UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Neuran 100, 100 mg, kapsułki twardeNeuran 300, 300 mg, kapsułki twardeNeuran 400, 400 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

100 mg: Każda kapsułka zawiera 100 mg gabapentyny (Gabapentinum).300 mg: Każda kapsułka zawiera 300 mg gabapentyny (Gabapentinum).400 mg: Każda kapsułka zawiera 400 mg gabapentyny (Gabapentinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

100 mg: Kapsułka twarda (rozmiar 4) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem barwy białej,z nadrukiem „G 100” zarówno na wieczku jak i na korpusie, wykonanym czarnym jadalnym tuszem.

300 mg: Kapsułka twarda (rozmiar 0) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem barwy kościsłoniowej, z nadrukiem ,,G 300” zarówno na wieczku jak i na korpusie, wykonanym czarnymjadalnym tuszem.

400 mg: Kapsułka twarda (rozmiar 0) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem barwypomarańczowej, z nadrukiem „G 400” zarówno na wieczku jak i na korpusie, wykonanym czarnymjadalnym tuszem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Gabapentyna jest wskazana jako lek wspomagający w leczeniu napadów częściowych, które są lub nie są wtórnie uogólnione, u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz u dorosłych (patrz punkt 5.1).

Gabapentyna jest wskazana w monoterapii napadów częściowych, które są lub nie są wtórnie uogólnione, u młodzieży w wieku 12 lat i starszej oraz u dorosłych.

Leczenie obwodowego bólu neuropatycznego

Gabapentyna jest wskazana w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, np. bolesnej neuropatii cukrzycowej oraz nerwobólu po przebytym półpaścu u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Do stosowania doustnego.

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Gabapentynę można przyjmować niezależnie od posiłków i należy ją połykać w całości, popijającodpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody).

Dla wszystkich wskazań schemat ustalania dawki na początku leczenia opisano w tabeli 1. Schematten zaleca się u młodzieży w wieku 12 lat i starszej oraz u dorosłych. Instrukcje dotyczącedawkowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat podano w osobnym podpunkcie w dalszej częścininiejszego punktu.

Tabela 1

SCHEMAT DAWKOWANIA – POCZĄTKOWE ZWIĘKSZANIE DAWKI Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3

300 mg raz na dobę 300 mg dwa razy na dobę 300 mg trzy razy na dobę

Przerwanie stosowania gabapentyny

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, odstawienie gabapentyny powinno odbywać się stopniowo przezminimum tydzień niezależnie od wskazania.

Padaczka

Padaczka zwykle wymaga długotrwałego leczenia. Dawkowanie ustala lekarz w zależności od indywidualnej tolerancji i skuteczności.

Dorośli i młodzież

W badaniach klinicznych skuteczny zakres dawek wynosił od 900 do 3600 mg/dobę. Leczenie możnarozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w tabeli 1 lub podając 300 mg trzy razy na dobęw dniu 1. Następnie, zależnie od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek i tolerancji, dawkę możnazwiększać o 300 mg/dobę co 2-3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentówwskazane może być wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięciadawki 1800 mg/dobę wynosi jeden tydzień, do dawki 2400 mg/dobę – łącznie 2 tygodnie, a do dawki3600 mg/dobę – łącznie 3 tygodnie. Dawki do 4800 mg/dobę były dobrze tolerowane wdługoterminowych otwartych badaniach klinicznych. Całkowita dawka dobowa powinna byćpodzielona na trzy pojedyncze dawki, przy czym, aby zapobiec napadom przełomowym maksymalnyodstęp czasowy pomiędzy dawkami nie powinien być dłuższy niż 12 godzin.

Dzieci w wieku 6 lat i starsze

Dawka początkowa powinna wynosić od 10 do 15 mg/kg mc./dobę, a dawka skuteczna osiągana jestprzez stopniowe zwiększanie dawki przez okres około trzech dni. Skuteczna dawka gabapentynyu dzieci w wieku 6 lat i starszych wynosi 25 do 35 mg/kg mc./dobę. Dawki do 50 mg/kg mc./dobębyły dobrze tolerowane w długoterminowym badaniu klinicznym. Całkowita dawka dobowa powinnabyć podzielona na trzy pojedyncze dawki, przy czym maksymalny odstęp pomiędzy dawkami niepowinien być dłuższy niż 12 godzin.

