CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

NEURONTIN 100, 100 mg, kapsułki twarde NEURONTIN 300, 300 mg, kapsułki twarde NEURONTIN 400, 400 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda 100 mg zawiera 100 mg gabapentyny. Każda kapsułka twarda 300 mg zawiera 300 mg gabapentyny. Każda kapsułka twarda 400 mg zawiera 400 mg gabapentyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda 100 mg zawiera 13 mg laktozy jednowodnej.Każda kapsułka twarda 300 mg zawiera 41 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka twarda 400 mg zawiera 54 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde

Neurontin 100 mg kapsułki twarde: dwuczęściowa, biała, nieprzezroczysta, żelatynowa kapsułka znadrukiem „Neurontin 100 mg” oraz „PD”, zawierająca biały lub zbliżony do białego proszek.

Neurontin 300 mg kapsułki twarde: dwuczęściowa, żółta, nieprzezroczysta, żelatynowa kapsułka znadrukiem „Neurontin 300 mg” oraz „PD”, zawierająca biały lub prawie biały proszek.

Neurontin 400 mg kapsułki twarde: dwuczęściowa, pomarańczowa, nieprzezroczysta, żelatynowakapsułka z nadrukiem „Neurontin 400 mg” oraz „PD”, zawierająca biały lub prawie biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Neurontin wskazany jest jako produkt leczniczy wspomagający w leczeniu napadów częściowych, z

lub bez napadów wtórnie uogólnionych, u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych (patrz punkt 5.1).

Neurontin wskazany jest do stosowania w monoterapii napadów częściowych, z lub bez napadów wtórnie uogólnionych, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.

Leczenie obwodowego bólu neuropatycznego

Neurontin wskazany jest do stosowania w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, np. bolesnej neuropatii cukrzycowej i nerwobólu po przebytym półpaścu u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla wszystkich wskazań schemat ustalania dawki w przypadku rozpoczynania leczenia opisano w Tabeli 1. Schemat ten zaleca się stosować u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.Instrukcje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat podano w osobnym podpunkciew dalszej części tego punktu.

Tabela 1

SCHEMAT DAWKOWANIA NA POCZĄTKU LECZENIA Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3

300 mg raz na dobę 300 mg dwa razy na dobę 300 mg trzy razy na dobę

Przerwanie stosowania gabapentyny

Zgodnie z obecnie stosowaną praktyką kliniczną, odstawienie gabapentyny powinno odbywać się stopniowo przez minimum tydzień, niezależnie od wskazania.

Padaczka

Padaczka zwykle wymaga długotrwałego leczenia. Dawkowanie ustala lekarz prowadzący zależnieod indywidualnej tolerancji i skuteczności.

Dorośli i młodzież

W badaniach klinicznych skuteczny zakres dawek wynosił od 900 do 3600 mg/dobę. Leczenie można rozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w Tabeli 1 lub podając 300 mg trzy razy na dobę w pierwszym dniu leczenia. Następnie, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta na produkt leczniczy, dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2-3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentów wskazane może być wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi 1 tydzień, do dawki 2400 mg/dobę wynosi łącznie dwa tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę wynosi łącznie trzy tygodnie. Dawki do 4800 mg/dobębyły dobrze tolerowane w długoterminowych otwartych badaniach klinicznych. Całkowita dawkadobowa powinna być podzielona na trzy dawki pojedyncze, przy czym maksymalny odstęp pomiędzydawkami nie powinien być dłuższy niż 12 godzin, by zapobiec napadom przełomowym.

Dzieci w wieku 6 lat i starsze

Dawka początkowa powinna wynosić od 10 do 15 mg/kg mc./dobę. Dawka skuteczna osiągana jest przez stopniowe zwiększanie dawki przez okres około trzech dni. Dawka skuteczna gabapentyny u dzieci w wieku 6 lat i starszych wynosi 25 do 35 mg/kg mc./dobę. Dawki do 50 mg/kg mc./dobę były dobrzetolerowane w długoterminowym badaniu klinicznym. Całkowita dawka dobowa powinna być podzielonana trzy dawki pojedyncze, przy czym maksymalny odstęp pomiędzy dawkami nie powinien być dłuższyniż 12 godzin.

