CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mycosyst, 50 mg, kapsułkiMycosyst, 100 mg, kapsułki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Mycosyst, 50 mg

Jedna kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (49,5 mg).

Mycosyst, 100 mg

Jedna kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (99 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka.

Mycosyst, 50 mg

Żelatynowa kapsułka barwy białej, z jasnoniebieskim wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 4.

Mycosyst, 100 mg

Żelatynowa kapsułka barwy białej, z turkusowym wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 2.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu:

- kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (patrz punkt 4.4); - kokcydioidomykozy (patrz punkt 4.4);

- inwazyjnych kandydoz;

- drożdżakowych zakażeń błon śluzowych, w tym: zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;

- przewlekłego zanikowego drożdżakowego zapalenia jamy ustnej (związanego ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; - drożdżycy pochwy, ostrej lub nawracającej, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; - drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; - grzybic skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupieżu pstrego, zakażeń drożdżakowych skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

- grzybicy paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu:

1

- nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z podwyższonym

ryzykiem nawrotów;

- nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów

zakażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów;

- w celu zmniejszenia częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);- w zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (takich jak pacjenci z nowotworami krwi, otrzymujący chemioterapię lub u pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży

w wieku od 0 do 17 lat:

Produkt leczniczy Mycosyst stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Produkt leczniczy Mycosyst można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych;jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeżeli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia objawówklinicznych i mikrobiologicznych zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczynąnawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazania Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza - Leczenie Dawka nasycająca: 400 Zwykle co najmniej 6

kryptokokowego mg pierwszej doby. do 8 tygodni. W zapalenia opon Następna dawka: 200 zakażeniach mózgowych mg do 400 mg na dobę. zagrażających życiu

dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.

- Leczenie 200 mg na dobę. Nieograniczony czas podtrzymujące w stosowania w dawce zapobieganiu dobowej 200 mg. nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów

Kokcydioidomykoza 200 mg do 400 mg Od 11 do 24 miesięcy

lub dłużej, w zależności od pacjenta.

W niektórych zakażeniach, a zwłaszcza w zapaleniu

2

opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę.

Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 Na ogół czas leczenia

mg pierwszej doby. zakażenia

Następna dawka: 400 drożdżakowego krwi mg na dobę. wynosi 2 tygodnie po

pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych

dla kandydemii. Leczenie kandydozy - Kandydoza jamy Dawka nasycająca: 200 7 do 21 dni (do czasu błon śluzowych ustnej i gardła mg do 400 mg ustąpienia kandydozy

pierwszej doby. jamy ustnej i gardła). Następna dawka: 100 Można stosować dłużej mg do 200 mg na dobę. u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności układu

immunologicznego.- Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 14 do 30 dni (do czasu mg do 400 mg ustąpienia kandydozy pierwszej doby. przełyku). Można Następna dawka: 100 stosować dłużej u mg do 200 mg na dobę. pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności układu immunologicznego.

- Występowanie 200 mg do 400 mg na 7 do 21 dni. Możnadrożdżaków w moczu dobę. stosować dłużej u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności układu immunologicznego.

- Przewlekła zanikowa 50 mg na dobę. 14 dni. kandydoza

- Przewlekła 50 mg do 100 mg na Do 28 dni. Dłuższekandydoza skóry i błon dobę. okresy stosowania,śluzowych zależnie od ciężkości zakażenia lub

współistniejącego osłabienia czynności układu immunologicznego oraz zakażenia.

Zapobieganie - Kandydoza jamy 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czasnawrotom ustnej i gardła dobę lub 200 mg 3 razy stosowania udrożdżakowego na tydzień. pacjentów zzapalenia błony przewlekłymśluzowej u pacjentów osłabieniem czynnościzarażonych HIV, u układu

których jest immunologicznego.zwiększone ryzyko - Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czas

3

nawrotów dobę lub 200 mg 3 razy stosowania u

na tydzień. pacjentów z

przewlekłym osłabieniem czynności

układu immunologicznego.

