CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Milurit, 100 mg, tabletkiMilurit, 300 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera odpowiednio 100 mg lub 300 mg allopurynolu (Allopurinolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka 100 mg zawiera 50 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Milurit, 100 mg, tabletki:

Białe lub szarawe tabletki, bez zapachu, okrągłe, płaskie, o niezaokrąglonych brzegach, zwygrawerowanym napisem „E351” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie. Tabletkęmożna podzielić na równe dawki.

Milurit, 300 mg, tabletki:

Białe lub szarawe tabletki, bez zapachu, okrągłe, płaskie, o niezaokrąglonych brzegach, zwygrawerowanym napisem „E352” na jednej stronie i linią podziału na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

 Leczenie wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemia wtórna różnego pochodzenia i powikłania kliniczne stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawna dna moczanowa, nefropatia moczanowa (np. w trakcie leczenia nowotworów) oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych.

 Leczenie nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami nerkowymi o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne.

 Choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub wywołane jest leczeniem cytotoksycznym.

 Zaburzenia czynności niektórych enzymów, prowadzące do nadprodukcji moczanów, np.: - fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. zespół Lescha-Nyhana); - glukozo-6-fosfatazy (np. choroba spichrzeniowa glikogenu);

- syntetazy fosforybozylopirofosforanowej;

- amidotransferazy fosforybozylopirofosforanowej; - fosforybozylotransferazy adeninowej.

1

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Podawanie allopurynolu należy rozpocząć od stosowania małej dawki leku, np. 100 mg na dobę,aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Początkową dawkę należy zwiększaćtylko wtedy, gdy wpływ stosowanej dawki na stężenie moczanów w surowicy nie jestzadowalający. Szczególnie ostrożnie należy postępować w przypadku pacjentów z niewydolnościąnerek (patrz zaburzenia czynności nerek).

Zaleca się następujące schematy dawkowania: 100 do 200 mg na dobę w stanach lekkich;

300 do 600 mg na dobę w stanach umiarkowanie ciężkich;700 do 900 mg na dobę w stanach ciężkich.

Jeśli konieczne jest obliczenie dawki na kilogram masy ciała, należy stosować następujący zakres dawek: 2 do 10 mg/kg masy ciała na dobę.

Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 15 lat)

Zalecana dawka to 10 do 20 mg/kg masy ciała na dobę, do maksymalnej dawki 400 mg na dobę wtrzech dawkach podzielonych. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci jest rzadko wskazane, zwyjątkiem chorób nowotworowych (szczególnie białaczki) i niektórych zaburzeń enzymatycznych,takich jak zespół Lescha-Nyhana.

Osoby w podeszłym wieku

Ze względu na brak specyficznych danych, należy stosować najmniejszą dawkę, która zapewniazadowalającą redukcję moczanów. Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia w zaburzonejczynności nerek i w niektórych przypadkach wymienionych w punkcie 4.4.

Zaburzenia czynności nerek

Allopurynol i jego metabolity wydalane są przez nerki, dlatego też zaburzenia czynności nerek mogąprowadzić do retencji substancji czynnej i (lub) jej metabolitów, a w konsekwencji do przedłużenia ichokresów półtrwania w osoczu.

Poniższy schemat służyć jako wskazówka do modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek:

Klirens kreatyniny Dawka dobowa> 20 ml/min dawkowanie standardowe10 do 20 ml/min 100 to 200 mg na dobę< 10 ml/min 100 mg/dobę lub podawanie w dłuższych odstępach czasu

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek wskazane może być stosowanie dawki mniejszej niż 100 mg na dobę lub też podawanie dawki 100 mg w odstępach dłuższych niż 24 godziny.

Jeśli możliwe jest monitorowanie stężenia oksypurynolu w osoczu, to dawkowanie allopurynolu należy ustalić tak, aby stężenie oksypurynolu było mniejsze niż 100 mol/l (15,2 mg/l).

Allopurynol i jego metabolity są usuwane z organizmu podczas dializy nerkowej. Jeśli pacjentwymaga dializy dwa lub trzy razy w tygodniu, należy rozważyć następujący, alternatywny schematdawkowania: podawanie 300-400 mg produktu leczniczego Milurit tuż po każdej dializie, bezpodawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu.