Nie jest konieczne monitorowanie stężenia gabapentyny w osoczu w celu optymalizacji leczeniagabapentyną. Ponadto gabapentyna może być stosowana w skojarzeniu z innymi przeciwpadaczkowymiproduktami leczniczymi bez obawy o zmiany stężenia w osoczu samej gabapentyny lub stężeniaw surowicy innych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym.

Obwodowy ból neuropatyczny

Dorośli

Leczenie można rozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w Tabeli 1. Leczenie można też rozpocząć od podania 900 mg/dobę w trzech równych dawkach podzielonych. Następnie – zależnie od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na produkt leczniczy i tolerancji – dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2-3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentów wskazane może być wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi tydzień, do dawki 2400 mg/dobę – łącznie dwa tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę – łącznie trzytygodnie.

Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w leczeniuobwodowego bólu neuropatycznego, takiego jak bolesna neuropatia cukrzycowa czy nerwoból po przebytym półpaścu, w badaniach klinicznych przez okres dłuższy niż 5 miesięcy. Jeżeli pacjent wymagał będzie podawania produktu leczniczego przez okres dłuższy niż 5 miesięcy z powodu obwodowego bólu neuropatycznego, lekarz prowadzący powinien ocenić stan kliniczny pacjenta i konieczność stosowania dalszego leczenia.

Informacja wspólna dla wszystkich wskazań do stosowania

U pacjentów w złym stanie ogólnym, tzn. z małą masą ciała, u pacjentów po przeszczepie itp.,dawkowanie należy zwiększać wolniej – stosując mniejsze dawki, albo wydłużając odstęp pomiędzy kolejnym zwiększeniem dawki dobowej.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku może być konieczna modyfikacja dawki ze względu napogarszającą się z wiekiem wydolność nerek (patrz Tabela 2). Senność, obrzęki obwodowe, astenia mogą występować częściej u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i (lub) poddawanych hemodializie zaleca się zmodyfikowaniedawkowania w sposób opisany w Tabeli 2. W celu zgodnego z zaleceniami dawkowania u pacjentówz zaburzoną czynnością nerek mogą zostać zastosowane kapsułki zawierające 100 mg gabapentyny.

Tabela 2

DAWKOWANIE GABAPENTYNY U DOROSŁYCH W ZALEŻNOŚCI OD STOPNIA NIEWYDOLNOŚCI NEREK

Klirens kreatyniny (ml/min) Całkowita dawka dobowaa (mg/dobę)≥ 80 900 – 360050 – 79 600 – 180030 – 49 300 – 90015 – 29 150b –600< 15c 150b –300

a) Całkowita dawka dobowa powinna być podawana w trzech dawkach podzielonych. Redukcję dawkistosuje się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 79 ml/min). b) Należy podawać 300 mg, co drugi dzień.

c) W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min dawkę dobową należy zmniejszyćproporcjonalnie do wartości klirensu kreatyniny (np. pacjenci z klirensem kreatyniny wynoszącym7,5 ml/min powinni otrzymywać połowę dawki dobowej stosowanej u pacjentów z klirensem kreatyninywynoszącym 15 ml/min).

Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów poddawanych hemodializie

W przypadku pacjentów z bezmoczem poddawanych hemodializie, którzy nigdy wcześniej nieotrzymywali gabapentyny, zaleca się podanie dawki nasycającej wynoszącej 300 do 400 mg, anastępnie 200 do 300 mg gabapentyny po każdych 4 godzinach hemodializy. W dniach pomiędzyhemodializami nie powinno się podawać gabapentyny.

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie wielkość dawki podtrzymującej należy ustalić na podstawie zaleceń dotyczących dawkowania zawartych w Tabeli 2. Oprócz dawki podtrzymującej zaleca się podawanie 200 do 300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Gabapentynę można przyjmować niezależnie od posiłków. Produkt leczniczy należy połykać wcałości popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptoms - DRESS)

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym gabapentynę, zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu układowe reakcje nadwrażliwości, takie jak osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (patrz punkt 4.8).

