CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metfogamma 1000, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy.

Szczegółowy wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Białe podłużne tabletki powlekane, z zaznaczoną linią podziału na jednej stronie i głęboką linią podziału podrugiej. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4 . 1 .Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2. szczególnie u pacjentów otyłych, kiedy za pomocą ściśle przestrzeganej diety ićwiczeń fizycznych nie można utrzymać prawidłowego stężenia glukozy we krwi.

• u osób dorosłych produkt leczniczy Metfogamma 1000 może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.• u dzieci w wieku od 10 lat oraz u młodzieży, produkt leczniczy Metfogamma 1000 może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z insuliną.

U dorosłych z nadwagą i z cukrzycą typu 2, leczonych metforminą jako lekiem pierwszego wyboruwykazano zmniejszenie częstości powikłań wywołanych cukrzycą (patrz punkt 5.1).

4 . 2 .Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli: z normalną czynnością nerek (GFR≥90ml/min)

Monoterapia i leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi:

Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 500 mg do 850 mg metforminy chlorowodorku stosowane dwa lubtrzy razy na dobę, podczas lub po posiłku.

Po 10-15 dniach dawkę należy ustalić na podstawie wartości stężenia glukozy we krwi. Powolnezwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku za strony przewodu pokarmowego.

U pacjentów otrzymujących duże dawki metforminy chlorowodorku (2 do 3 gramów na dobę) możnazamienić dwie tabletki powlekane produktu Metfogamma 500 mg na jedną tabletkę powlekaną produktuleczniczego Metfogamma 1000.

Maksymalna zalecana dawka metforminy chlorowodorku wynosi 3 g na dobę w trzech dawkachpodzielonych.

Jeśli planowane jest zastąpienie innego doustnego leku przeciwcukrzycowego metforminą, należy odstawićpoprzednio stosowany lek i rozpocząć leczenie metforminą zgodnie z zalecanym dawkowaniem.

Leczenie skojarzone z insuliną:

W celu uzyskania lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi, metformina i insulina mogą być stosowanejednocześnie. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 500 mg lub 850 mg 2 lub 3 razy na dobę,podczas gdy dawkę insuliny ustala się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku:

U pacjentów w podeszłym wieku ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek,dawkowanie metforminy powinno być ustalone na podstawie oceny czynności nerek. Podczas leczeniametforminą konieczne jest regularne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnościąNiewydolność nerek:

Metformina może być stosowana u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, etap 3a (klirenskreatyniny [CrCl] 45-59 ml/min lub szacowany wskaźnikPrzed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniemproduktów leczniczych zawierających metforminę należy dokonać oceny GFR (wielkość przesączaniakłębuszkowego [eGFR] 45-59 ml/min/1,73 m2) jedynie pod nieobecność innych warunków, które mogąpowodować wzrost ryzyka kwasicy mleczanowej i przy zastosowaniu następującego dawkowania:Dawka początkowa wynosi 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę. Maksymalna dawkawynosi 1000 mg na dobę, podawana), a następnie w dwóch dawkach podzielonych. Należy dokładniemonitorowaćco najmniej corocznych odstępach. U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzykoniewydolności nerek oraz u osób starszych, czynność nerek (należy oceniać częściej, np. co 3- do 6miesięcy)..

Jeśli CrCl lub eGFR spada odpowiednio <45 ml/min lub 45 ml/min/1,73 m2, należy bezzwłocznie odstawićmetforminę.

GFR ml/min Całkowita dawka dobowa (może Dodatkowe wnioski być podzielona na 2-3 dawki

dobowe)

60-89 3000 mg Można rozważać zmniejszenie dawki w zależności od stopnia upośledzenia czynności nerek

45-59 2000 mg Przed wprowadzeniem metforminy należy rozpatrzyć czynniki, które mogą zwiększać ryzyko kwasicy

mleczanowej (patrz punkt 4.4)

30-44 1000 mg

Dawka początkowa wynosi najwyżej połowę maksymalnej dawki.