2

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek jednoczesne podawanie allopurynolu i tiazydowych lekówmoczopędnych wymaga szczególnej ostrożności. Allopurynol należy poddawać w najmniejszejskutecznej dawce, starannie monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawki produktu leczniczego. Zaleca się okresowe wykonywanie testów czynnościowych wątroby we wstępnym okresie leczenia.

Dawkowanie w leczeniu chorób z intensywnym obrotem moczanowym, np. w chorobach nowotworowych, w zespole Lescha-Nyhana

Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego Milurit przed rozpoczęciem leczeniacytotoksycznego w celu wyrównania hiperurykemii i (lub) hiperurykozurii. Istotne jestzapewnienie właściwego nawodnienia pacjenta w celu utrzymania optymalnej diurezy orazalkalizacja moczu w celu zwiększenia rozpuszczalności moczanów/kwasu moczowego. Produktleczniczy Milurit należy stosować w dawkach mieszczących się w dolnych granicach zalecanegozakresu dawkowania.

W przypadku pacjentów z nefropatią moczanową lub inną patologią zaburzającą czynność nerek,należy przestrzegać zaleceń podanych w punkcie: Zaburzenia czynności nerek.Powyższe zalecenia mają na celu zmniejszenie ryzyka odkładania złogów ksantyny oraz (lub)oksypurynolu, со mogłoby niekorzystnie wpłynąć na stan kliniczny pacjenta (patrz także punkty

4.5 i 4.8.)

Monitorowanie pacjentów

We właściwych odstępach czasu należy oznaczać stężenie moczanów w surowicy i w moczu oraz kwasu moczowego w moczu, w celu dostosowania dawki produktu leczniczego.

Zalecenia dotyczące dawkowania przy występowaniu reakcji skórnych

W razie wystąpienia reakcji skórnych należy natychmiast zaprzestać podawania allopurynolu. Poustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można przywrócić podawanie allopurynolu w małej dawce (np.50 mg/dobę) po starannym rozważeniu występujących zagrożeń. Następnie można stopniowozwiększać dawkę monitorując występowanie reakcji skórnych i innych ewentualnych działańniepożądanych. W razie nawrotu wysypki należy odstawić allopurynol na stałe, biorąc pod uwagęmożliwość wystąpienia nasilonych reakcji skórnych (patrz punkt 4.8).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Milurit należy stosować doustnie raz na dobę, po posiłku. Produkt leczniczyMilurit jest dobrze tolerowany przez pacjentów, zwłaszcza jeśli przyjmowany jest po posiłkach.Jeśli dobowa dawka produktu leczniczego jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancjize strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół nadwrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka (TEN)

Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumieńgrudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości (znany także jako reakcje z eozynofilią i objawamiogólnoustrojowymi - DRESS) oraz SJS/TEN. Reakcje te są rozpoznaniami klinicznymi, a ich postacie

3

kliniczne stanowią podstawę do podejmowania decyzji o stosowaniu leku. W razie wystąpienia takichreakcji w każdym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie allopurynolu. Nienależy ponownie narażać na kontakt z lekiem pacjentów z zespołem nadwrażliwości oraz SJS/TEN.Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ na łagodzenie skórnych reakcjinadwrażliwości. (Patrz punkt 4.8 – Zaburzenia układu immunologicznego i Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej).

allel HLA-B*5801

Wykazano, że allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem ogólnoustrojowego zespołunadwrażliwości (osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. DRESS) oraz zespołuStevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) .Częstość występowania allelu HLA-B*5801 różni się znacząco w grupach etnicznych: do 20% wpopulacji chińskiej (Han), 8-15% w populacji tajskiej, około 12% w populacji koreańskiej oraz 1-2% uosób pochodzenia japońskiego lub europejskiego.

Należy rozważyć przeprowadzenie badania przesiewowego w celu wykrycia HLA-B*5801 przedrozpoczęciem leczenia allopurynolem w podgrupach pacjentów o znanej, dużej częstościwystępowania tego allelu. Przewlekła choroba nerek może dodatkowo zwiększać ryzyko u tychpacjentów. Jeśli nie będzie możliwe przeprowadzenie genotypowania HLA-B*5801 u pacjentówpochodzenia chińskiego (Han), tajskiego lub koreańskiego, rozpoczęcie leczenia musi poprzedzaćdokładna ocena korzyści i uznanie, że przeważają one nad możliwym większym ryzykiem.Zastosowanie genotypowania w innych populacjach pacjentów nie zostało określone.