Należy podkreślić, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub powiększenie węzłów chłonnych, mogą występować nawet przy braku widocznej wysypki. W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast zbadać pacjenta. Jeśli nie uda się ustalić innej etiologii tych objawów,należy przerwać podawanie gabapentyny.

Reakcje anafilaktyczne

Gabapentyna może powodować reakcje anafilaktyczne. Objawy podmiotowe i przedmiotowe wzgłaszanych przypadkach obejmowały: trudności w oddychaniu, obrzęk warg, gardła i języka oraz niedociśnienie tętnicze (w nagłych przypadkach z koniecznością leczenia). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów anafilaksji odstawili gabapentynę i natychmiast skorzystali z pomocy medycznej.

Myśli i zachowania samobójcze

Myśli i zachowania samobójcze zaobserwowano u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze odziałaniu przeciwpadaczkowym z różnych wskazań. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań z placebo, oceniających przeciwpadaczkowe produkty lecznicze również wykazała niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm leżący u podstaw tej zależności nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wzrostu ryzyka pod wpływem gabapentyny.

Z tego względu należy monitorować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych,a także rozważyć odpowiednie leczenie. Powinno się doradzać pacjentom (i ich opiekunom), aby zwracali się o pomoc medyczną, jeśli pojawią się oznaki myśli lub zachowań samobójczych.

Ostre zapalenie trzustki

Jeśli w trakcie stosowania gabapentyny u pacjenta rozwinie się ostre zapalenie trzustki, powinno się rozważyć odstawienie gabapentyny (patrz punkt 4.8).

Napady drgawkowe

Pomimo braku dowodów na występowanie napadów drgawkowych z odbicia po zastosowaniugabapentyny, nagłe odstawienie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych u pacjentówz padaczką może wywołać stan padaczkowy (patrz punkt 4.2).

Podobnie jak to ma miejsce w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym, podczas stosowania gabapentyny u niektórych pacjentów może dochodzić do zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych.

Tak jak w przypadku innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, próby odstawienia dodatkowych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych u pacjentów opornych na terapię, leczonych więcej niż jednym przeciwpadaczkowym produktem leczniczym, w celu osiągnięciamonoterapii gabapentyną, mają mały odsetek powodzeń.

Gabapentyna nie jest uważana za skuteczny produkt leczniczy w napadach pierwotnie uogólnionych,takich jak napady nieświadomości. U niektórych pacjentów może je nawet nasilać. W związku z tymu pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z napadami nieświadomości, gabapentynę należystosować ostrożnie.

Leczenie gabapentyną było powiązane z występowaniem zawrotów głowy i senności, co możezwiększać ryzyko występowania przypadkowych urazów (upadki). Po wprowadzeniu produktuleczniczego do obrotu zgłaszano występowanie stanów splątania, utraty przytomności oraz zaburzeń psychicznych. Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, aż do ustalenia, jaki wpływ ma na nich stosowany produkt leczniczy.

Jednoczesne stosowanie z opioidami

Pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego leczenia opioidami, należy uważnie obserwować w kierunku objawów zahamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jaksenność, uspokojenie polekowe i depresja oddechowa.

U pacjentów, którzy jednocześnie stosowali gabapentynę i morfinę, może dojść do wzrostu stężeń gabapentyny. W takich przypadkach należy odpowiednio zmniejszyć dawkę gabapentyny lub opioidów (patrz punkt 4.5).

Depresja oddechowa

Stosowanie gabapentyny wiąże się z występowaniem ciężkiej depresji oddechowej. Pacjenci z osłabioną czynnością oddechową, chorobą układu oddechowego lub chorobą neurologiczną, zaburzeniem czynności nerek, jednocześnie stosujący środki hamujące czynność OUN oraz osoby w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na wystąpienie tego ciężkiego działania niepożądanego. U tych pacjentów może być konieczna modyfikacja dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie przeprowadzono systematycznych badań z gabapentyną u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.W jednym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów z bólem neuropatycznymsenność, obrzęki obwodowe i osłabienie występowały u nieco większego odsetka pacjentów w wieku

65 lat i starszych niż u pacjentów młodszych. Oprócz tego badania kliniczne w tej grupie niewskazują, aby profil działań niepożądanych różnił się od profilu działań niepożądanychobserwowanego u młodszych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono wystarczająco dokładnych badań nad wpływem długotrwałego (powyżej 36tygodni) stosowania gabapentyny na procesy uczenia się, inteligencję oraz rozwój u dzieci imłodzieży. Korzyści płynące z długotrwałej terapii należy zatem rozpatrywać w kontekściepotencjalnych zagrożeń.