Nie jest konieczne monitorowanie stężenia gabapentyny w osoczu w celu optymalizacji leczeniagabapentyną. Ponadto, gabapentyna może być stosowana w skojarzeniu z innymi lekamiprzeciwpadaczkowymi bez obawy o zmiany stężenia w osoczu gabapentyny lub stężenia w surowicyinnych leków przeciwpadaczkowych.

Obwodowy ból neuropatyczny

Dorośli

Leczenie można rozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w tabeli 1. Leczenie możnarównież rozpocząć od podania 900 mg/dobę w trzech równych dawkach podzielonych. Następnie,w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek i tolerancji, dawkę można zwiększać o 300mg/dobę co 2-3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentów wskazane możebyć wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

wynosi tydzień, do dawki 2400 mg/dobę - łącznie 2 tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę - łącznie 3 tygodnie.

Nie oceniano w badaniach klinicznych przez okres dłuższy niż 5 miesięcy skuteczności

i bezpieczeństwa stosowania leku w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, takiego jak bolesnaneuropatia cukrzycowa czy nerwoból po przebytym półpaścu. Jeżeli pacjent wymaga podawania lekuprzez okres dłuższy niż 5 miesięcy w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, lekarz prowadzącypowinien ocenić stan kliniczny pacjenta i konieczność stosowania dodatkowego leczenia.

Informacja dla wszystkich wskazań do stosowania

U pacjentów w złym stanie ogólnym, tzn. z małą masą ciała, u pacjentów po przeszczepieniunarządów itd., dawkę należy zwiększać wolniej, stosować mniejsze dawki albo wydłużyć odstęppomiędzy kolejnym zwiększeniem dawki.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Ze względu na pogarszającą się z wiekiem czynność nerek, u osób w podeszłym wieku może byćkonieczne dostosowanie dawki (patrz tabela 2). Senność, obrzęki obwodowe i astenia mogą częściejwystępować u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w sposób opisanyw tabeli 2 i (lub) poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą byćstosowane kapsułki zawierające 100 mg gabapentyny w celu dawkowania zgodnie z zaleceniami.

Tabela 2

DAWKOWANIE GABAPENTYNY U DOROSŁYCH W ZALEŻNOŚCI OD CZYNNOŚCI NEREK

Klirens kreatyniny (ml/min) Całkowita dawka dobowaa (mg/dobę)≥80 900-360050-79 600-180030-49 300-90015-29 150b-600< 15c 150b-300

a Całkowita dawka dobowa powinna być podawana w trzech dawkach podzielonych. Zmniejszenie dawki stosuje się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 79 ml/min).b Należy podawać 300 mg co drugi dzień.

c W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, dawkę dobową należy zmniejszyć proporcjonalnie do wartości klirensu kreatyniny (np. pacjenci z klirensem kreatyniny wynoszącym 7,5 ml/min powinni otrzymywać połowę dawki dobowej stosowanej u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 15 ml/min).

Stosowanie u pacjentów poddawanych hemodializie

U pacjentów z bezmoczem poddawanych hemodializie, którzy nigdy nie otrzymywali gabapentyny,zalecane jest podawanie dawki nasycającej wynoszącej 300 do 400 mg, a następnie 200 do 300 mggabapentyny po każdych 4 godzinach hemodializy. W dniach pomiędzy hemodializami nie powinnosię podawać gabapentyny.

U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wielkość dawki podtrzymującejnależy ustalić w oparciu o zalecenia dotyczące dawkowania zawarte w tabeli 2. Oprócz dawkipodtrzymującej zaleca się podawanie 200 do 300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy.

