CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Monkasta, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu (w postaci montelukastu sodowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 81,94 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki powlekane mają kolor morelowy, są okrągłe, lekko dwustronnie wypukłe ze ściętymikrawędziami.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Monkasta wskazany jest jako lek pomocniczy w leczeniu astmy u dorosłych imłodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą przewlekłą łagodną do umiarkowanej, u których nie udajesię uzyskać wystarczającej kontroli objawów astmy wziewnymi kortykosteroidami, i u których,doraźnie stosowanie krótko działających beta-agonistów nie daje wystarczającej klinicznej kontroli objawów astmy. U pacjentów z astmą, u których produkt leczniczy Monkasta jest stosowany w leczeniu astmy, może on również łagodzić objawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

Produkt leczniczy Monkasta jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ogólne zalecenia

Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Monkasta na parametry kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia.

Produkt leczniczy Monkasta można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłków.

Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Monkasta zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy.

1

Produktu leczniczego Monkasta nie należy przyjmować jednocześnie z innymi lekami zawierającymitę samą substancję czynną, montelukast.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnościąnerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczącychpacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dlapacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Leczenie produktem leczniczym Monkasta a inne metody leczenia astmy

Produkt leczniczy Monkasta można dołączyć do dotychczas stosowanego schematu leczenia.

Leczenie beta-agonistami: Produkt leczniczy Monkasta może być włączony do leczenia pacjentów,u których astma nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą krótko działającego beta-agonistyprzyjmowanego doraźnie. Jeśli reakcja kliniczna jest wyraźna (zazwyczaj po pierwszej dawce),u pacjenta można ograniczyć doraźne stosowanie krótko działającego beta-agonisty.

Kortykosteroidy wziewne: Produkt leczniczy Monkasta można stosować jako lek pomocniczyu pacjentów, u których stosowanie innych leków, takich jak wziewne kortykosteroidy, nie zapewniaodpowiedniej kontroli astmy. Nie należy nagle zastępować wziewnych kortykosteroidów produktemleczniczym Monkasta (patrz punkt 4.4).

Inne dostępne moce i postaci farmaceutyczne

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat. Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

Sposób podawania

Dawką dla dorosłych pacjentów i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą lub z astmąi występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa jest jednatabletka 10 mg na dobę, przyjmowana wieczorem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy, i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich ,,doraźnie” odpowiedniego leku. W razie ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działającego beta-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego wziewnego beta-agonisty, pacjent powinien niezwłocznie skontaktowaćsię z lekarzem.

Montelukastem nie należy zastępować kortykosteroidów wziewnych lub doustnych.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas równoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych lekami przeciwastmatycznymi, w tym

montelukastem, może wystąpić układowa eozynofilia, czasem z klinicznymi objawami zapalenia naczyń, odpowiadającymi zespołowi Churga-Strauss, często leczonemu kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki te zwykle, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia doustnymi kortykosteroidami. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonistów receptora leukotrienowego jest związane z wystąpieniem zespołu Churga-Strauss. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na występujące u pacjentów takie objawy, jak

2

eozynofilia, wysypka związana z zapaleniem naczyń, zaostrzenie objawów płucnych, powikłaniasercowe i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać, azastosowany u nich schemat leczenia poddać ocenie.

U pacjentów z astmą i z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczeniamontelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowychleków przeciwzapalnych.

Ważnie informacje o niektórych składnikach produktu leczniczego Monkasta zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiui długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawceklinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital, pole powierzchni pod krzywą stężenia montelukastuw osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany z udziałemCYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnegopodawania montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital iryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy z grupy lekówmetabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie jest inhibitorem CYP 2C8in vivo. Zatem nie przewiduje się, aby montelukast znacząco zmieniał metabolizm lekówmetabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP 2C8 oraz w mniejszym stopniu również dla 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji montelukastu z gemfibryzolem(inhibitorem zarówno CYP 2C8 jaki i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększał układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podawaniu gemfibryzolu lub innego silnego inhibitora CYP 2C8, jednakże lekarz powinien wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona.