Nadużywanie i uzależnienie

Przypadki nadużywania gabapentyny i uzależnienia od gabapentyny zgłaszano po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu. Należy dokładnie przeanalizować dane z wywiadu dotyczące nadużywania przez pacjenta produktów leczniczych i obserwować go pod kątem ewentualnych objawów nadużywania gabapentyny, tj. poszukiwania środka uzależniającego, zwiększania dawki, rozwoju tolerancji.

Badania laboratoryjne

Podczas półilościowego oznaczania białka całkowitego w moczu testem paskowym możliwe jestuzyskiwanie fałszywie dodatnich wyników. Zaleca się zatem weryfikowanie dodatniego wyniku testupaskowego metodami opartymi na innych zasadach analitycznych, np. metodą biuretową,turbidymetryczną lub metodami wiązania barwników, albo też oznaczać ten parametr od razu innąmetodą.

Neurontin w postaci kapsułek twardych zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymizaburzeniami tolerancji galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub z zaburzonym wchłanianiemglukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Istnieją raporty sporządzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz opisy przypadków w literaturze dotyczące depresji oddechowej i (lub) uspokojenia polekowego, związanych ze stosowaniem gabapentyny i opioidu. W niektórych z tych raportów autorzy wyrazili szczególne zaniepokojenie, w związku ze skojarzonym stosowaniem gabapentyny i opioidów, zwłaszczau pacjentów w podeszłym wieku.

W badaniu u zdrowych ochotników (n = 12), kiedy 2 godziny przed podaniem 600 mg gabapentyny w kapsułce podawano 60 mg morfiny w kapsułce o kontrolowanym uwalnianiu, średnia wartość AUC dla gabapentyny uległa zwiększeniu o 44% w porównaniu do AUC dla gabapentyny podawanej bez morfiny. Z tego względu pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego leczenia opioidami, należy uważnieobserwować w kierunku objawów zahamowania czynności OUN, takich jak senność, uspokojenie polekowe i depresja oddechowa, a dawkę gabapentyny lub opioidu odpowiednio zmniejszać.

Nie stwierdzono interakcji gabapentyny z fenobarbitalem, fenytoiną, kwasem walproinowym czykarbamazepiną.

Farmakokinetyka gabapentyny w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczkąotrzymujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze jest podobna.

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretyndron i (lub) etynyloestradiol nie wpływa na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym którejkolwiekz tych substancji.

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i zobojętniających produktów leczniczych zawierających glin i magnez zmniejsza dostępność biologiczną gabapentyny do 24%. Zaleca się zatem przyjmowanie gabapentyny najwcześniej dwie godziny po przyjęciu zobojętniającego produktu leczniczego.

Probenecyd nie wpływa na wydalanie gabapentyny przez nerki.

Niewielkie zmniejszenie wydalania gabapentyny, jakie obserwuje się podczas jej jednoczesnego stosowania z cymetydyną, nie ma, jak się uważa, większego znaczenia klinicznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Zagrożenia związane z padaczką oraz generalnie stosowaniem przeciwpadaczkowych produktówleczniczych

U potomstwa matek przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze ryzyko wad wrodzonych jest 2 – 3 razy większe niż w populacji ogólnej. Do najczęściej występujących zalicza się rozszczeppodniebienia, wady wrodzone układu krążenia oraz wady rozwojowe cewy nerwowej. Przyjmowaniekilku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie może być związane z większymryzykiem wad wrodzonych niż w przypadku monoterapii, w związku z czym stosowanie monoterapii jest bardzo ważne. Kobiety, co do których istnieje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę, lub kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać poradę specjalisty. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę, konieczność leczenia przeciwpadaczkowego należy zrewidować. Nie wolno nagle odstawiać przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, gdyż może to spowodować przełomowe napady drgawkowe, które mogą grozić poważnymi konsekwencjami zarówno dla matki, jak i dziecka. Opóźnienie rozwoju u dzieci urodzonych przez matki z padaczką obserwowano rzadko. Nie ustalono, czy opóźnienie rozwoju spowodowane jest czynnikami genetycznymi, społecznymi, padaczką u matki czy leczeniem przeciwpadaczkowym.

