznie większe powinowactwo do receptoraAT1 niż do receptora AT2. Czynny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej skuteczny niż losartan przy porównaniutakiej samej masy obu substancji.

W badaniu zaplanowanym w celu określenia częstości występowania kaszlu u pacjentów leczonych losartanemw porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu zgłaszanego przezpacjentów leczonych losartanem lub hydrochlorotiazydem była podobna i była znacząco mniejsza niż w grupiepacjentów leczonych inhibitorem ACE. Ponadto w ogólnej analizie 16 badań klinicznych z podwójnie ślepąpróbą, z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznego zgłaszania kaszlu w grupie pacjentów leczonychlosartanem była podobna (3,1%) jak w grupie pacjentów leczonych placebo (2,6%) lub w grupie przyjmującejhydrochlorotiazyd (4,1%), podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitorem ACE wynosiła 8,8%.

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, podawanie losartanu potasowegopowodowało istotne zmniejszenie białkomoczu, wydalania frakcji IgG globulin i albumin w moczu. Losartanutrzymuje wskaźnik przesączania kłębuszkowego i zmniejsza frakcję filtracyjną. Na ogół u większościpacjentów losartan powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle < 0,4 mg/dl), któreutrzymuje się podczas długotrwałego stosowania.

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego i stężenie noradrenaliny w osoczu krwi.U pacjentów z niewydolnością lewej komory serca losartan podawany w jednorazowej dawce dobowej 25 mglub 50 mg powodował korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące sięodpowiednio: zwiększeniem wskaźnika sercowego, zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej,zmniejszeniem oporu naczyniowego, średniego ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcji serca oraz

15

zmniejszeniem stężeń aldosteronu i noradrenaliny we krwi. U pacjentów z niewydolnością serca wystąpienieniedociśnienia zależy od dawki leku.

Badania dotyczące nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych podanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lubumiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie znamienne zmniejszenieskurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie ciśnienia tętniczego mierzonego 24 godzinypo podaniu leku z ciśnieniem mierzonym od 5 do 6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że zmniejszenieciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy był zachowany. Zmniejszenieciśnienia krwi pod koniec przerwy między dawkami stanowiło około 70 do 80% zmniejszenia ciśnieniastwierdzanego po 5 do 6 godzinach od przyjęcia dawki.

Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczegokrwi (brak efektu „z odbicia”). Pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, podawanie losartanu nie miałoistotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn jak i u kobietoraz u pacjentów młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.

Badanie LIFE

Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było badaniemz randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewejkomory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lubdo grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi(<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększanodawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. W razie konieczności, aby osiągnąć docelowe ciśnieniekrwi, do schematu leczenia dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II czy beta-adrenolityków.

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.

Pierwszorzędowy punk końcowy był złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodówsercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczynsercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zmniejszyło się znaczącodo podobnych wartości w obu grupach. Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka(p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem wśród pacjentów, u których wystąpiłpierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to głównie wynikiem zmniejszenia częstość występowaniaudaru mózgu. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru mózgu o 25% w porównaniu z atenololem(p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałumięśnia sercowego w leczonych grupach nie różniły się znacząco.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans AffairsNefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptoraangiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego,chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymiuszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów zcukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na

16

podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mająznaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobąnerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powoduzwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściejw grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowanorównież częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest lekiem moczopędnym z grupy tiazydów. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowegoleków moczopędnych z grupy tiazydów nie jest całkowicie znany. Tiazydy wpływają na mechanizm wchłanianiazwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorkóww przybliżeniu w równoważnych ilościach. Moczopędne działanie hydrochlorotiazydu zmniejsza objętośćosocza, zwiększa aktywność osoczowej reniny oraz zwiększa wydzielanie aldosteronu co w konsekwencjiprowadzi do zwiększenia wydalania potasu i dwuwęglanów w moczu oraz zmniejszenia stężenia potasuw surowicy krwi. W powiązaniu z układem renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II i dlatego jednoczesnestosowanie antagonistów receptora angiotensyny II wpływa na odwrócenie utraty potasu związanejz moczopędnym działaniem leków z grupy tiazydów.

Po podaniu doustnym działanie moczopędne leku rozpoczyna się do 2 godzin; działanie maksymalne występujepo około 4 godzinach i trwa od 6 do 12 godzin, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się do 24 godzin.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Losartan

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega efektowi pierwszego przejścia, w wyniku czegopowstaje czynny metabolit - kwas karboksylowy i inne nieaktywne metabolity. Dostępność biologiczna losartanuw postaci tabletek wynosi około 33%. Średnie stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolituwystępują odpowiednio po 1 godzinie i 3-4 godzinach. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływustandardowego posiłku na profil stężeń losartanu w osoczu.