4.3 Przeciwwskazania

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebobadań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli izachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane niewykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania gabapentyny.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowańsamobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów(oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowańsamobójczych należy poradzić się lekarza.

Jeśli w trakcie leczenia gabapentyną u pacjenta rozwinie się ostre zapalenie trzustki, powinno sięrozważyć odstawienie gabapentyny (patrz punkt 4.8).

Pomimo braku dowodów na występowanie napadów drgawkowych z odbicia po zastosowaniugabapentyny, nagłe odstawienie leków przeciwdrgawkowych u pacjentów z padaczką może wywołaćstan padaczkowy (patrz punkt 4.2).

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania gabapentynyu niektórych pacjentów może dochodzić do zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowychrodzajów napadów drgawkowych.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, próby odstawienia jednocześniestosowanych leków przeciwpadaczkowych u pacjentów opornych na terapię, leczonych więcej niżjednym lekiem przeciwpadaczkowym, w celu osiągnięcia monoterapii gabapentyną, mają małyodsetek powodzeń.

Gabapentyna nie jest uważana za skuteczny lek w napadach pierwotnie uogólnionych, takich jaknapady nieświadomości i u niektórych pacjentów może je nawet nasilać. W związku z tym,u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z napadami nieświadomości, gabapentynę należystosować ostrożnie.

Nie przeprowadzono systematycznych badań z gabapentyną u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.W jednym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów z bólem neuropatycznymsenność, obrzęki obwodowe i astenia występowały u nieco większego odsetka pacjentów w wieku65 lat i starszych aniżeli u pacjentów młodszych. Oprócz tego, badania kliniczne w tej grupie niewskazują, aby profil zdarzeń niepożądanych różnił się od profilu zdarzeń niepożądanychobserwowanego u młodszych pacjentów.

Nie przeprowadzono wystarczająco dokładnych badań nad wpływem długotrwałego (powyżej36 tygodni) leczenia gabapentyną na procesy uczenia się, inteligencję oraz rozwój u dziecii młodzieży. Dlatego też korzyści płynące z długotrwałej terapii należy rozpatrywać w kontekściepotencjalnych zagrożeń związanych z tego typu leczeniem.

Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and

Systemic Symptoms - DRESS)

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym gabapentynę, stwierdzono występowanieciężkich, zagrażających życiu, układowych reakcji nadwrażliwości, takich jak osutka polekowaz eozynofilią i objawami układowymi (patrz punkt 4.8).

Należy podkreślić, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub powiększenie węzłówchłonnych, mogą występować nawet przy braku widocznej wysypki. W przypadku wystąpienia takichobjawów należy natychmiast zbadać pacjenta. Jeśli nie uda się potwierdzić innej etiologii tychobjawów, należy przerwać podawanie gabapentyny.

Badania laboratoryjne

Podczas półilościowego oznaczania białka całkowitego w moczu testem paskowym, możliwe jestuzyskiwanie fałszywie dodatnich wyników. Dlatego też zaleca się weryfikowanie dodatniego wynikutestu paskowego metodami opartymi na innych zasadach analitycznych, np. metodą biuretową,turbidymetryczną lub metodami wiązania barwnika, albo też oznaczać ten parametr od razu innąmetodą.

Zawroty głowy, senność, utrata przytomności, dezorientacja i pogorszenie funkcji umysłowych

Leczenie gabapentyną wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i senności, które mogązwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku) w populacji osób starszych. Istniejątakże doniesienia po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące utraty przytomności, splątania ipogorszenia funkcji umysłowych Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopókinie poznają potencjalnych skutków stosowania produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniu u zdrowych ochotników (n=12), kiedy 2 godziny przed podaniem 600 mg gabapentynyw kapsułce podawano 60 mg morfiny w kapsułce o kontrolowanym uwalnianiu, średnia wartość AUCgabapentyny zwiększyła się o 44% w porównaniu do wartości AUC gabapentyny podawanej bezmorfiny. Z tego względu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów zahamowaniaczynności OUN, takich jak senność, a dawkę gabapentyny lub morfiny odpowiednio zmniejszać.

Nie ma interakcji gabapentyny z fenobarbitalem, fenytoiną, kwasem walproinowym czy karbamazepiną.

Farmakokinetyka gabapentyny w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe jest podobna.

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierającychnoretyndron i (lub) etynyloestradiol nie wpływa na farmakokinetykę w stanie stacjonarnymktórejkolwiek z tych substancji.

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i leków zobojętniających sok żołądkowy, zawierających glini magnez, zmniejsza dostępność biologiczną gabapentyny do 24%. Dlatego też zaleca sięprzyjmowanie gabapentyny około dwóch godzin po zastosowaniu leku zobojętniającego sokżołądkowy.

Probenecyd nie wpływa na wydalanie gabapentyny przez nerki.

Uważa się, że niewielkie zmniejszenie wydalania gabapentyny przez nerki, jakie obserwuje się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną, nie ma znaczenia klinicznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zagrożenia związane z padaczką oraz ogólnie ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

U potomstwa matek przyjmujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko wad wrodzonych zwiększa się2 – 3-krotnie. Do najczęściej występujących zalicza się rozszczep wargi, wady rozwojowe układukrążenia oraz wady cewy nerwowej. Stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześniemoże być związane z większym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych aniżeli monoterapia,dlatego też ważne jest, aby stosować monoterapię, jeśli tylko jest to możliwe. Kobiety, co do którychistnieje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę lub kobiety w wieku rozrodczym, powinny otrzymaćporadę specjalisty, a konieczność leczenia przeciwpadaczkowego należy ponownie rozważyć, gdykobieta planuje zajście w ciążę. Nie powinno się nagle odstawiać leków przeciwpadaczkowych, gdyżto może spowodować przełomowe napady drgawkowe, które mogą grozić poważnymikonsekwencjami zarówno dla matki, jak i dziecka. W rzadkich przypadkach obserwowano opóźnienierozwoju u dzieci urodzonych przez matki z padaczką. Nie jest możliwe ustalenie, czy opóźnienierozwoju spowodowane jest czynnikami genetycznymi, społecznymi, padaczką u matki czy leczeniemprzeciwpadaczkowym.

Zagrożenia związane ze stosowaniem gabapentyny

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gabapentyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane. Gabapentyny nie powinno się stosować w okresie ciąży,chyba że potencjalne korzyści dla matki w sposób oczywisty przeważają nad potencjalnymzagrożeniem dla płodu.

Nie stwierdzono, czy przyjmowanie gabapentyny w okresie ciąży związane jest ze zwiększonymryzykiem wrodzonych wad rozwojowych u dziecka ze względu na istniejącą padaczkę orazrównoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych podczas każdej z opisywanych ciąż.

Gabapentyna wydzielana jest do mleka matki. Ponieważ wpływ gabapentyny na niemowlę karmionepiersią nie jest znany, podczas podawania tego leku matce karmiącej piersią należy zachowaćostrożność. Gabapentyna powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdykorzyści w sposób oczywisty przeważają nad zagrożeniami.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Gabapentyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Gabapentyna działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy lubinne podobne objawy. Nawet jeżeli nasilenie ich jest niewielkie lub umiarkowane, wymienionedziałania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne w przypadku pacjentów prowadzącychpojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne. Jest to szczególnie istotne napoczątku leczenia oraz po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentówz padaczką (u których stosowano leczenie wspomagające i monoterapię) oraz u pacjentów z bólemneuropatycznym wymieniono razem w zestawieniu poniżej, według klasy i częstości ichwystępowania bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100),rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000). Jeżeli działanie niepożądane stwierdzanebyło z różną częstością w badaniach klinicznych, wymienione zostało w kategorii o największejz obserwowanych częstości występowania.

Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu,zakwalifikowano do grupy o nieznanej częstości (częstość tych działań nie może być określona napodstawie dostępnych badań) i oznaczono kursywą poniżej.

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: zakażenie wirusowe

Często: zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie dróg moczowych, zakażenie, zapalenie ucha środkowego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopeniaCzęstość nieznana: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: reakcje alergiczne (np. pokrzywka)

Częstość nieznana: zespół nadwrażliwości, reakcje uogólnione ze zmiennymi objawami, które mogą obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie wątroby, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilię oraz niekiedy inne objawy podmiotowe i przedmiotowe

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt, wzmożone łaknienie

Niezbyt często: hiperglikemia (najczęściej obserwowane u pacjentów z cukrzycą)Rzadko: hipoglikemia (najczęściej obserwowane u pacjentów z cukrzycą)Nie znana: hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Często: wrogość, splątanie i labilność emocjonalna, depresja, lęk, nerwowość,

zaburzenia myślenia Częstość nieznana: omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: senność, zawroty głowy, ataksja

Często: drgawki, hiperkinezy, dyzartria, amnezja, drżenie, bezsenność, ból głowy, zaburzenia czucia, takie jak parestezje czy niedoczulica, zaburzenia koordynacji, oczopląs, wzmożone, osłabione lub zniesione odruchyNiezbyt często: zmniejszona ruchliwość, pogorszenie funkcji umysłowRzadko: utrata świadomości

Częstość nieznana: inne zaburzenia ruchowe (np. choreoatetoza, dyskinezy, dystonia)

Zaburzenia oka

Często: zaburzenia widzenia, takie jak niedowidzenie, podwójne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Częstość nieznana: szumy uszne

Zaburzenia serca

Niezbyt często: kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

Często: nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel, nieżyt nosa

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: wymioty, nudności, zaburzenia dotyczące zębów, zapalenie dziąseł, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej lub gardła, wzdęcia

Częstość nieznana: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana: zapalenie wątroby, żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: obrzęk twarzy, plamica opisywana najczęściej jako występowanie siniaków na skutek urazów fizycznych, wysypka, świąd, trądzik

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy,

łysienie, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców, drganie mięśni Częstość nieznana: rabdomioliza, drgawki kloniczne mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana: ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: impotencja

Częstość nieznana: hipertrofia piersi, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: uczucie zmęczenia, gorączka

Często: obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, astenia, ból, złe samopoczucie, zespół

grypopodobny

Niezbyt często: obrzęki uogólnione, upadki

Częstość nieznana: objawy odstawienne (głównie lęk, bezsenność, nudności, bóle, pocenie się), bóle w klatce piersiowej. Opisywano również nagłe zgony z niewyjaśnionych przyczyn, dla których nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem gabapentyny.

Badania diagnostyczne

Często: zmniejszenie liczby leukocytów we krwi, zwiększenie masy ciałaNiezbyt często: zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby AspAT, AlAT oraz bilirubiny

Częstość nieznana: zmiany stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, zwiększenie

aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

Urazy i zatrucia

Często: przypadkowe urazy, złamania, otarcia naskórka

Podczas leczenia gabapentyną opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki. Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem gabapentyny jest niejasny (patrz punkt 4.4).

U pacjentów hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek zaobserwowano miopatie wraz ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej.

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Zakażenia dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, drgawki i zapalenie oskrzeli stwierdzanowyłącznie w badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci. Dodatkowo w badaniachklinicznych u dzieci często obserwowano agresywne zachowania i hiperkinezy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Nie zaobserwowano ostrych, zagrażającego życiu działań toksycznych po przedawkowaniugabapentyny w dawce do 49 g. Do objawów przedawkowania należały: zawroty głowy, podwójnewidzenie, niewyraźna mowa, senność, letarg oraz łagodna biegunka. U wszystkich pacjentównastąpiło pełne wyzdrowienie po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Zmniejszenie wchłanianiagabapentyny po większych dawkach może ograniczać ilość wchłoniętego leku podczasprzedawkowania i minimalizować tym samym jego działania toksyczne.

Przedawkowanie gabapentyny, szczególnie w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi możepowodować śpiączkę.

Chociaż gabapentynę można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, dotychczasowedoświadczenie wskazuje, że zabieg taki nie jest zwykle konieczny. Jednakże hemodializa może byćwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Nie udało się ustalić dawki letalnej gabapentyny pomimo podawania myszom i szczurom tak dużychdoustnych dawek jak 8000 mg/kg mc. Do objawów ostrej toksyczności u zwierząt zalicza się ataksję,problemy z oddychaniem, opadanie powiek, zmniejszenie aktywności lub pobudzenie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX12

Dokładny mechanizm działania gabapentyny nie jest znany.

Gabapentyna pod względem budowy chemicznej podobna jest do neuroprzekaźnika GABA (kwasgammaaminomasłowy), lecz jej mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innychsubstancji czynnych wchodzących w interakcję z synapsami GABA-ergicznymi, w tym walproinianu,barbituranów, benzodiazepin, inhibitorów transaminazy GABA, inhibitorów wychwytu GABA,agonistów GABA oraz proleków GABA. Badania in vitro, w których wykorzystywano znakowanąradioaktywnie gabapentynę, scharakteryzowały nowe peptydowe miejsce wiązania w tkancemózgowej szczura, w tym w obrębie kory nowej i hipokampa, co może mieć związek z działaniemprzeciwdrgawkowym i przeciwbólowym gabapentyny i jej pochodnych strukturalnych. Miejscewiązania gabapentyny zostało zidentyfikowane w obrębie podjednostki alfa2-delta kanałówwapniowych aktywowanych potencjałem.

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Gabapentyna w klinicznie znaczących stężeniach nie wiąże się w mózgu z innymi powszechnymireceptorami dla leków lub neuroprzekaźników, takimi jak receptory GABAA, GABAB, receptorybenzodiazepinowe, dla glutaminianu, glicyny czy N-metylo-D-asparaginianu.

W warunkach in vitro gabapentyna nie wchodzi w interakcje z kanałami sodowymi, w czym różni sięod fenytoiny i karbamazepiny. W niektórych układach doświadczalnych in vitro gabapentynaczęściowo osłabia reakcje na agonistę glutaminianu N-metylo-D-asparaginian (NMDA), jednakwyłącznie w stężeniach większych niż 100 μM, których w warunkach in vivo nie osiąga się.Gabapentyna nieznacznie zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników monoaminowych w warunkach invitro. Podawanie gabapentyny szczurom zwiększa obrót GABA w kilku obszarach mózgu w sposóbpodobny dla walproinianu sodu, choć w innych regionach mózgu. Znaczenie opisanych różnychdziałań gabapentyny dla efektu przeciwdrgawkowego pozostaje nieustalone. U zwierząt gabapentynaszybko przenika do mózgu i zapobiega napadom wywoływanym maksymalnymi elektrowstrząsami,związkami chemicznymi wywołującymi drgawki, w tym inhibitorami syntezy GABA, oraz wgenetycznych modelach padaczki.

Badanie kliniczne dotyczące terapii wspomagającej w napadach częściowych u dzieci w wieku od3 do 12 lat wykazało liczbową, ale nieznaczącą statystycznie różnicę w 50% odpowiedzi na leczeniena korzyść grupy gabapentyny w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowe analizy post-hoc (pofakcie) odpowiedzi na leczenie w zależności od wieku nie wykazały statystycznie istotnego wpływuwieku, ani jako zmiennej ciągłej, ani dychotomicznej (grupy wiekowe 3-5 oraz 6-12 lat). Dane zewspomnianych analiz post-hoc podsumowano w poniższej tabeli:

Odpowiedź (≥ 50% popraw) w zależności od leczenia i wieku populacji MITT*Kategoria wiekowa Placebo Gabapentyna Wartość P

< 6 lat 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362

od 6 do 12 lat 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144

*Zmodyfikowana populacja oceniana według zamiaru leczenia (ang. modified intent-to-treat, MITT)została określona jako wszyscy pacjenci zrandomizowani do badanego leczenia, którzy poza tym mielinadające się do oceny dzienniczki napadów dostępne w ciągu 28 dni, zarówno w czasie fazy wstępnej,jak i fazy podwójnie ślepej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gabapentyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 3 godzinach.Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) wykazuje tendencję dozmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna kapsułki 300 mgwynosi około 60%. Nie stwierdzono, aby pożywienie, w tym dieta bogata w tłuszcze, miała klinicznieistotny wpływ na farmakokinetykę gabapentyny.

Na farmakokinetykę gabapentyny nie ma wpływu jej wielokrotne podawanie. Choć w badaniachklinicznych stężenie gabapentyny w osoczu wahało się od 2 μg/ml do 20 μg/ml, stężenia te nie miaływartości predykcyjnej, jeżeli chodzi o bezpieczeństwo czy skuteczność. Parametry farmakokinetycznepodano w tabeli 3.

Tabela 3

Podsumowanie średnich parametrów farmakokinetycznych gabapentyny w stanie stacjonarnym podczas stosowania leku co 8 godzin (%CV)

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Parametr 300 mg 400 mg 800 mgfarmakokinetyczny (n = 7) (n = 14) (n=14) Średnio %CV Średnio %CV Średnio %CV

Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)tmax (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)t1/2 (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)AUC (0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)(µg x h/ml)

Ae% (%) BD BD 47,2 (25) 34,4 (37)Cmax = maksymalne stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnymtmax = czas, po którym występowało maksymalne stężenie Cmaxt1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji

AUC (0-8) = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu dla

okresu od podania leku do 8 godzin po podaniu

Ae % = odsetek dawki, która została wydalona w postaci niezmienionej z moczem od

chwili podania leku do 8 godzin po podaniu BD = brak danych

Dystrybucja

Gabapentyna nie wiąże się z białkami osocza a jej objętość dystrybucji wynosi 57,7 litra. U pacjentówz padaczką, stężenia gabapentyny w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią około 20% minimalnychstężeń w osoczu osiąganych w stanie stacjonarnym. Gabapentyna obecna jest w mleku kobietkarmiących piersią.

Metabolizm

Nie ma dowodów na to, że organizm ludzki metabolizuje gabapentynę. Nie indukuje onawątrobowych oksydaz o mieszanej funkcji uczestniczących w metabolizmie leków.

Wydalanie

Gabapentyna jest usuwana z organizmu w postaci niezmienionej, wyłącznie przez nerki. Okrespółtrwania w fazie eliminacji gabapentyny nie zależy od dawki i wynosi średnio 5 do 7 godzin.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek klirens osoczowygabapentyny jest zmniejszony. Stała szybkości eliminacji gabapentyny, klirens osoczowy oraz klirensnerkowy są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny.

Gabapentyna usuwana jest z osocza przez hemodializę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lubpoddawanych hemodializie zaleca się dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę gabapentyny u dzieci ustalono w grupie 50 zdrowych osobników w wieku od1 miesiąca życia do 12 lat. Stężenie gabapentyny w osoczu u dzieci w wieku powyżej 5 lat jest na ogółpodobne do stwierdzanego u dorosłych przy przeliczeniu dawki leku w mg/kg mc.

W badaniu farmakokinetyki, przeprowadzonym u 24 zdrowych dzieci w wieku od 1 miesiąca do48 miesięcy, stwierdzono ekspozycję (AUC) mniejszą o około 30%, mniejsze stężenie Cmaxi zwiększony klirens w przeliczeniu na masę ciała, w porównaniu do dostępnych danych, zgłaszanychdla dzieci w wieku powyżej 5 lat.

Liniowość/nieliniowość

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) zmniejsza się wraz zezwiększeniem dawki, co wpływa na nieliniowość parametrów farmakokinetycznych, do którychzalicza się parametr dostępności biologicznej (F), np. Ae%, CL/F, Vd/F. Właściwościfarmakokinetyczne procesu eliminacji (parametry farmakokinetyczne, które są niezależne od wartościF, na przykład CLr i t1/2) są najlepiej opisane przez model farmakokinetyki liniowej. Stężeniagabapentyny w osoczu w stanie stacjonarnym są przewidywalne na podstawie danych dotyczącychpodania jednorazowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze

Podczas badań trwających dwa lata gabapentyna była podawana z dietą myszom w dawkach 200, 600i 2000 mg/kg mc./dobę oraz szczurom w dawkach 250, 1000 oraz 2000 mg/kg mc./dobę. Jedynieu samców szczura, w grupie otrzymującej największą dawkę, zaobserwowano statystycznie istotnezwiększenie częstości występowania nowotworów trzustki typu pęcherzykowatego. Maksymalnestężenie leku w osoczu u szczurów otrzymujących 2000 mg/kg mc./dobę są 10 razy większe niżmaksymalne stężenia w osoczu zanotowane u ludzi otrzymujących dawki 3600 mg na dobę.Nowotwory trzustki typu pęcherzykowatego zaobserwowane u samców szczura charakteryzują sięmałym stopniem złośliwości, nie wpływały na przeżywalność osobników, nie dawały przerzutów, nienaciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierzątkontrolnych. Znaczenie rozwoju nowotworów trzustki typu pęcherzykowatego występującychu samców szczura dla ryzyka działania rakotwórczego u ludzi jest niejasne.

Działanie mutagenne

Nie wykazano, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych testach in vitroz użyciem komórek bakterii lub ssaków lek ten nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentynanie powodowała strukturalnych aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków ani w warunkach invitro, ani in vivo, i nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.

Zaburzenie płodności

Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, dotyczących płodności czy rozrodczościu szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg mc. (około 5-krotnie większej od maksymalnejdawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 pc.).

Działanie teratogenne

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad rozwojowych w porównaniu z kontroląu potomstwa myszy, szczurów i królików w dawkach do odpowiednio 50, 30 i 25 razy większych niżdobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (które to dawki odpowiadały czterokrotności,pięciokrotności lub ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 pc.).

U gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończynprzednich i kończyn tylnych, co wskazywałoby na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty tewystępowały, kiedy ciężarne myszy w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki wynoszące1000 lub 3000 mg/kg mc./dobę oraz kiedy szczury otrzymywały dawki wynoszące 500, 1000 lub2000 mg/kg mc. przed kopulacją, podczas kopulacji oraz przez cały okres ciąży. Dawki teodpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu namg/m2 pc.

Nie stwierdzono działania u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg mc./dobę (około ½ dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 pc.).

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

W badaniu płodności i ogólnej rozrodczości szczurów obserwowano zwiększoną częstośćwystępowania wodniaka moczowodu i (lub) wodonercza po dawce wynoszącej 2000 mg/kg mc./dobę,po dawce wynoszącej 1500 mg/kg mc./dobę w badaniu teratologicznym, oraz po dawce wynoszącej500, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę w badaniu okołoporodowym i poporodowym. Znaczenie tychobserwacji nie jest znane, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te równieżodpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniuna mg/m2 pc.

W badaniu teratogenności na królikach po dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg mc./dobępodawanych w okresie organogenezy, miała miejsce zwiększona częstość występowania utraty płodu.Dawki te odpowiadają około 1/4 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg wprzeliczeniu na mg/m2 pc.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

100 mg:

Zawartość kapsułki: Mannitol

Skrobia kukurydzianaTalk

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Sodu laurylosiarczan

Tusz: Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy

300 mg:

Zawartość kapsułki: Mannitol

Skrobia kukurydzianaTalk

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek żółty (E172)Sodu laurylosiarczan

Tusz: Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy

UK/H/5628/001-003/IB/20 RMS approval date: 27.05.2015

400 mg:

Zawartość kapsułki: Mannitol

Skrobia kukurydzianaTalk

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek żółty (E 172)Sodu laurylosiarczan

Tusz: Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek Glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HPDE z bawełnianym wacikiem, zamykana zakrętką PP z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowania zawierające 20, 50, 100 i 200 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 1102-954 WarszawaPolska