Kandydoza narządów - Ostra drożdżyca 150 mg Pojedyncza dawka. płciowych pochwy

- Drożdżakowe zapalenie żołędzi

- Leczenie i 150 mg co trzeci dzień, Dawka podtrzymująca: zapobieganie w sumie 3 dawki (doba 6 miesięcy.

nawrotom drożdżycy 1., 4. i 7.), a następnie pochwy (4 lub więcej dawka podtrzymująca zakażeń w roku) 150 mg raz na tydzień.

Grzybice skóry - Grzybica stóp 150 mg raz na tydzień 2 do 4 tygodni;

- Grzybica tułowia lub 50 mg raz na dobę. grzybica stóp może

- Grzybica podudzi wymagać leczenia do 6 - Zakażenia tygodni.

drożdżakowe

- Łupież pstry 300 mg do 400 mg raz 1 do 3 tygodni.

na tydzień.

50 mg raz na dobę. 2 do 4 tygodni.

- Grzybica paznokci 150 mg raz na tydzień. Leczenie należy (onychomikoza) kontynuować aż do

zastąpienia zakażonego paznokcia (wyrośnięcia niezakażonego paznokcia). Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni i stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 miesięcy oraz od 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak znacząco różnić się u poszczególnych osób oraz zależności od wieku. Po wyleczeniu długotrwałego i przewlekłego zakażenia paznokcie czasami pozostają zniekształcone.

Zapobieganie 200 mg do 400 mg. Leczenie należyzakażeniom rozpocząć kilka dnidrożdżakowym u przed spodziewanympacjentów z początkiem neutropeniiprzedłużającą się i kontynuować przez 7neutropenią dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili

zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3.

4

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”).

Zaburzenia czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących wielokrotnedawki flukonazolu, na początku należy podać od 50 do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazaniadawce dobowej. Po podaniu dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić napodstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki. W dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, czas leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznejodpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Mycosyst podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Zaburzenia czynności nerek". Nie przebadanofarmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz poniżej).

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Kandydoza błon Dawka początkowa: 6 mg/kg Dawkę początkową można śluzowych mc. Następna dawka: stosować w pierwszym dniu

3 mg/kg mc. na dobę. leczenia w celu szybszego

osiągnięcia stanu równowagi.

- Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na W zależności od ciężkości choroby. - Kryptokokowe dobę

zapalenie opon mózgowych

- Leczenie Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby. podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem

nawrotu

- Zapobieganie Dawka: 3 do 12 mg/kg mc./ W zależności od stopnia oraz czasuzakażeniom dobę trwania neutropenii (patrz

5

drożdżakami u

pacjentów z osłabioną

odpornością

Dawkowanie u dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czydla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jestwiększy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. udzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania udzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozynarządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jaku dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie ZaleceniaNoworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. Nie należy przekraczać jak u niemowląt i dzieci należy maksymalnej dawki wynoszącej podawać co 72 godziny 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny.

Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. Nie należy przekraczać jak u niemowląt i dzieci należy maksymalnej dawki wynoszącej podawać co 48 godzin. 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznegopacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmianadawkowania.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub więcej.

Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przezcytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jestprzeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica owłosionej skóry głowy

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu leczniczego Mycosyst nie należy stosować w grzybicy owłosionej skóry głowy.

6

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jakparakokcydioidomykoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brakdokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów zzaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Ketokonazol jest znany jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co można obserwować,

choć w rzadkich przypadkach, także w odniesieniu do flukonazolu.

Niewydolność kory nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizonem opisano w punkcie 4.5Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze.

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów

z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkachhepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawkądobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazoluzwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należydokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformowaćpacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym. Flukonazol powoduje wydłużenie odstępu QT poprzez zahamowanieprostowniczego prądu kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odstępu OT spowodowane przez inne produktylecznicze (takie jak amiodaron) może nasilić się przez zahamowanie aktywności cytochromu P40 (CYP)3A4. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmującychflukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków, które mogły powodować zaburzenia rytmu serca. Pacjenci z hipokaliemią oraz zaawansowaną niewydolnością serca są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych oraz torsades de pointes.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Mycosyst u pacjentów, u którychwystępują czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczychwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jestsubstratem dla CYP3A4. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny(patrz punkt 4.5).

7

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem u pacjentów rzadko występowały złuszczające reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta leczonego z powodu powierzchownej grzybicy wystąpi wysypka, którą uważa się za spowodowaną przez flukonazol, należy przerwać dalsze stosowanie produktu leczniczego. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjentów leczonychz powodu inwazyjnych i (lub) układowych zakażeń grzybiczych, pacjentów należy uważnie obserwować oraz odstawić leczenie flukonazolem w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia anafilaksji (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Mycosyst i jednocześnie leczonych produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane z udziałem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mgna dobę z terfenadyną (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancja pomocnicza

Kapsułki zawierają laktozę bezwodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją laktozy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych jest przeciwwskazane

Cyzapryd

Zgłaszano przypadki incydentów kardiologicznych, w tym torsades de pointes, u pacjentów otrzymującychjednocześnie flukonazol i cyzapryd. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększeniestężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne leczenie flukonazolem i cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna

W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu, zależnych od wydłużenia odstępu QTc, u pacjentówprzyjmujących azole przeciwgrzybicze w połączeniu z terfenadyną, przeprowadzono w tym zakresie badaniainterakcji. W jednym badaniu nie wykazano wpływu dawki 200 mg/dobę flukonazolu na wydłużenie odstępu QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg/dobę wykazano, że flukonazol, w dawce 400 mg/dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w osoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie flukonazolu podawanego w dawkach 400 mg lub większych z terfenadyną (patrz punkt 4.3).

Należy dokładnie kontrolować jednoczesne podawanie flukonazolu w dawkach mniejszych niż 400 mg/dobę z terfenadyną.

Astemizol

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Powstałe w tensposób zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

8

Pimozyd

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nieprzeprowadzono badań in vitro ani in vivo tego działania. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz w rzadkich przypadkach do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nieprzeprowadzono badań in vitro ani in vivo tego działania. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz w rzadkich przypadkach z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności(wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych nie jest zalecane

Halofantryna

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4.Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenieodstępu QT, torsade de pointes) oraz w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać stosowania tego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie, przy którym należy zachować ostrożność

Amiodaron

jednoczesne podawanie flukonazolu i amiodaronu może nasilać wydłużenie odstępu QT. Dlatego niezbędne jest zachowanie ostrożności w sytuacji, gdy jednoczesne podanie flukonazolu i amiodaronu jest konieczne,szczególnie w przypadku dużej dawki flukonazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie niżej wymienionych produktów leczniczych wiąże się z koniecznością zachowania

środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% iskrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawkiflukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że podczas doustnego stosowania flukonazolu z pokarmem, cymetydyną,lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego, nie występuje istotne klinicznie zaburzenie wchłaniania flukonazolu.

Hydrochlorotiazyd

W badaniu interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie dawek wielokrotnychhydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol związane było ze zwiększeniemstężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie wymaga zmiany schematudawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących leki moczopędne.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

9

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) oraz umiarkowanyminhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanychi (lub) udokumentowanych interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczuinnych substancji metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniuz flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takichleków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje sięprzez 4-5 dni po odstawieniu leczenia flukonazolem, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl

W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylupodawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptylinymożna oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należyzmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabionączynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanieprzeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu produktów leczniczych w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych,opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego,krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymującychflukonazol jednocześnie z warfaryną. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanediolu i flukonazol należy uważnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające), np. midazolam, triazolam

Po podaniu doustnym midazolamu, flukonazol znacząco zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływleku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg orazmidazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okrespółtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin u pacjentów leczonych flukonazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz we właściwy sposób kontrolować stan pacjentów.