Jeśli pacjent jest nosicielem allelu HLA-B*5801 [dotyczy to zwłaszcza osób pochodzenia chińskiego(Han), tajskiego lub koreańskiego], nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie sądostępne inne opcje leczenia, a korzyści z leczenia przeważają ryzyko. Należy szczególnie uważnieobserwować, czy nie występują objawy DRESS albo SJS lub TEN, a pacjenta należy poinformować okonieczności natychmiastowego zaprzestania leczenia w chwili wystąpienia pierwszych objawów.Objawy SJS lub TEN mogą wystąpić nawet u pacjentów, u których wynik badania wykrywającegoHLA-B*5801 był negatywny, niezależnie od ich pochodzenia etnicznego.

Przewlekła niewydolność nerek

Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek jednocześnie stosujący leki moczopędne (zwłaszczatiazydowe) mogą być zagrożeni zwiększonym ryzykiem rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tymSJS/TEN związanych z allopurynolem. Należy szczególnie uważnie obserwować pacjentów wkierunku występowania objawów zespołu nadwrażliwości lub SJS/TEN a pacjentów należypoinformować, aby w razie pojawienia się pierwszych objawów natychmiast i na stałe przerwalileczenie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawkiproduktu leczniczego (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lubniewydolnością serca, leczonych np. lekami moczopędnymi czy inhibitorami konwertazyangiotensyny, mogą wystąpić jednocześnie zaburzenia czynności nerek. Dlatego należy zachowaćostrożność stosując produkt leczniczy Milurit w tej grupie pacjentów.

Bezobjawowa hiperurykemia

Ogólnie uważa się, że bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowaniaproduktu leczniczego Milurit i może być wyrównana przez podawanie płynów, zastosowanieodpowiedniej diety oraz leczenie jej przyczyny.

Stosowanie w ostrym napadzie dny

Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej ponieważ może to wywołać kolejne napady.

4

W początkowym okresie leczenia produktem leczniczym Milurit, podobnie jak w przypadkuśrodków urykozurycznych, może wystąpić ostre dnawe zapalenie stawów. Dlatego też zaleca sięprofilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez conajmniej jeden miesiąc. Należy zasięgnąć odpowiednich informacji z literatury fachowej,dotyczących szczegółowych zaleceń dawkowania i środków ostrożności i ostrzeżeń.

Jeśli u pacjenta przyjmującego allopurynol wystąpi ostry napad dny, należy kontynuowaćleczenie allopurynolem nie zmieniając dawki produktu leczniczego i jednocześnie podawaćodpowiedni lek przeciwzapalny.

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna

Allopurynolu nie wolno przepisywać pacjentom leczonym azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, chybaże dawka tych leków jest zmniejszona do 25% pierwotnie przepisanej dawki (patrz punkt 4.5).

Odkładanie się złogów ksantynowych

W stanach, w których występuje znaczne zwiększenie wytwarzania moczanów (np. w chorobachnowotworowych i podczas ich leczenia, w zespole Lescha-Nyhana) całkowite stężenie ksantyny wmoczu może, w rzadkich przypadkach, zwiększyć się na tyle, by spowodować odkładanie sięzłogów ksantynowych w drogach moczowych. Ryzyko to można zminimalizować zapewniającwłaściwe nawodnienie pacjenta w celu uzyskania optymalnego rozcieńczenia moczu.

Zaklinowanie moczanowych kamieni nerkowych

Ponieważ prawidłowe leczenie produktem leczniczym Milurit doprowadza do rozpuszczenia dużychkamieni moczanowych znajdujących się w miedniczkach nerkowych, istnieje niewielka możliwość ichzaklinowania się w moczowodzie.

W trakcie leczenia dny i kamicy moczanowej dobowa objętość moczu musi wynosić co najmniej 2 litry, a pH moczu musi zawierać się w zakresie 6,4-6,8.