<30 - Metformina jest przeciwwskazana

Dzieci i młodzież:

Monoterapia i leczenie skojarzone z insuliną

• Produkt leczniczy Metfogamma 1000 może być stosowany u dzieci w wieku od 10 lat i u młodzieży.• Zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podawana podczas lub po posiłku.

Po 10-15 dniach dawkowanie powinno być dostosowane do poziomu stężenia glukozy we krwi. Powolnezwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku za strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecanadawka to 2 g metforminy chlorowodorku na dobę, podawane w 2 lub 3 dawkach podzielonych.

4.3.Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1;

- jakikolwiek rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (jak kwasica mleczanowa, kwasica ketonowa, cukrzycowy stan przedśpiączkowy;);

- umiarkowana (etap 3b) i ciężka niewydolność nerek lub zaburzenie czynności nerek (CrCl < 45 (GFR < 30 ml/min lub eGFR < 45 ml/min/1,73 m2));

- ostre choroby mogące prowadzić do zaburzenia czynności nerek np.:

. odwodnienie,

. ciężkie zakażenia, . wstrząs,

- Choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek (szczególnie ostre choroby lub pogorszenie chorób przewlekłych):

. niewyrównana niewydolność serca, . niewydolność oddechowa,

. świeżo przebyty zawał mięśnia sercowego,. wstrząs.

- niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4.Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa:

Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim lecz ciężkim powikłaniem metabolicznym (dużaśmiertelnośćwystępującym najczęściej w przypadku nie zastosowania w porę odpowiedniego leczenia),spowodowanym nagromadzeniem metforminy. Znane przypadki kwasicy mleczanowej u pacjentówleczonych metforminą dotyczyły głównie pacjentów z cukrzycą z niewydolnością nerek lub ostrympogorszeniemostrego pogorszenia czynności nerek.

Należy zwrócić szczególną uwagę na sytuacje, w których może dojść do upośledzenia czynności nerek, np.w, zaburzeń układu sercowo-oddechowego lub posocznicy. Nagromadzenie metforminy występuje podczasostrego pogorszenia czynności nerek i zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.W przypadku odwodnienia(ciężka biegunka lub wymioty), w przypadku rozpoczynania leczenia przeciwnadciśnieniowego, wprzypadku podawania leków moczopędnych oraz podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. W ostrychprzypadkach wymienionych powyżej, gorączka lub zmniejszone przyjmowanie płynów) należy czasowoodstawić metforminę i skontaktować się z lekarzem.

Występowaniu

U pacjentów przyjmujących metforminę należy zachować ostrożność wprowadzając produkty lecznicze,które mogą spowodować ostrą niewydolność nerek (jak np. leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki i NLPZ).Inne czynniki ryzyka sprzyjające wystąpieniu kwasicy mleczanowej należy zapobiegać kontrolując inneczynniki ryzyka np. źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, głodzenie, to nadmierne spożywanie alkoholu,niewydolność wątroby oraz jakiekolwiek stany niedotlenienia (jak niewyrównana niewydolność serca czyostry zawał mięśnia sercowego), niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie,niedotlenienie oraz jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą powodować kwasicemleczanową (patrz punkt 4.3). i 4.5).

Należy rozważyć ryzyko kwasicy mleczanowej, jeśli występują niespecyficzne objawy takie jak skurczemięśni, zaburzenia trawienia, ból brzucha i poważne osłabienie.

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi tych objawów,szczególnie jeśli pacjent do tej pory dobrze tolerował metforminę. Należy natychmiast czasowo odstawićmetforminę, aż do wyjaśnienia objawów. Ponowne rozpoczęcie podawania metforminy należy rozważyćbiorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka w indywidualnym przypadku jak również ocenę czynnościnerek.

Rozpoznanie:

pacjentów i (lub) ich opiekunów o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowacharakteryzuje się dusznością związaną z kwasicą, bólami brzucha, hypotermiąhipotermią i następującą po

niej śpiączką. W przypadku wystąpienia powyższych objawów, należy przerwać przyjmowaniemetforminy i bezzwłocznie udać się do lekarza. W badaniach laboratoryjnych stwierdza sięzmniejszenieobniżone pH krwi, zwiększenie stężenia (7,35), zwiększone stężenie mleczanów w osoczupowyżej (5 mmol/ / l,) oraz zwiększenie luki anionowej oraz zwiększenie stosunku mleczanów do stężeniapirogronianów. W przypadku wystąpienia kwasicy mleczanowej należy natychmiast umieścić pacjenta wszpitalu (patrz punkt 4.9).

Lekarz powinien poinformować pacjenta o ryzyku i objawach kwasicy mleczanowejstosunek mleczan /pirogronian.

Czynność nerek:

Ponieważ metformina jest wydalana przez nerki,Należy ocenić GFR przed rozpoczęciem leczenia należyoznaczyć klirens kreatyniny (można stosować wzór Cockcrofta-Gault’a na podstawie stężenia kreatyniny wsurowicy), a i następnie regularnie je kontrolować:w regularnych odstępach podczas leczenia, patrz punkt

4.2.

- co najmniej raz w roku u pacjentów z prawidłową czynnością nerek,- co najmniej dwa do czterech razy w roku u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest niższy od normy i u osób w podeszłym wieku.

W przypadku gdy CrCl <45 ml/min (eGFR < 45 m l/min/1,73 m2), metforminaMetformina jestprzeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Uu pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje częstoz GFR < 30 ml/min ibezobjawowo. Szczególną ostrożność należy zachować w sytuacjach, w których może dojść donależy jaodstawić czasowo w przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek np. w przypadku odwodnienia,kiedy rozpoczyna się stosowanie leku obniżającego ciśnienie lub leku moczopędnego lub niesteroidowychleków przeciwzapalnych (NLPZ)., patrz punkt 4.3.

W takich przypadkach zaleca się skontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia metforminą.

Czynność serca

U pacjentów z niewydolnością serca występuje zwiększone ryzyko niedotlenienia i niewydolności nerek. Upacjentów z ustabilizowaną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę pod warunkiemregularnego kontrolowania czynności serca i nerek.

U pacjentów z ostrą, niestabilną niewydolnością serca, stosowanie metforminy jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

Środki kontrastujące zawierające jod:

Dożylne zastosowaniepodanie środków kontrastujących zawierających jod w czasie badań radiologicznychmoże prowadzić do zaburzenia czynności nerek. Może to prowadzić do nadmiernego nagromadzenianefropatii powodującej nagromadzenie metforminy i zwiększyć ryzyko wystąpieniadozwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej. U pacjentów z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2, Metforminę należyodstawić przed lub w czasie badania należy odstawić metforminę;obrazującego i ponownie można podaćjąnie należy jej wznawiać przed upływem co najmniej 48 godzin po badaniu, pod warunkiem, że czynnośćnerek została poddana ocenie i tylko jeśli ponowna ocena czynności nerek nie wykazała pogorszenia (uznanaza stabilną, patrz punktpunkty 4.5).

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFGR między 452 i 60 ml/min/1,73 m2), należyodstawić metforminę 48 godzin przed podaniem kontrastu i można podać ją ponownie co najmniej 48 godzinpo badaniu, tylko jeśli ponowna ocena czynności nerek nie wykazała pogorszenia (patrz punkt 4.5)..

Zabiegi chirurgiczne:

W przypadku planowanegoNależy przerwać podawanie metforminy w czasie zabiegu chirurgicznego zeznieczuleniemw znieczuleniu ogólnym dordzeniowym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym,należy przerwać podawanie metforminy na 48 godzin przed zabiegiem. Terapia może zostać wznowiona.Terapię można wznowić nie wcześniej niż 48 godzin po zabiegu, kiedy normalne odżywianie lubwznowieniu normalnego odżywiania pacjenta zostało wznowione oraz po upewnieniu siępod warunkiem, żeczynność nerek jest prawidłowazostała poddana ocenie i uznana za stabilną.

Dzieci i młodzież:

Należy potwierdzić rozpoznanie cukrzycy typu 2. przed rozpoczęciem terapii metforminą.Podczas trwających rok kontrolowanych badań klinicznych nie stwierdzono wpływu metforminy na wzrost idojrzewanie, jednakże nie były prowadzone badania długoterminowe. Z tego powodu zaleca się dokładnemonitorowanie wpływu metforminy na te parametry u dzieci leczonych metforminą, szczególnie wprzypadku dzieci przed okresem dojrzewania.

