CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Milukante, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.

Substancje pomocnicze:

Każda tabletka zawiera 100 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Beżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Milukante jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnymlub umiarkowanym nasileniu, u których leczenie za pomocą wziewnymi glikokortykosteroidami istosowanymi doraźnie krótko działającymi β-agonistami nie daje odpowiedniej klinicznej kontroliobjawów astmy.

U pacjentów u których Milukante jest stosowany w leczeniu astmy, może on również łagodzić objawysezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Osoby w wieku 15 lat i starsze z astmą lub z astmą i występującym jednocześnie sezonowymalergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa powinny przyjmować jedną tabletkę powlekaną 10 mgraz na dobę, wieczorem.

Zalecenia ogólne:

Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Milukante na wskaźniki kontroli astmy jest widoczny wpierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia.Milukante można przyjmować niezależnie od posiłków.Pacjentów należy poinformować, że leczenie produktem leczniczym Milukante powinno byćkontynuowane zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzeniachoroby. Nie należy stosować produktu leczniczego Milukante jednocześnie z innymi produktamileczniczymi zawierającymi tę samą substancję czynną, montelukast.

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów zniewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brakdanych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Leczenie produktem leczniczym Milukante a inne metody leczenia astmy

Milukante może być włączany do stosowanego już schematu leczenia.

Wziewne glikokortykosteroidy: Milukante może być stosowany pomocniczo u pacjentów, u którychleczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów oraz „doraźnie” stosowanych krótkodziałających β antagonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli. Nie należy zastępowaćwziewnych glikortykosteroidów produktem leczniczym Milukante (patrz punkt 4.4).

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniuostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanegoprzez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produktleczniczy krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowaniewiększej niż zwykle dawki krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosićsię po poradę do lekarza.

Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast,może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, coodpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego kortykosteroidami stosowanymiogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu czasami, były związane ze zmniejszeniem dawki lubprzerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Pomimo, że przypadkowy związek zestosowaniem antagonisty receptora leukotrienowego nie został wykazany, lekarz powinien zwrócićszczególną uwagę, jeśli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego,pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjentów, u którychwystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schematleczenia.

Pacjenci z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem,powinni nadal unikać przyjmowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych.

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp)lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktuleczniczego.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu idługotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawkamontelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych:teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu znoretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu(AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z

udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci,podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9,takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8. Jednakże, dane zbadania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczyreprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, żemontelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukastznacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np.paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszymstopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowanomontelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane dostosowaniedawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymiinhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działańniepożądanych może być zwiększona.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcjileku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawaniemontelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększeniaogóloustojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i(lub) płodu.

Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu leczniczegow okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego-skutkowego międzyprzyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadkozgłaszno na całym świecie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane zabezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy się spodziewać, że montelukast wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie sennościlub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych:

• tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych zastmą.

• tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych zastmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa.• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (>1/100, <1/10) zgłaszanowymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymującychplacebo:

Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli w wieku 15

lat i starsi (dwa badania 12-

tygodniowe; n=795)

Dzieci w wieku od 6 do 14 lat

(jedno badanie 8-tygodniowe;

n=201) (dwa badania 56-

tygodniowe; n=615)

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha

Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczbypacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat,nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostaływymienione w tabeli poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologiądziałań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawieodpowiednich badan klinicznych.

Klasyfikacja układów i

narządów

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Działanie niepożądane Częstość

występowania*

zakażenie górnych dróg oddechowych† Bardzo często

zwiększona skłonność do krwawień Rzadko

reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja Niezbyt często

nacieki eozynofilowe w wątrobie Bardzo rzadko

Zaburzenia psychiczne zaburzenia snu, w tym koszmary senne, Niezbyt często

bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa( w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie§)

zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci Rzadko

omamy, dezorientacja, myśli i zachowania Bardzo rzadko samobójcze (skłonności samobójcze)

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) Niezbyt często

hipoestezja, napady drgawkowe

Zaburzenia serca kołatanie serca RzadkoZaburzenia układu krwawienie z nosa Niezbyt często