Hemochromatoza

Główne działanie allopurynolu w leczeniu dny polega na hamowaniu enzymu oksydazy ksantynowej.Oksydaza ksantynowa może uczestniczyć w redukcji i usuwaniu zmagazynowanego w wątrobieżelaza. Niektóre badania na gryzoniach wykazały zwiększone magazynowanie żelaza u zwierzątleczonych allopurynolem, choć są badania, które tego nie potwierdzają. Badanie obejmujące 28zdrowych ochotników nie wykazało zmian w wątrobowym magazynowaniu żelaza podczas leczeniaallopurynolem. Nie ma badań oceniających bezpieczeństwo stosowania allopurynolu u pacjentów zhemochromatozą. Podawanie allopurynolu chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się zdużą ostrożnością.

Zaburzenia tarczycy

W długoterminowym otwartym badaniu kontynuacyjnym zaobserwowano zwiększone wartości TSH

(>5,5 µIU/ml) u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu allopurynolem (5,8%). Należy

zachować ostrożność podczas stosowania allopurynolu u pacjentów z zaburzeniami czynności

tarczycy.

Każda tabletka leku Milurit 100 mg zawiera 50 mg laktozy. Pacjenci z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

6-Merkaptopuryna i azatiopryna

Azatiopryna jest metabolizowana do 6-merkaptopuryny, którą inaktywuje oksydaza ksantynowa. Produkt leczniczy Milurit jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie produktu

5

leczniczego Milurit z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną powoduje wydłużenie czasu działania tychleków. Dlatego też należy stosować tylko 1/4 należnej dawki 6-merkaptopuryny lub azatiopryny,jeżeli podaje się je jednocześnie z produktem leczniczym Milurit. Stężenie tych produktówleczniczych w surowicy może osiągać poziom toksyczny, chyba że ich dawka zostanie zmniejszona.

Widarabina (arabinozyd adeniny)

Dostępne dane sugerują, że obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny. Wprzypadku jednoczesnego podawania obu leków konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w celuwykrycia objawów zwiększonego działania toksycznego.

Salicylany i środki zwiększające wydalanie kwasu moczowego/moczanówOksypurynol, który jest głównym metabolitem allopurynolu i wykazuje działanie terapeutyczne, jestwydalany przez nerki w sposób podobny do moczanów. Dlatego też produkty lecznicze zwiększającewydalanie kwasu moczowego/moczanów, takie jak probenecyd, lub salicylany stosowane w dużychdawkach mogą przyspieszyć wydalanie oksypurynolu, co może zmniejszyć skuteczność produktuleczniczego Milurit. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji należy ocenić indywidualnie wkażdym przypadku.

Chlorpropamid

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podaje się jednocześnie produkt leczniczyMilurit i chlorpropamid, może wystąpić większe ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego.Powodem tego jest możliwość konkurowania allopurynolu i chlorpropamidu podczas wydalania wcewkach nerkowych.

Leki przeciwzakrzepowe - pochodne kumaryny

Rzadko opisywano przypadki zwiększenia działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnychkumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem. Dlatego teżwszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować.

Fenytoina

Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, ale kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane.

Teofilina

Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny. Mechanizm powyższej interakcji można tłumaczyć tym,że u człowieka oksydaza ksantynowa bierze udział w biotransformacji teofiliny. Należy monitorowaćstężenie teofiliny u pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie allopurynolem, lub gdy zwiększana jestjego dawka.

Ampicylina lub amoksycylina

Obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych u pacjentów przyjmującychjednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol, w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących obu produktów leczniczych jednocześnie. Nie ustalono przyczyny zaobserwowanejzależności. Jednakże zaleca się, jeżeli to tylko możliwe, stosowanie innych antybiotyków niżampicylina lub amoksycylina u pacjentów leczonych allopurynolem.

Cytostatyki

Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami (np.cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna, halogenki alkilowe) niż gdy te substancjeczynne są podawane osobno.

Dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi.

6

Obserwowano nasilenie hamowania czynności szpiku kostnego u pacjentów z choroba nowotworową(inną niż białaczka), leczonych cyklofosfamidem oraz innymi lekami cytotoksycznymi iotrzymujących jednocześnie allopurynol. Jednakże w kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentówleczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą(chlorowodorkiem chlormetyny), allopurynol nie zwiększał toksyczności tych leków.