Karbamazepina

Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, a ponadto obserwowano zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub)od działania leku.

Antagoniści wapnia

Niektóre leki z grupy antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina),

są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie

10

antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działańniepożądanych.

Celekoksyb

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid

Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Leczenie skojarzone tego typu może być stosowane, lecz należy mieć szczególniena uwadze ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl

Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem.Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazykreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczeniaflukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotnezwiększenie AUC cyklosporyny. Można stosować tego typu leczenie skojarzone zmniejszając dawkęcyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus

Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez zahamowanie CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus

Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jegometabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus

Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, zpowodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmianparametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusuwiązało się z nefrotoksycznością. Dawkę doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkujeantagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. Upacjentów należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

11

Metadon

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenieogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta niewystępują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczne może być dostosowanie dawkileków z grupy NLPZ.

Fenytoina

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny oodpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas leczenia skojarzonego należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, w celu uniknięcia jej toksycznego działania.

Prednizon

Zaobserwowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem.Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło dozwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładniekontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna

Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o80%. Zaobserwowano występowanie zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnieotrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienieobjawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir

Flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem/rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczne może być dostosowanie dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy jednocześniepodawanych doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydui tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwioraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dnipowodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

12

Alkaloidy barwinka

Mimo braku badań, flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystynyi winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania naCYP3A4.

Witamina A

Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożonekwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUC worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.

Zydowudyna

Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna

W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników,oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolujednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie wielokrotnych dawek flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor

Jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, aktywatora kanału CTFR, zwiększało 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetylo-iwakaftor (M1). U pacjentów stosujących jednocześnieumiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawkiiwakaftoru do 150 mg raz na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu, dużeciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkami flukonazolu (od 400

13

do 800 mg na dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest tobezwzględnie konieczne.

Flukonazolu, w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią możnakontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca siękarmienia piersią po przyjęciu dawek wielokrotnych flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdóworaz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawekw trakcie stosowania produktu leczniczego Mycosyst (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności,wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i zgłaszano przedstawione niżej działania niepożądane znastępującą częstotliwością: bardzo często (≥l/10), często (≥l/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100), rzadko (≥l/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów Często Niezbyt często Rzadko i narządów

Zaburzenia krwi i niedokrwistość agranulocytoza,układu chłonnego leukopenia, trombocytopenia,

neutropenia Zaburzenia układu anafilaksja immunologicznego

Zaburzenia zmniejszenie łaknienia hipercholesterolemia,metabolizmu i hipertriglicerydemia,odżywiania hipokaliemiaZaburzenia senność, bezsennośćpsychiczne

Zaburzenia układu ból głowy drgawki, parestezje, drżenienerwowego zawroty głowy, zaburzenia smaku

Zaburzenia ucha i zawroty głowybłędnika pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca

14

typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i

jelit

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

ból brzucha, wymioty,

biegunka, nudności

zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

alaninowej (patrz

punkt 4.4),

zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

asparaginianowej

(patrz punkt 4.4),

zwiększenie

aktywności fosfatazy

alkalicznej we krwi

(patrz punkt 4.4)

wysypka (patrz punkt

4.4)

zaparcia, niestrawność,

wzdęcia, suchość w

jamie ustnej

cholestaza (patrz punkt

4.4), żółtaczka (patrz

punkt 4.4),

zwiększenie stężenia

bilirubiny (patrz punkt

4.4)

wysypka polekowa*

(patrz punkt 4.4),

pokrzywka (patrz

punkt 4.4), świąd,

zwiększona potliwość

niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórekwątrobowych (patrzpunkt 4.4), zapaleniewątroby (patrz punkt

4.4), uszkodzeniekomórek wątroby(patrz punkt 4.4)

martwica toksyczno-rozpływna naskórka(patrz punkt 4.4), zespół Stevensa- Johnsona (patrz punkt

4.4), ostra uogólnionaosutka krostowa (patrzpunkt 4.4), złuszczające zapalenieskóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

* w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji

ból mięśni

zmęczenie, złe

samopoczucie, astenia,

gorączka

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych odnotowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiemstosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-mail: [email protected].