Zagrożenia związane ze stosowaniem gabapentyny

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gabapentyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane. Gabapentyny nie powinno się stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki w sposób oczywisty przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Nie stwierdzono, czy stosowanie gabapentyny w okresie ciąży związane jest ze zwiększonymryzykiem wad wrodzonych u dziecka ze względu na obecność padaczki oraz równoczesnegostosowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych podczas każdej z opisywanych ciąż.

Karmienie piersią

Gabapentyna wydzielana jest do mleka ludzkiego. Ponieważ wpływ gabapentyny na noworodkii niemowlęta karmione piersią nie jest znany, podczas podawania tego produktu leczniczego kobietomkarmiącym piersią należy zachować ostrożność. Gabapentyna powinna być stosowana u kobietkarmiących piersią jedynie wtedy, gdy korzyści w sposób oczywisty przeważają nad zagrożeniami.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu gabapentyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Gabapentyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Gabapentyna oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy i może wywoływaćsenność, zawroty głowy lub inne podobne objawy. Nawet jeżeli nasilenie ich jest niewielkie lubumiarkowane, wspomniane działania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne w przypadkupacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny. Jest to szczególnie istotne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentówz padaczką (u których gabapentynę stosowano jako produkt wspomagający lub w monoterapii) orazu pacjentów z bólem neuropatycznym wymieniono razem w zestawieniu poniżej według klasyi częstości ich występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Jeżeli zdarzenieniepożądane stwierdzane było z różną częstością w badaniach klinicznych, wymienione zostało wkategorii o największej z obserwowanych częstości występowania.

Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zakwalifikowano do grupy o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) i oznaczono kursywą poniżej.

Działania niepożądane w każdej kategorii częstości występowania uporządkowano według malejącejciężkości tych działań.

Klasyfikacja układów Działania niepożądane i narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często zakażenie wirusowe

Często zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie dróg moczowych, zakażenie, zapalenie ucha środkowego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często leukopenia Częstość nieznana trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często reakcje alergiczne (np. pokrzywka)Częstość nieznana zespół nadwrażliwości (reakcje uogólnione ze zmiennymi objawami, które mogą obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie wątroby, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilię oraz niekiedy inne objawy podmiotowe i przedmiotowe), reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często jadłowstręt, wzmożone łaknienie

Niezbyt często hiperglikemia (najczęściej obserwowana u pacjentów z cukrzycą) Rzadko hipoglikemia (najczęściej obserwowana u pacjentów z cukrzycą) Częstość nieznana hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Często wrogość, splątanie i labilność emocjonalna, depresja, lęk, nerwowość, zaburzenia myślenia

Niezbyt często pobudzenie Częstość nieznana omamy Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często senność, zawroty głowy, ataksja Często drgawki, hiperkinezy, dyzartria, niepamięć, drżenie, bezsenność, ból głowy, zaburzenia czucia, takie jak parestezje, niedoczulica, zaburzenia koordynacji, oczopląs, wzmożone, osłabione lub zniesione odruchy

Niezbyt często zmniejszona ruchliwość, zaburzenia psychiczneRzadko utrata przytomności

Częstość nieznana inne zaburzenia ruchowe (np. choreoatetoza, dyskinezy, dystonia) Zaburzenia oka

Często zaburzenia widzenia, takie jak niedowidzenie, podwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika

Często zawroty głowy Częstość nieznana szum uszny Zaburzenia serca

Niezbyt często kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe

Często nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa

Rzadko depresja oddechowa Zaburzenia żołądka i jelit

Często wymioty, nudności, zaburzenia dotyczące zębów, zapalenie dziąseł, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, suchość błony