Wodorotlenek glinu

Jeśli jednocześnie przyjmuje się wodorotlenek glinu, allopurynol może mieć słabsze działanie. Należyzachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków.

Cyklosporyna

Doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny w osoczu może zwiększyć się podczas jednoczesnegopodawania allopurynolu. Należy się liczyć z możliwością nasilenia toksyczności cyklosporynypodczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

Dydanozyna

Jednoczesne stosowanie allpurynolu (w dawce 300 mg na dobę) u zdrowych ochotników oraz upacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących dydanozynę powodowało podwojenie wartościCmax w osoczu oraz AUC dydanozyny, pozostając bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji.Ogólnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Jeśli nie można uniknąćjednoczesnego podawania allopurynolu i dydanozyny, może być konieczne zmniejszenie dawkidydanozyny. Pacjentów należy dokładnie monitorować.

Inhibitory ACE

Jednoczesne stosowanie z allopurynolem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju leukopeniizwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W związku z tym zalecana jest ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

Istnieją doniesienia o wzroście ryzyka reakcji nadwrażliwości w przypadkach, gdy allopurynol podawano równocześnie z inhibitorami ACE, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.

Jednoczesne podawanie allopurynolu i kaptoprylu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcjiskórnych, zwłaszcza w przypadku przewlekłej niewydolności nerek.

Leki moczopędne

Opisywano interakcje między allopurynolem a furosemidem, prowadzące do wzrostu stężeniamoczanów i oksypurynolu w surowicy.

Podawanie allopurynolu razem z lekami moczopędnymi, szczególnie tiazydowymi, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Milurit podczas ciąży nie jest wystarczającoudokumentowane mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstwchorobowych (patrz punkt 5.3).

Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie za sobą ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka.

Karmienie piersią

Allopurynol i jego metabolit, oksypurynol, są wydzielane z mlekiem kobiet karmiących piersią. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią.

. U kobiety przyjmującej allopurynol w dawce 300 mg na dobę, stężenia allopurynolu i oksypurynoluw pokarmie wynosiły odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie obserwowano wpływu na dziecko

7

karmione piersią. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku Milurit u kobiet w okresie karmieniapiersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, zawroty głowy iataksja u pacjentów przyjmujących allopurynol, należy zachować szczególną ostrożność do czasuupewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich negatywnego wpływu na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Brak współczesnej dokumentacji klinicznej tego produktu leczniczego, która mogłaby byćwykorzystana dla oceny częstości występowania działań niepożądanych. Częstość działańniepożądanych może być różna w zależności od stosowanej dawki oraz w przypadku leczeniaskojarzonego z innymi produktami leczniczymi.

Częstości występowania przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych zostałyokreślone w przybliżeniu, dla większości z tych działań nie są dostępne odpowiednie danepozwalające określić częstość występowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniuleku do obrotu określono jako występujące rzadko lub bardzo rzadko.

Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób:Bardzo często (≥1/10)

Często ( ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane, związane ze stosowaniem allopurynolu, występują rzadko w populacjileczonych pacjentów i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie. Częstość występowaniadziałań niepożądanych zwiększa się w przypadkach współistniejącej choroby nerek i (lub) wątroby.

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Czyraczność Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko Agranulocytoza1,

niedokrwistość aplastyczna1, trombocytopenia1,

granulocytoza, leukopenia, leukocytoza,

eozynofilia i wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często

Reakcje nadwrażliwości2 Bardzo rzadko Angioimmunoblastyczny

chłoniak z komórek T3 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Cukrzyca, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko Depresja

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko Śpiączka, porażenia, ataksja,

8

neuropatia, parestezje, senność,bóle głowy, zaburzenia smaku

Zaburzenia oka Bardzo rzadko Zaćma, zaburzenia widzenia,

zmiany w obszarze plamki żółtej

Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko Zawroty głowy

Zaburzenia serca Bardzo rzadko Dławica piersiowa, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Wymioty4, nudności4, biegunka