Dzieci w wieku od 10 do 12 lat:

W badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży było tylko 15 dzieci w wieku 10-12lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania metforminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie różni się odskuteczności i bezpieczeństwa podawania metforminy u starszych dzieci i młodzieży. Zaleca się szczególnieostrożnie przepisywa

metforminę dzieciom w wieku 10-12 lat.

Inne środki ostrożności:

- Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety regulującej regularne przyjmowanie węglowodanóww ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni przestrzegać diety niskokalorycznej.

- Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne charakterystyczne dla cukrzycy.

- Metformina nie wywołuje hipoglikemii, jednak należy zachować szczególną ostrożność w razie stosowaniajej w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi produktami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymisulfonylomocznika lub meglitynidami).

4.5.Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metforminy nie należy stosować jednocześnie z następującymi substancjami:

Alkohol:

Ostre zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkugłodzenia się, niedożywienia lub zaburzenia czynności wątroby.

Należy unikać spożywania alkoholu i produktów leczniczych zawierających alkohol.

Środki kontrastujące zawierające jod:

Dożylne podawanie środków kontrastujących zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, wwyniku której dochodzi do nagromadzenia metforminy, a więc ryzyko kwasicy mleczanowej zwiększa się.U pacjentów z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2,Metforminę należy, odstawić przed lub w czasie badaniaodstawić metforminę;obrazującego i ponownie można podać jąnie należy jej wznawiać przed upływem conajmniej 48 godzin po badaniu, pod warunkiem, że czynność nerek została poddana ocenie i tylko jeśliponowna ocena czynności nerek nie wykazała pogorszenia (uznana za stabilną, patrz punktpunkty 4.4).U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFGR między 452 i 60 ml/min/1,73 m2), należyodstawić metforminę 48 godzin przed podaniem kontrastu i można podać ją ponownie co najmniej 48 godzinpo badaniu, tylko jeśli ponowna ocena czynności nerek nie wykazała pogorszenia.4.4.

Skojarzenia wymagające szczególnej ostrożności:

Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko wystąpieniakwasicy mleczanowej, np. NLPZ, w tym selektywne cyklooksygenazy (COX) inhibitory II, inhibitory ACE, antagoniścireceptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza diuretyki pętlowe. Podczas stosowania tych produktów wskojarzeniu z metforminą konieczny jest dokładny monitoring czynności nerek.

Produkty lecznicze wykazujące wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną ( np.glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo) i sympatykomimetyki):

Pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane częściej, szczególnie na początku leczenia. Jeśli jest tokonieczne, należy indywidualnie dostosować dawkę metforminy podczas stosowania tych leków oraz po ichodstawieniu.

Leki moczopędne, szczególnie diuretyki pętlowe: Mogą one zwiększa

ryzyko kwasicy mleczanowej ze względu na ich wpływ na czynność nerek.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w okresie ciąży (ciążowa lub nie) powiązana jest ze zwiększonym ryzykiem wadwrodzonych i umieralności okołoporodowej.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wykazują zwiększonego ryzykapowstawania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego działania na przebiegciąży, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój dziecka po urodzeniu (patrz punkt 5.3).Pacjentki z cukrzycą planujące ciążę lub które są w ciąży, nie powinny przyjmować metforminy. W takichprzypadkach, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad rozwojowych płodu powstałych w wynikunieprawidłowych stężeń glukozy we krwi, prawidłowe stężenie glukozy we krwi powinno być utrzymywaneza pomocą insuliny.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka kobiecego. Nie obserwowano działań niepożądanych u noworodków i dziecikarmionych piersią. Jednak z powodu braku wystarczających danych nie zaleca się karmienia piersiąpodczas stosowania metforminy. Decyzję czy przerwać karmienie piersią należy podjąć biorąc pod uwagępozytywny wpływ karmienia piersią oraz możliwe ryzyko dla dziecka.