śluzowej jamy ustnej lub w gardle, wzdęcia Częstość nieznana zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często obrzęk twarzy, plamica opisywana najczęściej jako występowanie zasinień wskutek urazów fizycznych, wysypka, świąd, trądzik

Częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień

wielopostaciowy, łysienie, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców, drganie mięśniCzęstość nieznana rabdomioliza, drgawki kloniczne mięśniZaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często impotencja

Częstość nieznana hipertrofia piersi, ginekomastia, zaburzenia czynności seksualnych

(w tym zmiany libido, zaburzenia ejakulacji oraz brak orgazmu) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często uczucie zmęczenia, gorączkaCzęsto obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, osłabienie, ból, złe samopoczucie, zespół grypowy

Niezbyt często obrzęki uogólnione

Częstość nieznana objawy abstynencyjne (głównie lęk, bezsenność, nudności, bóle, pocenie się), bóle w klatce piersiowej. Opisywano również nagłe zgony z niewyjaśnionych przyczyn, w których nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem gabapentyny a zgonem.

Badania diagnostyczne

Często leukopenia, zwiększenie masy ciałaNiezbyt często zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby SGOT (AST), SGPT (ALT) oraz bilirubiny

Częstość nieznana zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często przypadkowe urazy, złamania, otarcia naskórka Niezbyt często upadki

Podczas leczenia gabapentyną opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki. Związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem gabapentyny, a tym powikłaniem jest jednak niejasny(patrz punkt 4.4).

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych hemodializą zaobserwowano miopatiewraz ze zwiększonym poziomem kinazy kreatynowej.

Zakażenia dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, drgawki i zapalenie oskrzeli stwierdzanowyłącznie w badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci. Dodatkowo w badaniach tychczęsto obserwowano agresywne zachowania i hiperkinezy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301,

faks: + 48 22 49 21 309, e-ma

il: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Po przedawkowaniu gabapentyny z zastosowaniem dawek do 49 000 mg nie obserwowano ostrych, zagrażających życiu działań toksycznych. Do objawów przedawkowania należały: zawroty głowy, podwójne widzenie, niewyraźna mowa, ospałość, utrata przytomności, letarg i łagodna biegunka. Uwszystkich pacjentów nastąpiło pełne wyzdrowienie po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Zmniejszenie wchłaniania gabapentyny po większych jej dawkach może ograniczać ilość wchłoniętego produktu leczniczego po przedawkowaniu i minimalizować tym samym jego działania toksyczne.

Przedawkowanie gabapentyny, szczególnie w połączeniu z innymi przeciwdepresyjnymi produktamileczniczymi może powodować śpiączkę.

Choć gabapentynę można usunąć z organizmu przez hemodializę, w oparciu o dotychczasowedoświadczenia postępowanie to nie jest zwykle konieczne. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zastosowanie hemodializy może być wskazane.

Nie udało się ustalić dawki letalnej gabapentyny pomimo podawania myszom i szczurom tak dużych dawek jak 8000 mg/kg mc. doustnie. Do objawów toksyczności ostrej u zwierząt zalicza się ataksję,problemy z oddychaniem, opadanie powieki, zmniejszenie aktywności lub pobudzenie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03 AX12

Mechanizm działania

Gabapentyna szybko przenika do mózgu i zapobiega występowaniu napadów drgawkowych w wielu zwierzęcych modelach padaczki. Gabapentyna nie wykazuje powinowactwa do receptora GABAA ani

GABAB i nie zmienia metabolizmu GABA. Nie wiąże się z receptorami innych neuroprzekaźników w mózgu i nie oddziałuje z kanałami sodowymi. Gabapentyna ma wysokie powinowactwo do podjednostki alfa 2 delta (α2δ), zależnych od potencjału kanałów wapniowych. Sugerowano, że wiązanie z podjednostką α2δ może przyczyniać się do działania przeciwdrgawkowego gabapentyny u zwierząt.Wyniki szerokiego zestawu badań nie wskazują na istnienie innych miejsc wiązania tego produktu leczniczego poza podjednostką α2δ.