Na podstawie danych z badań in-vitro nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka ipłodu.

Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych dotyczących stosowania montelukastu w czasieciąży nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem montelukastu a występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko zgłaszano na całym świecie po wprowadzeniu leku do obrotu.

3

Produkt leczniczy Monkasta można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane zabezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Produkt leczniczy Monkasta można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak dowodów potwierdzających wpływ montelukastu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowaniesenności i zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas stosowania montelukastu, sklasyfikowano pod względem częstości występowania w następujące grupy:Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

Bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych:

- 10 mg tabletki powlekane u około 4 000 pacjentów w wieku 15 lat i starszych z astmą,- 10 mg tabletki powlekane u około 400 pacjentów w wieku 15 lat i starszych z astmą i z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa,

- 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia u 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo następujące działania niepożądane związane zestosowaniem leku były zgłaszane często u pacjentów z astmą, leczonych montelukastem iwystępowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja układów

i narządów

Dorośli pacjenci i młodzież w

wieku 15 lat i starsza

(dwa badania 12-tygodniowe;

n=795)

Dzieci w wieku od 6 do 14 lat

(jedno badanie 8-tygodniowe;

n=201)

(dwa badania 56-tygodniowe; n=615)

Zaburzenia układu

nerwowego Bóle głowy Bóle głowy

Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha

Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłychi do 6 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w ramach badań klinicznych u ograniczonej liczby pacjentów.

Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu wymienione są w poniższej tabelizgodnie z klasyfikacją układów i narządów z uwzględnieniem terminologii właściwej dla działańniepożądanych. Częstość działań niepożądanych określono na podstawie odpowiednich badańklinicznych.

4

Klasyfikacja układów i Częstość występowania Działania niepożądanenarządów

Zakażenia i zarażenia Bardzo często Zakażenie górnych drógpasożytnicze oddechowych†Zaburzenia krwi i układu Rzadko Zwiększona skłonność dochłonnego krwawieńZaburzenia układu Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, w tymimmunologicznego anafilaksja Bardzo rzadko Nacieki eozynofilowe w

wątrobie

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Zaburzenia snu, w tym

koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja

Rzadko Drżenie

Bardzo rzadko Omamy, dezorientacja, myśli i

zachowania samobójcze (skłonności samobójcze)

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Zawroty głowy, senność,

parestezja, hipoestezja, napady drgawkowe

Zaburzenia serca Rzadko Kołatanie sercaZaburzenia układu Niezbyt często Krwawienie z nosaoddechowego, klatki piersiowej Bardzo rzadko Zespół Churga-Strauss (ang.i śródpiersia Churg-Strauss Syndrome, CSS), patrz punkt 4.4

Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka‡, nudności‡,

wymioty‡

Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, niestrawność

Zaburzenia wątroby i dróg Często Zwiększona aktywnośćżółciowych aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT)

Bardzo rzadko Zapalenie wątroby (w tym

cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii)

Zaburzenia skóry i tkanki Często Wysypka‡podskórnej Niezbyt często Siniaczenie, pokrzywka, świąd Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko Rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Bóle stawów, bóle mięśni, wszkieletowe i tkanki łącznej tym kurcze mięśniZaburzenia ogólne i stany w Często Gorączka‡miejscu podania Niezbyt często Osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk

†Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonychmontelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.‡Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i upacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

5

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}, e-ma

il: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniachnad przewlekłą astmą, w których montelukast podawano w dawkach do 200 mg/dobę pacjentom przez22 tygodnie, a w badaniach krótkoterminowych w dawkach do 900 mg/dobę przez około tydzień, niestwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu i w badaniach klinicznych z zastosowaniem montelukastu zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych oraz dzieci i dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg masy ciała u 42-miesięcznego dziecka). Wyniki badań klinicznych i laboratoryjnych u tych pacjentów były zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, jak i dzieci. W większości opisywanych przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane zgodne były z profilem bezpieczeństwa montelukastu, i obejmowały: ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierną aktywność psychoruchową.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lubhemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, do stosowania ogólnego, antagoniści receptora leukotrienowego. Kod ATC: R03DC03.

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi i powodują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych i napływ eozynofili.

Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1.

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 wdawkach tak małych jak 5 mg. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane było w ciągu dwóch godzin popodaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem beta-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po prowokacji antygenem. Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U dorosłych i dzieci w wieku od 2 do 14 lat, montelukast, w porównaniu z

6

placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej, jednocześnie powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę porannego FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7% w porównaniu z wartościami początkowymi), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 L/min w porównaniu z wartościami początkowymi) i znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6% w porównaniu z wartościami początkowymi). Poprawa w zakresie dokonywanej przez pacjenta oceny dziennychi nocnych objawów astmy była znacząco większa niż w przypadku stosowania placebo.

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyścikliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami (procentowa zmiana wstosunku do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonemw porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu, odpowiednio dlaFEV1 o 5,43% vs 1,04%; zużycie beta-agonisty odpowiednio o -8,70% vs 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy), montelukast powodował szybszą początkową odpowiedź, jednak w 12-tygodniowym badaniu, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła odpowiednio dla FEV1 7,49% vs 13,3%; zużycie beta-agonisty: odpowiednio -28,28% vs -43,89%). Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągał podobną odpowiedź kliniczną (np. 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, jednocześnie taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).

Badanie kliniczne przeprowadzono w celu oceny skuteczności montelukastu w objawowym leczeniusezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u dorosłych pacjentów w wieku 15 lat istarszych z astmą, u których jednocześnie występuje sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowejnosa. W tym badaniu montelukast w postaci tabletek 10 mg, podawany raz na dobę w porównaniu z placebo powodował statystycznie znaczącą poprawę w punktowej ocenie występujących w ciągu doby objawów zapalenia błony śluzowej nosa. Punktowa ocena występujących w ciągu doby objawów zapalenia błony śluzowej nosa to średnia z wyniku oceny punktowej objawów występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) oraz wyniku oceny punktowej objawów występujących w nocy (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz liczba przebudzeń w ciągu nocy). Według ogólnej oceny lekarzy i pacjentów zmniejszenie objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa było znaczącew porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była głównym celem tego badania.

W 12-tygodniowym badaniu u osób dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem (ang. exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast i 32,40% w grupie placebo; czaspowrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały okres 12-tygodniowego badania. Zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie leku oceniano przed podaniem kolejnej dawki leku przy dawkowaniu raz na dobę.

U pacjentów z astmą i z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześniewziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, znaczniepoprawiło stopień kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74% względem wartości początkowych i zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty o -27,78% i 2,09% względem wartości początkowych).

7

Dzieci i młodzież

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast podawany w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał parametry kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od równoczesnego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroid wziewnie lub w nebulizacji lub kromoglikan sodowy wziewnie lub w nebulizacji). 60% pacjentów nie stosowało żadnego dodatkowego leczenia kontrolującego. Montelukast łagodził objawy dzienne (w tym kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności fizycznej) i nocne w porównaniu z placebo. Montelukast zmniejszył też doraźne zużycie beta-agonistów orazkortykosteroidów w zaostrzeniach objawów astmy w porównaniu z placebo. U pacjentówprzyjmujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentówotrzymujących placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po pierwszej dawce.

W badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyłydzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mgraz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ vs 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy]. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1.

W 8-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast podawany w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, znacząco poprawił czynność układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% vs 4,16% w porównaniu z wartością początkową; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min vs 17,8 l/min w porównaniu z wartością początkową) oraz zmniejszył doraźne zużycie beta-agonisty (odpowiednio o -11,7% vs +8,2%w porównaniu z wartością początkową).

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnegoflutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą,montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez objawów astmy(ang. asthma rescue-free days, RFDs). Średnio w 12- miesięcznym okresie leczenia, odsetek RFDs zwiększył się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,8 z 95% CI od - 4,7 do -0,9. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiały również stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

- FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie stosującej montelukast i od 1,85 l do 2,14 l w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica wartości FEV1 między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,2% z 95% CI od -3,6 do -0,7.

- Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast i z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni, w których stosowano β-agonistę, wyniosła 2,7 z 95% CI od 0,9 do 4,5.

- Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie otrzymującej flutykazonu; iloraz szans (95% CI) równy 1,38 (od 1,04 do 1,84). - Odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w okresie badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast i 10,5% w grupie otrzymującej flutykazon.

8

Różnica między grupami, obliczonych metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 7,3% z 95% CI od 2,9 do 11,7.

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat zastmą sporadyczną i u których nie występowała przewlekła astma, leczonych montelukastem przez 12miesięcy, podawanym raz na dobę w dawce 4 mg lub jako serie 12-dniowej terapii rozpoczynającej się w czasie wystąpienia objawów astmy. Brak znaczącej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą otrzymującą placebo w liczbie epizodów astmy kończących się napadem astmy, definiowanym jako epizod astmy wymagający skorzystania z pomocy personelu medycznego, jak nieplanowana wizyta u lekarza, w izbie przyjęć lub szpitalu, lub też leczenia kortykosteroidami podawanymi doustnie, dożylnie lub domięśniowo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletkipowlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po trzech godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Biodostępność po podaniu doustnym i Cmax nie ulegają zmianie po spożyciu standardowego posiłku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax osiągane jest w ciągu 2godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% postandardowym posiłku.

Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, Cmax osiągane jest w ciągu dwóch godzin od podania leku. Średnie Cmax jest o 66% większe, podczas gdyśrednie Cmin jest mniejsze niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji montelukastu w staniestacjonarnym wynosi średnio 8-11 litrów. Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanegoradioaktywnie montelukastu wykazały jego minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto,stężenia leku znakowanego radioaktywnie po 24 godzinach od podania dawki, były minimalne wewszystkich innych tkankach.

Metabolizm

Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych, stężenie metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym było nieoznaczalne, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazują, że cytochromy P450 3A4, 2A6 i 2C9 biorą udział w metabolizmie montelukastu. Na podstawie dalszych wyników badań in vitro zzastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby można stwierdzić, że terapeutyczne stężeniamontelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6 cytochromówP450. Udział metabolitów w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

U zdrowych dorosłych osób klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnympodaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dniowejzbiórki, a <0,2% w moczu. W połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastupo podaniu doustnym, dane te wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawiewyłącznie z żółcią.

9

Stosowanie w różnych grupach pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym lub u pacjentów z łagodną doumiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że niejest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danychdotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9punktów w skali Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecanej dla dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności u zwierząt obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych: aktywności AlAT, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksyczności u zwierząt było: zwiększone wydzielanie śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia elektrolitowe. Występowały one po zastosowaniu dawek, po których narażenie ogólnoustrojowe było >17-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast niewpływał na płodność i zdolność do rozrodu przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż zwykle stosowana dawka lecznicza. W badaniu płodności samic szczura obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy urodzeniowej noworodków po dawce 200 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia, w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt, przy narażeniu ogólnoustrojowym >24-krotnie większym niż podczas stosowania dawek klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt.

Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów (15 000 mg/m2 pc. i 30 000 mg/m2 pc.,odpowiednio u myszy i u szczurów). Taka dawka odpowiada dawce 25 000-krotnie większej odzalecanej dawki dobowej dla dorosłego człowieka (zakładając, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200-krotnie większe niż w przypadku dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie miał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani też działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Cellaktoza o składzie: Laktoza jednowodna Celuloza, proszek

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

10

Otoczka Opadry Orange 03H32599 o składzie:

Hypromeloza 6 cP (E 464)Tytanu dwutlenek (E 171) Talk

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (OPA/Al/PVC//Al), wielkości opakowań: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 lub 200 tabletek powlekanych w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 14987

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.11.2008 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.02.2014

11