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

zespół Churga-Straussa (ang. Churg-Strauss Bardzo rzadko

Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4)

eozynofilia płucna Bardzo rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit biegunka‡, nudności‡, wymioty‡ Często

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

suchość błony śluzowej jamy ustnej, Niezbyt często

niestrawność

zwiększona aktywność aminotransferaz w Często

surowicy (AlAT, AspAT)

zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, Bardzo rzadko

wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie

wątroby o mieszanej etiologii)

wysypka‡ Często

siniaczenie, pokrzywka, świąd Niezbyt często

obrzęk naczynioruchowy Rzadko

rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadkoZaburzenia mięśniowo- bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze Niezbyt częstoszkieletowe i tkanki łącznej mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w gorączka‡ Często miejscu podania osłabenie i (lub) zmęczenie, złe Niezbyt często

samopoczucie, obrzęk

* Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania wbadaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

† Działanie niepożądane zgłaszane jako Bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

‡ Działanie niepożądane zgłaszane jako Częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i upacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

§ Częstość występowania: Rzadko

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Brak dokładnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałychbadaniach dotyczących astmy montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg nadobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez okołotydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszanoprzypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i dziecipo przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy).Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentówdorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i

należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychoruchowa.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lubhemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagonista receptora leukotrienowegoKod ATC: R03D C03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym,uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów.Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienówcysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując między innymiskurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływeozynofilów.

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie iselektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukastw małych dawkach, takich jak 5 mg hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4.Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzająceoskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczeniemontelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanegoprowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów wekrwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastemznacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz wekrwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniuz placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowejpierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannegoszczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartościpoczątkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej). W porównaniu z grupą otrzymującą placebopacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących wdzień i w nocy.

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyścikliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowazmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu zwziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnegobeklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednioo -8,70% i2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownikciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej naleczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średniąskuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczasstosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49%i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednakże,w porównaniu z beklametazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastemstwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonemstwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdytaką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawówsezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych w wieku 15 lat istrszych z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowejnosa. W tym badaniu, montelukast w dawce 10 mg w postaci tabletek podawany raz na dobę, wykazałstatystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa wporównaniu z placebo. Dobowa ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest wypadkowąobjawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciekz nosa, kichanie, swędzenie nosa) i objawów wystepujących w nocy (przekrwienie błony śluzowejnosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz ilość przebudzeń w ciągu nocy). Według ogólnejoceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa byłaznamienna, w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była nadrzędnym celem tegobadania.

W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukastw dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynnościukładu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartościpoczątkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartościpoczątkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i+8,2%, względem wartości początkowej).

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczącezmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotuwskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiemwynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przezcały12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także wkrótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o18,27% i 26,11 %; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5 %FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniachdziałanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześniewziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo,spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%,względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletkipowlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax).Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa nabiodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania iskuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg byłypodawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłekpowoduje jej zmniejszenie do 63%.

Dystrybucja

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w staniestacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywniemontelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto stężeniezwiązków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankachbyło minimalne.

Metabolizm

Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawekterapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym byłyniewykrywalne.

Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol,inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymującychmontelukast w dawce 10 mg.

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężeniamontelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromuP450.

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.

Eliminacja:

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnympodaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowejzbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępnościmontelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalaneniemal wyłącznie z żółcią.

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną doumiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów zzaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane zżółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osóbdorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiegodziałania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach,stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywnośćaminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i trójglicerydów w surowicy. Objawamitoksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit,luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, poktórych ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawkiklinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawkiklinicznej).

W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcjipodczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż pozastosowaniu dawki klinicznej. W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawanomontelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niżpo zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. Wbadaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia wporównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż pozastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano,że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt.

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnejbadanej dawce do 5 000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. uszczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej odzalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe wprzybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działaniafototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działałrakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodnaKroskarmeloza sodowaDisodu edetynian Magnezu stearynian

Otoczka Opadry Yellow o składzie: Hypromeloza 6cP HydroksypropylocelulozaTytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry aluminium/aluminium: 28 tabletek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU