CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Monkasta, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu (w postaci montelukastu sodowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 1,5 mg aspartamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia

Różowe, marmurkowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki, ze ściętymi krawędziami i napisem 5 na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Monkasta wskazany jest w leczeniu astmy jako lek dodatkowy u dzieci w wieku od6 do 14 lat z astmą przewlekłą łagodną do umiarkowanej, u których nie udaje się uzyskaćwystarczającej kontroli objawów wziewnymi kortykosteroidami, i u których doraźne stosowaniekrótko działających beta-agonistów nie daje wystarczającej klinicznej kontroli objawów astmy.

Produkt leczniczy Monkasta może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnychkortykosteroidów u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnimczasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów iktórzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Monkasta jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku od 6 lat istarszych, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ogólne zalecenia

Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Monkasta na parametry kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktuleczniczego Monkasta należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jakrównież w okresach zaostrzenia astmy.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi

1

zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej,jak i żeńskiej.

Stosowanie produktu leczniczego Monkasta zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u

pacjentów z astmą przewlekłą łagodną

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Zastosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną można rozważyć jedynie wtedy, gdy w ostatnim czasie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i u pacjentów, którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.1). Astmę przewlekłą łagodną definiuje się jako występowanie objawów astmy częściej niż raz w tygodniu, lecz rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów w nocy częściej niż dwa razy w miesiącu, lecz rzadziej niż raz w tygodniu, z prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami. Jeśli w okresie obserwacji nie udaje się uzyskać wystarczającej kontroli objawów astmy (zwykle w ciągu miesiąca), należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze stopniowanym systemem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroliobjawów astmy.

Leczenie produktem leczniczym Monkasta a inne metody leczenia astmy

Jeśli leczenie produktem leczniczym Monkasta stosowane jest jako terapia wspomagająca wobecwziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych kortykosteroidów produktemleczniczym Monkasta (patrz punkt 4.4).

Inne dostępne moce i postaci farmaceutyczne

Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat.Dla dzieci w tym wieku mających problem z przyjmowaniem tabletek do rozgryzania i żucia dostępnajest inna postać farmaceutyczna - granulat 4 mg.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej.

Dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg podawana razna dobę, wieczorem. Produkt leczniczy Monkasta należy zażywać godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy, i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich ,,doraźnie” odpowiedniego leku. W razie ostrego napadu astmy należy zastosować krótko działającego beta-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego wziewnego beta-agonisty, pacjent powinien niezwłocznie skontaktowaćsię z lekarzem.

Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów wziewnych lub doustnych.

Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas równoczesnego stosowania montelukastu.

2

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych lekami przeciwastmatycznymi, w tym montelukastem, może wystąpić układowa eozynofilia, czasem z klinicznymi objawami zapalenia naczyń odpowiadającymi zespołowi Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidamistosowanymi ogólnie. Przypadki te zwykle, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawkilub przerwaniem leczenia doustnymi kortykosteroidami. Nie można potwierdzić ani wykluczyć, żestosowanie antagonistów receptora leukotrienowego może wywoływać zespół Churga-Strauss.Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy jak eozynofilia, wysypka związanaz zapaleniem naczyń, zaostrzenie objawów płucnych, powikłania sercowe i (lub) neuropatia.Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać, a zastosowany u nich schematleczenia poddać ocenie.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg u dzieciw wieku poniżej 2 lat.

Szczególne informacje o niektórych składnikach produktu

Monkasta zawiera aspartam, źródło fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla dzieci z fenyloketonurią.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu idługotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawceklinicznej nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę następujących leków:teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol znoretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital, pole powierzchni pod krzywą stężenia montelukastuw osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przezCYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnegopodawania montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital iryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy z grupy leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie jest inhibitorem CYP 2C8in vivo. Zatem nie przewiduje się, aby montelukast znacząco zmieniał metabolizm lekówmetabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP 2C8 oraz w mniejszym stopniu również dla 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji montelukastu z gemfibryzolem(inhibitorem zarówno CYP 2C8 jaki i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększał układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podawaniu gemfibryzolu lub innego silnego inhibitora CYP 2C8, jednakże lekarz powinien wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona.