Płodność

Nie wykazano wpływu na płodność u samic i samców szczurów po dawkach do 600 mg/ kg/dobę, coodpowiada w przybliżeniu trzykrotnej zalecanej dawce dobowej u ludzi w porównaniu do powierzchni ciała.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Monoterapia metforminą nie wywołuje hipoglikemii i w związku z tym nie ma wpływu na zdolnośćprowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Jednak należy poinformować pacjenta, że metformina stosowana w skojarzeniu z innymi lekamiprzeciwcukrzycowymi (sulfonylomocznik, insulina, meglitynidy) może wywołać ryzyko hipoglikemii.

4.8.Działania niepożądane

Podczas rozpoczynania leczenia najczęściej występujące działania niepożądane to nudności, wymioty,biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które ustępują samoczynnie w większości przypadków. Aby zapobiecwystępowaniu tych działań niepożądanych zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkachdobowych i stopniowe zwiększanie dawki.

Niżej wymienione działania niepożądane wystąpiły w czasie terapii metforminą.W ocenie działań niepożądanych zastosowano następujące częstotliwości:bardzo często (≥ 1/10),

często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000),bardzo rzadko (< 10 000),

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnieze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Bardzo rzadko:

Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4).

Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i zmniejszenie jej stężenia w surowicy występowało u pacjentów w czasie terapii długotrwałej. Zaleca się branie pod uwagę takiej etiologii u pacjentów z anemią megaloblastyczną.

•

• Zaburzenia układu nerwowego:

• Często: zaburzenia smaku.

•

• Zaburzenia żołądka i jelit:

• Bardzo często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha,

utrata apetytu. Te objawy niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie posiłku lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego.

•

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Bardzo rzadko:

Pojedyncze przypadki nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub zapalenie wątroby przemijające po przerwaniu leczenia metforminą.

•

• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• Bardzo rzadko: reakcje skórne takie jak: rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Dzieci i młodzież

W opublikowanych danych z badań postmarketingowych i kontrolowanych badań klinicznych wograniczonej grupie pacjentów pediatrycznych w wieku 10-16 lat przyjmujących metforminę przez okres 1roku, działania niepożądane wykazują podobną częstotliwość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych jak udorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji

Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181 C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 fax: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9.Przedawkowanie

Po jednorazowym zażyciu 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii chociaż w takichprzypadkach może rozwinąć się kwasica mleczanowa. Silne przedawkowanie metforminy lub produktupodawanego w leczeniu skojarzonym może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jestnagłym przypadkiem i wymaga leczenia szpitalnego. Najbardziej efektywną metodą usunięcia z organizmumleczanu i metforminy jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi, pochodne biguanidu.Kod ATC: A10BA02

Mechanizm działania:

Metformina jest pochodną biguanidu zmniejszającą stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo jak i poposiłku. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Podstawą działania metforminy są prawdopodobnie trzy różne mechanizmy: (1) zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,(2) zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach i wzmożenie obwodowego wychwytu glukozy i jejzużycia,

(3) opóźnienie absorpcji glukozy w jelitach.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntazę glikogenu.Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozyprzez błony komórkowe (ang. glucose transporters - GLUT).

Farmakodynamika:

W badaniach klinicznych stwierdzono, że przy stosowaniu metforminy utrzymuje się stała masa ciała lubobserwowana jest niewielka utrata masy ciała.

U ludzi, niezależnie od wpływu na stężenie glukozy we krwi, metformina wpływa korzystnie na metabolizmlipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina wdawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL itrójglicerydów.

Skuteczność kliniczna:

W prospektywnym badaniu randomizowanym (UKPDS) wykazano korzystne, długotrwałe działaniemetforminy w kontroli stężenia glukozy we krwi w cukrzycy typu 2. u pacjentów dorosłych.