Bardzo rzadko

Nawracające krwawe wymioty,

biegunki tłuszczowe, zapalenie

błony śluzowej jamy ustnej,

zmiana częstości wypróżnień

Nieznana Bóle brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często

Nieprawidłowe wyniki testów

czynności wątroby5

Rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często

Zapalenie wątroby (w tym

martwica i ziarniniakowe

zapalenie wątroby)5

Wysypka

Rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona

(SJS) i toksycznego

martwiczego oddzielania się

naskórka (TEN)6

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy7,

rumień trwały, łysienie, odbarwienie włosów

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Bardzo rzadko Bóle mięśniowe tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko Kamica moczowa

Bardzo rzadko Krwiomocz, mocznica

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko Niepłodność u mężczyzn,

zaburzenia erekcji,

ginekomastiaZaburzenia ogólne i stany w miejscu Bardzo rzadko Obrzęki, ogólne złepodania samopoczucie, osłabienie, gorączka8

Badania diagnostyczne

Często

Podwyższenie stężenia

hormonu tyreotropowego

(TSH)

9

1 Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia małopłytkowości, agranulocytozy i niedokrwistościaplastycznej, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, co potwierdzakonieczność zachowania szczególnej ostrożności u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

2 Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje skórne ze złuszczaniem naskórka, gorączką,powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią i (lub) eozynofilią(DRESS), zespołem Stevensa-Johnsona i toksycznym martwiczym oddzieleniem się naskórka,występują rzadko (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej). Związane z tym zapalenie naczyń iodczyny tkankowe mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym powiększeniem wątroby iśledziony, zapaleniem wątroby, zespołem znikających przewodów żółciowych (zniszczenie oraz zanikwewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), zaburzeniami czynności nerek i bardzo rzadko drgawkami.Zmiany mogą wystąpić również w innych narządach (np. wątroba, płuca, nerki, trzustka, mięsieńsercowy i okrężnica). Bardzo rzadko opisywano wstrząs anafilaktyczny. Tego rodzaju objawy mogąwystąpić w każdym momencie leczenia. Jeżeli wystąpią, produkt leczniczy Milurit należy odstawićNATYCHMIAST i NA STAŁE.

Nie należy ponownie podawać produktu leczniczego pacjentom, u których wystąpił zespółnadwrażliwości oraz SJS/TEN. Stosowanie glikokortykosteroidów może mieć korzystny wpływ nałagodzenie skórnych reakcji nadwrażliwości. W momencie wystąpienia uogólnionych reakcjinadwrażliwości zazwyczaj występują zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, szczególnie wprzypadkach kończących się zgonem (patrz punkt 4.4).

3 Bardzo rzadko po dokonaniu biopsji z powodu uogólnionej limfadenopatii opisywanoangioimmunoblastycznego chłoniaka z komórek T. Zmiany z reguły przemijają po odstawieniuproduktu leczniczego Milurit.

4 We wczesnych badaniach klinicznych odnotowywano występowanie nudności i wymiotów.Późniejsze doniesienia wskazują, że objawy te nie stanowią poważnego problemu i można imzapobiec przyjmując produkt leczniczy Milurit po posiłkach.

5 Opisywano zaburzenia czynności wątroby bez wyraźnych innych objawów uogólnionejnadwrażliwości.

6 Reakcje skórne są najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi i mogą wystąpić w każdymmomencie leczenia. Mogą to być zmiany swędzące, grudkowo-plamiste, niekiedy łuskowate, czasemplamicze i rzadko złuszczające takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielaniesię naskórka (SJS/TEN). Ryzyko wystąpienia SJS, TEN i innych ciężkich reakcji nadwrażliwości jestnajwyższe w pierwszych tygodniach leczenia. W opanowywaniu takich reakcji najlepsze efekty dajewczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie leku, który jest podejrzany o takie działanie. Wprzypadku wystąpienia takich zmian, produkt leczniczy Milurit należy NATYCHMIAST odstawić. Poustąpieniu łagodnych reakcji skórnych można w razie potrzeby przywrócić podawanie allopurynolu wmałej dawce (np. 50 mg/dobę), a następnie stopniowo zwiększać dawkę. Wykazano związekobecności allelu HLA-B*5801 z ryzykiem rozwoju zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TENzwiązanych z allopurynolem.