Dystrybucja

Losartan

Zarówno losartan jak i jego czynny metabolit w ≥ 99% są wiązane z białkami osocza, głównie z albuminami.Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 l. Badania przeprowadzone na szczurach wskazują, że losartanw znikomym stopniu przenika przez barierę krew-mózg lub wcale nie przenika.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową ale nie przenika przez barierę krew-mózg i jest wydzielany z mlekiem.

17

Metabolizm

Losartan

Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu do czynnego metabolitu.Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem 14C aktywnośćpromieniotwórcza w osoczu była związana głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. U około1% pacjentów obserwowano minimalne przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu.

Oprócz czynnego metabolitu powstają metabolity nieaktywne, w tym dwa główne w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego oraz jeden, mniej istotny metabolit - glukuronian N-2 tetrazolowy.

Eliminacja

Losartan

Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min.Klirensy nerkowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 74 ml/min i 26 ml/min.Po podaniu doustnym około 4% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, a około 6% wydalanejest z moczem w postaci czynnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jestliniowa do dawki doustnej 200 mg.

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposóbwielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godzin i 6-9 godzin. Podczaspodawania dawki 100 mg raz na dobę ani losartan ani jego czynny metabolit nie kumulują się w osoczu.

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów mają znaczenie zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem.Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej stwierdzasię w moczu, a 58% w kale.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany, lecz szybko wydalany przez nerki. Obserwując stężenie lekuw osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwania wynosi od 5,6 do 14,8 godzin.Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Losartan-Hydrochlorotiazyd

Stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w surowicy, jak również wchłanianie hydrochlorotiazyduu pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnią się znacząco od wartości ustalonych u młodszychpacjentów z nadciśnieniem.

Losartan

Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z mało lub średnio nasiloną poalkoholową marskością wątroby,stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były odpowiednio 5 i 1,7 razy większe niż stężeniau młodych ochotników płci męskiej.

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że wartości AUC dla losartanu w populacji zdrowych mężczyznpochodzenia japońskiego i niejapońskiego nie różnią sie. Natomiast występują rozbieżności w wartościach AUCdla metabolitu losartanu - kwasu karboksylowego (E-3174) w tych dwóch grupach, około 1,5-krotnie większenarażenie wystepuje w populacji pochodzenia japońskiego w porównaniu z populacją pochodzenianiejapońskiego. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane.

Losartan i jego czynny metabolit nie mogą być usunięte za pomocą hemodializy.

18

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z ogólnych badań farmakologicznych, badań genotoksyczności orazrakotwórczości nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. Potencjał toksyczności połączenia losartan/hydrochlorotiazyd oceniano w badaniach toksyczności przewlekłej przez okres do sześciu miesięcyu szczurów i psów po podaniu doustnym a zmiany obserwowane w tych badaniach dotyczących tego połączeniabyły głównie wywoływane przez losartan. Podawanie połączenia losartan/hydrochlorotiazyd powodowałozmniejszenie wartości parametrów dotyczących krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny,wartości hematokrytu), zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy krwi oraz sporadyczniezwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych)i zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia).Nie było dowodów teratogennego działania u szczurów lub królików leczonych połączeniem losartan/hydrochlorotiazyd. Toksyczność płodowa u szczurów wykazana przez nieznaczne zwiększenienadliczbowych żeber w pokoleniu F1 obserwowana była gdy samice leczone były przed zajściem w ciążę.Tak jak obserwowano w badaniach dotyczących stosowania tylko losartanu działania niepożądane dotyczącepłodu i nowonarodzonych osobników w tym toksyczność nerkowa oraz śmierć płodowa wystąpiły, gdy ciężarnasamica szczura leczona była połączeniem losartan/hydrochlorotiazyd w późnym okresie ciąży i (lub) laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Mannitol

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaPowidon 30 Magnezu stearynian

Skład otoczki:

Hypromeloza 2910/5 Makrogol 6000 Talk

Symetykon, emulsja SE 4 (polidimetylosiloksan (E900), metyloceluloza, kwas sorbinowy), tytanu dwutlenek (E171), żółcień chinolinowa, lak (E104), czerwień koszenilowa, lak (E124).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie są znane.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30C.

19

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Rodzaj opakowania: blister PVC/PVDC/Al, ulotka informacyjna w tekturowym pudełku.Wielkość opakowania: 10, 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 12287

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA

PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.06.2006 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.12.2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

10/2017

20