Na podstawie danych z badań in-vitro nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka ipłodu.

3

Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych dotyczących stosowania montelukastu w czasieciąży nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem montelukastu a wystąpieniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko zgłaszano na całym świecie po wprowadzeniu montelukastu do obrotu.

Produkt leczniczy Monkasta można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do ludzkiego mleka.

Produkt leczniczy Monkasta można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdy zostanieto uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie należy się spodziewać, że montelukast wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia montelukastem, sklasyfikowano pod względem częstości występowania w następujące grupy:- bardzo często (≥1/10)

- często (≥1/100 do <1/10)

- niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

- rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

- bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych:

- 10 mg tabletki powlekane u około 4000 dorosłych pacjentów i młodzieży w wieku 15 lat i

starszej,

- 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia u około 1750 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat

oraz

- 4 mg tabletki do rozgryzania i żucia u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem montelukastuzgłaszano jako często występujące (>1/100, <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem iwystępujące w tej grupie częściej niż w grupie otrzymującej placebo:

Klasyfikacja układów

i narządów

Dorośli pacjenci w

wieku 15 lat i starsi

(dwa badania

12-tygodniowe;

n = 795)

Dzieci i młodzież w

wieku od 6 do 14 lat

(jedno badanie 8-

tygodniowe; n = 201)

(dwa badania 56-

tygodniowe; n = 615)

Dzieci w wieku od 2

do 5 lat (jedno

badanie 12-

tygodniowe; n = 461)

(jedno badanie 48-

tygodniowe; n = 278)

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy Ból głowy

Zaburzenia żołądka i

jelit

Ból brzucha Ból brzucha

Zaburzenia ogólne i Pragnienie

4

stany w miejscupodania

Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłychi do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w ramach badań klinicznych u ograniczonej liczby pacjentów.

Łącznie, 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentówprofil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia.

Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu wymienione są w poniższej tabelizgodnie z klasyfikacją układów i narządów z uwzględnieniem terminologii właściwej dla działańniepożądanych. Częstość działań niepożądanych określono na podstawie odpowiednich badańklinicznych.

Klasyfikacja układów i Częstość występowania Działania niepożądanenarządów

Zakażenia i zarażenia Bardzo często Zakażenie górnych drógpasożytnicze oddechowych†Zaburzenia krwi i układu Rzadko Zwiększona skłonność dochłonnego krwawieńZaburzenia układu Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, w tymimmunologicznego anafilaksja Bardzo rzadko Nacieki eozynofilowe w

wątrobie

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Zaburzenia snu, w tym

koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja

Rzadko Drżenie

Bardzo rzadko Omamy, dezorientacja, myśli i

zachowania samobójcze (skłonności samobójcze)

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Zawroty głowy, senność,

parestezja, hipoestezja, napady drgawkowe

Zaburzenia serca Rzadko Kołatanie sercaZaburzenia układu Niezbyt często Krwawienie z nosaoddechowego, klatki piersiowej Bardzo rzadko Zespół Churga-Strauss (ang.i śródpiersia Churg-Strauss Syndrome, CSS), patrz punkt 4.4

Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka‡, nudności‡,

wymioty‡

Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, niestrawność

Zaburzenia wątroby i dróg Często Zwiększona aktywnośćżółciowych aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT)

Bardzo rzadko Zapalenie wątroby (w tym

cholestatyczne,

wątrobowokomórkowe oraz

5

uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii)

Zaburzenia skóry i tkanki Często Wysypka‡podskórnej Niezbyt często Siniaczenie, pokrzywka, świąd Rzadko Obrzęk naczynioruchowy

Bardzo rzadko Rumień guzowaty, rumień

wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Bóle stawów, bóle mięśni, wszkieletowe i tkanki łącznej tym kurcze mięśniZaburzenia ogólne i stany w Często Gorączka‡miejscu podania Niezbyt często Osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk

†Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonychmontelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.‡Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i upacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.Departamentu}, e-ma

il: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu.W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których montelukast podawano w dawkach do200 mg/dobę pacjentom dorosłym przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg/dobę przez około tydzień, nie stwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu i w badaniach klinicznych z zastosowaniem montelukastu zgłaszanoprzypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych oraz dzieci idawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg masy ciała u 42-miesięcznego dziecka). Wyniki badańklinicznych i laboratoryjnych u tych pacjentów były zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłychjak i dzieci. W większości opisywanych przypadków przedawkowania nie wystąpiły działanianiepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwamontelukastu, i obejmowały: ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmiernąaktywność psychoruchową.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, do stosowania ogólnego, antagoniści receptora leukotrienowego; kod ATC: R03DC03.

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatory

6

uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi i powodują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych i napływ eozynofili.

Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym, o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1.

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 wdawkach tak małych, jak 5 mg. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane było w ciągu dwóch godzin popodaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem beta-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po prowokacji antygenem. Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U dorosłych i dzieci w wieku od 2 do 14 lat, montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej, jednocześnie powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, wporównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę porannego FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7% w porównaniu z wartościami początkowymi), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min w porównaniu z wartościami początkowymi) i znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6% w porównaniu z wartościami początkowymi). Poprawa w zakresie dokonywanej przez pacjenta oceny dziennych i nocnych objawów astmy była znacząco większa niż w przypadku stosowania placebo.

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyścikliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami (procentowa zmiana wporównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym

beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu, odpowiednio dla FEV1 o 5,43% vs 1,04%; zużycie beta-agonisty odpowiednio o -8,70% vs 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy), montelukast pozwalał uzyskać szybszą początkową odpowiedź, jednak w 12-tygodniowym badaniu,beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana w stosunku dowartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiłaodpowiednio dla FEV1 7,49% vs 13,3%; zużycie beta-agonisty: odpowiednio -28,28% vs -43,89%). Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągał podobną odpowiedź kliniczną (np. 50% pacjentów leczonych wziewnym beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, jednocześnie taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast podawany w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał parametry kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od równoczesnego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroid wziewnie lub w nebulizacji lub kromoglikan sodowy wziewnie lub w nebulizacji). 60% pacjentów nie stosowało żadnego dodatkowego leczenia kontrolującego. Montelukast łagodził objawy dzienne (w tym kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności fizycznej) i nocne w porównaniu z placebo. Montelukast zmniejszył też doraźne zużycie beta-agonistów orazkortykosteroidów w zaostrzeniach objawów astmy w porównaniu z placebo. U pacjentówprzyjmujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentówotrzymujących placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po pierwszej dawce.

7

W 12-tygodniowym badaniu u osób dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeliwywołanego wysiłkiem (ang. exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (maksymalne zmniejszenieFEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast i 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały okres 12-tygodniowego badania. Zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obubadaniach działanie oceniano przed podaniem kolejnej dawki leku przy dawkowaniu raz na dobę.U pacjentów z astmą i z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześniewziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, znacznie poprawiało stopień kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74% względem wartości początkowych i zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty o -27,78% i 2,09% względem wartości początkowych).

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ)astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ vs 2,34 EZ), [EZ zostałzdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowaniaβ-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy].Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy95% CI od 16,9 do 44,1.

W 8-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast podawany w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, znacząco poprawił czynność układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% vs 4,16% w porównaniu z wartością początkową; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min vs 17,8 l/min w porównaniu z wartością początkową) oraz zmniejszył doraźne zużycie beta-agonisty (odpowiednio o -11,7% vs +8,2% wporównaniu z wartością początkową).

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnegoflutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą,montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez objawów astmy(ang. asthma rescue-free days, RFDs). Średnio w 12-miesięcznym okresie leczenia, odsetek RFDs zwiększył się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,8 z 95% CI od - 4,7 do -0,9. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiały również stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

- FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie stosującej montelukast i od 1,85 l do 2,14 l w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica wartości FEV1 między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,2% z 95% CI od -3,6 do -0,7.

- Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast i z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni, w których stosowano β-agonistę, wyniosła 2,7 z 95% CI od 0,9 do 4,5.

- Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza,

8

zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie otrzymującej flutykazonu; iloraz szans (95% CI) równy 1,38 (od 1,04 do 1,84).- Odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w okresie badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast i 10,5% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami, obliczonych metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 7,3% z 95% CI od 2,9 do 11,7.

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat zastmą sporadyczną i u których nie występowała przewlekła astma, leczonych montelukastem przez 12miesięcy, podawanym raz na dobę w dawce 4 mg lub jako serie 12-dniowej terapii rozpoczynającej się w czasie wystąpienia objawów astmy. Brak znaczącej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą otrzymującą placebo w liczbie epizodów astmy kończących się napadem astmy, definiowanym jako epizod astmy wymagający skorzystania z pomocy personelu medycznego, jak nieplanowana wizyta u lekarza, w izbie przyjęć lub szpitalu, lub też leczenia kortykosteroidami podawanymi doustnie, dożylnie lub domięśniowo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletkipowlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po trzech godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Biodostępność po podaniu doustnym i Cmax nie ulegają zmianie po spożyciu standardowego posiłku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax osiągane jest w ciągu 2godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% postandardowym posiłku.

Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, Cmax osiągane jest w ciągu dwóch godzin. Średnie Cmax jest o 66% większe, podczas gdy średnie Cmin jestmniejsze niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Średnia objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi 8-11 litrów. Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanegoradioizotopami montelukastu wykazały jego minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg.Ponadto, stężenia leku znakowanego radioizotopem po 24 godzinach od podania dawki byłyminimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm

Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek klinicznych, stężenie metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym było nieoznaczalne, zarówno udorosłych, jak i u dzieci.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazują, że cytochromy P450 3A4, 2A6 i 2C9 biorą udział w metabolizmie montelukastu. Na podstawie dalszych wyników badań in vitro zzastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby można stwierdzić, że terapeutyczne stężeniamontelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6 cytochromuP450. Udział metabolitów w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

U zdrowych dorosłych osób klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnympodaniu znakowanego radioizotopem montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dniowejzbiórki, a <0,2% w moczu. W połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu

9

po podaniu doustnym, dane te wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawiewyłącznie z żółcią.

Stosowanie w różnych grupach pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym lub z łagodną do umiarkowanejniewydolnością wątroby. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jestkonieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Brak danych dotyczącychfarmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skaliChilda-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecanej dla dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności u zwierząt obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrówbiochemicznych: aktywności AlAT, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawamitoksyczności u zwierząt było: zwiększone wydzielanie śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolcei zaburzenia elektrolitowe. Występowały one po zastosowaniu dawek, po których narażenieogólnoustrojowe było >17-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki kliniczne. U małp działanianiepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >232- krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność i zdolność do rozrodu przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotniewiększym niż zwykle stosowana dawka lecznicza. W badaniu płodności samic szczura obserwowanonieznaczne zmniejszenie masy urodzeniowej noworodków po dawce 200 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia, w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt, przy narażeniu ogólnoustrojowym >24-krotnie większym niż podczas stosowania dawek klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt.

Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów (15 000 mg/m2 pc. i 30 000 mg/m2 pc.,odpowiednio u myszy i u szczurów). Taka dawka odpowiada dawce 25 000-krotnie większej odzalecanej dawki dobowej dla dorosłego człowieka (zakładając, że masa ciała dorosłego pacjentawynosi 50 kg).

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe wprzybliżeniu >200-krotnie większe niż w przypadku dawki klinicznej) nie wykazuje działaniafototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie miał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani też działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaHydroksypropyloceluloza Aspartam (E 951)

10

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Aromat wiśniowy (zawierający również triacetynę (E 1518)) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 lub 200 tabletek do rozgryzania i żucia, w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODPMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 14834

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.09.2008 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.02.2014

11