Jeżeli zmiany skórne wystąpią ponownie, produkt leczniczy Milurit należy odstawić NA STAŁE,ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układuimmunologicznego).

W przypadku gdy nie można wykluczyć wystąpienia SJS/TEN lub innych ciężkich reakcjinadwrażliwości, NIE WOLNO ponownie podawać allopurynolu ze względu na ryzyko ciężkich, anawet zakończonych zgonem reakcji. Rozpoznanie kliniczne zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznegomartwiczego oddzielenia się naskórka pozostaje nadal podstawą do podejmowania decyzjiterapeutycznych. Jeśli na którymkolwiek etapie leczenia pojawią się tego typu reakcje, allopurynolnależy odstawić natychmiast i na stałe.

10

7 Zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego z objawami przedmiotowymi ipodmiotowymi bardziej uogólnionej reakcji nadwrażliwości, jak i bez takich objawów.

8 Zgłaszano występowanie gorączki z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi bardziejuogólnionej reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Millurit, jak i bez takich objawów (patrz:Zaburzenia układu immunologicznego).

9Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) stwierdzone w odpowiednich badaniach niemiało żadnego wpływu na stężenie wolnej T4 ani też stężenie TSH nie wskazywało na subklinicznąniedoczynność tarczycy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

ul. Al. Jerozolimskie 181C PL - 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Opisano przypadki spożycia do 22,5 g allopurynolu bez wystąpienia działań niepożądanych. Upacjenta, który przyjął 20 g allopurynolu odnotowano między innymi nudności, wymioty, biegunkę izawroty głowy. Po zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego pacjent powrócił do zdrowia.Wchłonięcie dużych dawek produktu leczniczego Milurit może spowodować znaczne zmniejszenieaktywności oksydazy ksantynowej, co prawdopodobnie nie wywoła szkodliwych następstw, chyba żejednocześnie stosuje się inne leki, a zwłaszcza 6-merkaptopurynę i (lub) azatioprynę.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum. Właściwe nawodnienie organizmu zapewnia utrzymanie optymalnejdiurezy i wspomaga wydalanie allopurynolu oraz jego metabolitów. W razie konieczności możnazastosować hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA01

Mechanizm działania

Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynolzmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazyksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasumoczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn, u niektórych, choć nie u wszystkich pacjentów zhiperurykemią zmniejszeniu ulega biosynteza puryn de novo dzięki hamowaniu na drodze sprzężeniazwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantyno-guaninowej. Inne metabolity allopurynolu są to:rybozyd allopurynolu i 7-rybozyd oksypurynolu.

11

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko się wchłania z górnego odcinka przewodupokarmowego. Badania wykrywały allopurynol we krwi po 30 do 60 minutach od podania.Szacowana biodostępność waha się od 67% do 90%. Maksymalne stężenia allopurynolu w osoczuwystępują zwykle po około 1,5 h. od doustnego podania produktu Milurit, ale szybko się zmniejszają ipo 6 godzinach są prawie niewykrywalne. Maksymalne stężenia oksypurynolu osiągane są zwykle po3 do 5 godzinach od doustnego podania produktu Milurit i utrzymują się dużo dłużej.

Dystrybucja

Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego uważa się, że zmiany wwiązaniu z białkami nie zmieniają istotnie jego klirensu. Pozorna objętość dystrybucji allopurynoluwynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki. Nie podawanostężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, ale prawdopodobnie allopurynol i oksypurynol będą obecnew największych stężeniach w wątrobie i w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazyksantynowej jest duża.

Metabolizm

Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol. Z innych metabolitów można wymienić jeszcze rybozyd allopurynolu i rybozyd 7-oksypurynolu.

Eliminacja

Około 20% przyjętego doustnie allopurynolu jest wydalane z kałem w ciągu 48-72 godzin. Eliminacjaallopurynolu odbywa się głównie na drodze metabolicznej konwersji do oksypurynolu przy udzialeoksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej, natomiast z moczem wydala się mniej niż 10%niezmienionego leku . Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 0,5 do 1,5 godziny.Oksypurynol jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż allopurynol, ale okres półtrwaniaoksypurynolu w osoczu jest dużo dłuższy. Szacowane wartości u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin.W związku z tym skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą po podawaniualopurynolu w jednej dawce dobowej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi dostopniowej akumulacji oksypurynolu aż stężenie oksypurynolu w osoczu osiągnie stan stacjonarny.Tacy pacjenci, przyjmujący 300 mg allopurynolu na dobę, zwykle mają stężenia oksypurynolu wosoczu 5-10 mg/l.

Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, ale ma długi okres półtrwania w fazieeliminacji, ponieważ ulega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Opisywane wartościokresu półtrwania w fazie eliminacji wahają się od 13,6 godzin do 29 godzin. Duże rozbieżności wpodanych wartościach mogą być związane z różnicami w konstrukcji badań i (lub) różnicami wklirensie kreatyniny pacjentów.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza z pacjentów z zaburzoną czynnościąnerek, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu w czasie leczenia przewlekłego. U pacjentów zupośledzoną czynnością nerek, u których wartości klirensu kreatyniny wynoszą między 10 a 20ml/min, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężeniaoksypurynolu w osoczu około 30 mg/l. Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów zprawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach 600 mg na dobę. U chorych z zaburzonączynnością nerek konieczne jest więc zmniejszenie dawki leku Milurit.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Kinetyka leku prawdopodobnie nie zmienia się pod wpływem innych czynników niż pogorszenieczynności nerek (patrz Farmakokinetyka pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

12

Mutagenność

Badania cytogenetyczne wskazują, że allopurynol nie indukuje aberracji chromosomalnych w ludzkichkomórkach krwi in vitro w stężeniach do 100 mikrogramów/ml ani in vivo w dawkach do 600mg/dobę podawanych średnio przez okres 40 miesięcy.

Allopurynol nie daje związków nitrozowych in vivo ani nie wpływa na transformację limfocytów in vitro.

Dowody z badań biochemicznych i innych badań cytologicznych silnie wskazują, że allopurynol nie ma szkodliwego wpływu na DNA na żadnym etapie cyklu komórkowego i nie jest mutagenny.

Karcynogenność

Nie stwierdzono dowodów na karcinogenność u myszy i szczurów, u których allopurynol podawano przez okres do 2 lat.

Teratogenność

W jednym badaniu u myszy, którym podawano dootrzewnowo dawki 50 lub 100 mg/kg w 10. lub 13.dniu ciąży stwierdzano wady rozwojowe, jednak w podobnym badaniu u szczurów po dawkach 120mg/kg podawanych w 12. dniu ciąży nie obserwowano wad rozwojowych. W szeroko zakrojonychbadaniach dużych doustnych dawek allopurynolu dawki do 100 mg/kg/dobę u myszy, dawki do 200mg/kg/dobę u szczurów i dawki do 150 mg/kg/dobę u królików podawane od 8. do 16. dnia ciąży niewywierały żadnego działania teratogennego.

Badanie in vitro wykorzystujące płodowe gruczoły ślinowe myszy w hodowli do wykrywaniaembriotoksyczności wykazało, że allopurynol nie powinien być embriotoksyczny, jeśli nie wywieratoksycznego działania u matki.

6. SZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Milurit, 100 mg, tabletki: laktoza jednowodna, skrobia ziemniaczana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A),powidon K-25,

talk,

magnezu stearynian.

Milurit, 300 mg, tabletki:celuloza mikrokrystaliczna,karboksymetyloskrobia sodowa (typ A),żelatyna,

krzemionka koloidalna bezwodna,magnezu stearynian.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

13

6.3. Okres ważności

5 lat.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki, Milurit, 100 mg: butelka z barwnego szkła z zakrętką z PE w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 40, 50, 60, 70, 80 lub 120 tabletek.

Tabletki, Milurit, 300 mg: butelka z barwnego szkła z zakrętką z PE w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 40, 60, 70, 80, 100 lub 120 tabletek.

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PROTERAPIA Spółka z o.o. ul. 17 Stycznia 45D 02-146 Warszawa

8. NUMER POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki 100 mg: R/1632Tabletki 300 mg: 4148

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Tabletki 100 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.07.1979 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.02.2014

Tabletki 300 mg:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.05.1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.02.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12.12.2017

14