Analiza wyników badań pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, u których sama dieta byłaniewystarczająca, doprowadziła do następujących wniosków:

- znaczące zmniejszenie ryzyka stwierdzonych powikłań w cukrzycy w grupie leczonej metforminą(29,8 przypadków na 1000 pacjentów rocznie), p=0,0023, w porównaniu do stosowania wyłącznie diety(43,3 przypadki na 1000 pacjentów rocznie) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonychsulfonylomocznikem i insuliną w monoterapii (40,1 przypadków na 1000 pacjentów rocznie), p=0,0034;- znaczące zmniejszenie ryzyka śmiertelności spowodowanej cukrzycą: metformina - 7,5 przypadkówna 1000 pacjentów rocznie w porównaniu ze stosowaniem samej diety - 12,7 przypadków na 1000 pacjentówrocznie; p=0,017;

- znaczące zmniejszenie ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina - 13,5 przypadków na 1000pacjentów rocznie w porównaniu z grupą stosującą samą dietę - 20,6 przypadków na 1000 pacjentów rocznie(p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych sulfonylomocznikem i insuliną wmonoterapii - 18,9 przypadków na 1000 pacjentów rocznie (p=0,021);

- znaczące zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina - 11 przypadków na 1000pacjentów rocznie, sama dieta - 18 przypadków na 1000 pacjentów rocznie (p=0,01).

Nie stwierdzono zwiększonego korzystnego działania metforminy w czasie równoczesnego podawaniasulfonylomocznika.

W cukrzycy typu 1. u niektórych pacjentów stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak niewykazano ostatecznie klinicznych korzyści takiego połączenia.

Dzieci i młodzież:

Kontrolowane badania kliniczne w ograniczonej populacji dzieci w wieku 10-16 lat podczas jednorocznejterapii, wykazały podobną odpowiedź na leczenie (kontrolę stężenia glukozy we krwi) jak u dorosłych.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy chlorowodorku stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest pookoło 2,5 godzinach. Całkowita biodostępność 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku podanych wpostaci tabletek powlekanych u ludzi zdrowych wynosi około 50-60%. Po doustnym podaniu, nie wchłoniętaczęść wydalana jest z kałem i wynosi około 20-30%.

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest niepełna. Przyjmuje się, że farmakokinetyka absorpcjimetforminy nie jest liniowa.

W przypadku zalecanych i zwykle stosowanych dawek, stężenie metforminy w osoczu w staniestacjonarnym występuje w czasie od 24 do 48 godzin po podaniu i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml. Wkontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekracza4-5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych.

Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję metforminy. Po podaniu tabletki 850 mg obserwowano o40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) iwydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia stężenia maksymalnego. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jestznane.

Dystrybucja:

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów.Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie.Czerwone krwinki są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętośćdystrybucji (Vd) mieści się w zakresie od 63 do 276 l.

Metabolizm:

Metformina jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. U ludzi nie zostały zidentyfikowane żadnemetabolity.

Wydalanie:

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana wwyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okrespółtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.

W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny,w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy wosoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek:

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brakwiarygodnego oszacowania ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć na podstawie

skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież:

Badania pojedynczej dawki: Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg metforminy chlorowodorku u dzieciwystępuje podobny profil farmakokinetyczny jak u zdrowych dorosłych.

Badania wielokrotnej dawki: Dane ograniczają się do jednego badania. Po wielokrotnym podaniu dawki 500mg chlorowodorku metforminy, dwa razy dziennie przez siedem dni u dzieci, maksymalne stężenie w osoczu(Cmax) oraz powierzchnia pod krzywą (AUC0-t) zmniejszyły się odpowiednio o około 33% i 40% wporównaniu z dorosłymi chorymi na cukrzycę, którzy otrzymali dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14dni. Dawka jest ustalana indywidualne, zależnie od stężenia glukozy we krwi, jest ograniczona stanemklinicznym.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przedkliniczne oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcinogenności itoksycznego wpływu na rozród nie wykazały niebezpieczeństwa u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Hypromeloza (15 000 mPas),Powidon (K25), Magnezu stearynian.

Otoczka:

Hypromeloza (5 m Pas),Makrogol 6000,

Tytanu dwutlenek (E 171).

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

5 lat

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowanie 15, 30, 60, 120 i 600 (20 x 30) tabletek powlekanych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.