15

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.

W przypadku przedawkowania leczenie objawowe może być odpowiednie (leczenie podtrzymujące

czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest w większości wydalany z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, Pochodne tiazolu, kod ATC: J02 AC 01

Mechanizm działania

Flukonazol jest związkiem z grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błoniekomórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu.Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkachgrzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez okres do 28 dni, nie miał wpływu na stężeniatestosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200do 400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani naodpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcjiz fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu niewpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakreswrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii,a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatumi Paracoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznychwykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istniejerównież bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedziąkliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, do pewnego stopnia, w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jestmniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym

16

stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma niekorzystny wpływ na skuteczność in vivo oraz

skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, częstoo wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być koniecznezastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (EuropeanCommittee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla gatunków Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli:

Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤ /R >) Stężenia

graniczne

Lek niezwiązaneprzeciwgrzybiczy Candida Candida Candida Candida Candida z określonym

gatunkiemA albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

S≤ /R > Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii

z użyciem tego produktu leczniczego.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłaniania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) wynoszą ponad 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie ma wpływu na wchłanianie leku podawanego doustnie. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu naczczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalnedo dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90%stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby),stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11-12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych,stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej,

naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej.

17

Podczas stosowania dawki 50 mg jeden raz na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce lekuwynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć wpróbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izozymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5).Flukonazol jest również inhibitorem izozymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosi około 30 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirensflukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów wekrwi krążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki wkandydozie pochwy, podawanie jednej dawki leku na dobę oraz jeden raz na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka w przypadku zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłużał się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie konieczne jest zmniejszenie dawki. Flukonazol jest usuwany za pomocą hemodializy oraz w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie trzygodzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci: 2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi oraz jedno badanie dotyczące wcześniaków.Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci lekuw trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lekstosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat obserwowano AUC około 38 μg⋅h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki.Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczejdawki 3 mg/kg mc. iv. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tejgrupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań

farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała - 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło 271 μg⋅h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg⋅h/ml (zakres 292-734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg⋅h/ml (zakres 167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.

18

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedyncządawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie lekimoczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wynosiła 76,4±20,3 μg⋅h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występująceu ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2-7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi).U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowaniegruczolaków wątrobowokomórkowych.

Mutagenność

Flukonazol dał negatywny wynik w badaniach mutagenności, z metaboliczną aktywacją lub bez, na 4 szczepach Salmonella typhimurium oraz w

teście na komórkach chłoniaka myszy

L5178Y. Nie wykazano wpływu na mutacje chromosomowe w badaniach cytogenetycznych in vivo (komórki szpiku myszy, po doustnym podawaniu flukonazolu) oraz in vitro (ludzkie limfocyty po ekspozycji na flukonazol w stężeniu1000 µg/ml).

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano dobowe doustne dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkoweżebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawekw zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wadypłodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu doustnej dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza bezwodna Skrobia kukurydziana

19

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynianTalk

Powidon (K30)

Kapsułka

Indygotyna (E 132)Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Mycosyst, 50 mg

Blistry Al/PVC zawierające 7 kapsułek. W tekturowym pudełku znajduje się 1 blister.

Mycosyst, 100 mg

Blistry Al/PVC zawierające 7 kapsułek. W tekturowym pudełku znajduje się 1 blister (7 kapsułek) lub 4

blistry (28 kapsułek).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Gedeon Richter Polska Sp. z o.o.ul. ks. J. Poniatowskiego 5

05-825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mycosyst, 50 mg

Pozwolenie Nr 9805

Mycosyst, 100 mg

Pozwolenie Nr 9806

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

20

Mycosyst, 50 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.02.2003 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.05.2014 r.

Mycosyst, 100 mg

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.02.2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.05.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

21