Dane z wielu przedklinicznych modeli wskazują, że w działaniu farmakologicznym gabapentyny poprzez wiązanie z podjednostką α2δ, może dojść do zmniejszenia uwalniania przekaźników pobudzających w obszarach ośrodkowego układu nerwowego. Takie działanie może być podstawą działaniaprzeciwdrgawkowego gabapentyny. Znaczenie tych działań gabapentyny dla efektuprzeciwdrgawkowego u ludzi nie zostało dotychczas ustalone.

Gabapentyna także wykazuje skuteczność w wielu przedklinicznych modelach bólu u zwierząt.Sugerowano, że swoiste wiązanie gabapentyny z podjednostką α2δ prowadzi do wystąpienia kilku różnych efektów, które mogą być odpowiedzialne za działanie przeciwbólowe w modelach zwierzęcych. Działanie przeciwbólowe gabapentyny może występować zarówno w obrębie rdzenia kręgowego, jak i w obrębie wyższych ośrodków mózgowych dzięki oddziaływaniom ze zstępującymi szlakami hamującymi ból. Znaczenie tych właściwości przedklinicznych dla efektu klinicznego u ludzi jest nieznane.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie kliniczne dotyczące terapii dodanej napadów częściowych u dzieci w wieku od 3 do 12 latwykazało widoczną, ale nieznaczącą statystycznie różnicę w 50% odpowiedzi na leczenie na korzyśćgrupy gabapentyny w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowe analizy post-hoc (po fakcie)odpowiedzi na leczenie w zależności od wieku nie wykazały statystycznie istotnego wpływu wieku,ani jako zmiennej ciągłej, ani dychotomicznej (grupy wiekowe 3-5 oraz 6-12 lat). Dane ze wspomnianych analiz post-hoc (po fakcie) podsumowano w poniższej tabeli:

Odpowiedź (≥ 50% Popraw) w zależności od Leczenia i Wieku Populacji MITT*Kategoria wiekowa Placebo Gabapentyna Wartość - P

< 6 lat 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362

od 6 do 12 lat 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144

*Zmodyfikowana populacja oceniana według zasady „modified intent to treat”(MITT) została określona jako wszyscy pacjenci zrandomizowani do badanego leczenia, którzy poza tym mieli nadające się do oceny dzienniczki napadów dostępne w ciągu 28 dni, zarówno z okresu przed terapią, jak i podwójnie ślepej fazy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gabapentyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 – 3 godzinach. Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna kapsułki 300 mg wynosi około 60%. Nie stwierdzono, aby pożywienie, w tym dieta z wysoką zawartością tłuszczu, miała klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę gabapentyny.

Na farmakokinetykę gabapentyny nie ma wpływu jej wielokrotne podawanie. Choć w badaniach klinicznych stężenie gabapentyny w osoczu wahało się od 2 µg/ml do 20 µg/ml, stężenia te nie miały wartości predykcyjnej, jeżeli chodzi o bezpieczeństwo czy skuteczność. Parametry farmakokinetycznepodano w tabeli 3.

Tabela 3

ZESTAWIENIE ŚREDNICH PARAMETRÓW FARMAKOKINETYCZNYCH GABAPENTYNY W STANIE STACJONARNYM PODCZAS STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO CO 8 GODZIN (% CV)

Parametr farmakokinetyczny 300 mg 400 mg 800 mg

(N = 7) (N = 14) (N=14)

średnio % CV średnio % CV średnio % CV

Cmax (µg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)

tmax (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)

t1/2 (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)

AUC(0-8) (µg∙h/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)

Ae% (%) brak

danych

brak

danych

47,2 (25) 34,4 (37)

Cmax = maksymalne stężenie produktu leczniczego w osoczu w stanie stacjonarnym tmax = czas do osiągnięcia Cmax

t1/2 = okres półtrwania eliminacji

AUC(0-8) = pole powierzchni pod krzywą stężenia produktu leczniczego w osoczu w zależności od czasu dla okresu od podania produktu leczniczego do 8 godzin po podaniuAe% = odsetek dawki, która została wydalona z moczem w postaci niezmienionej od chwilipodania produktu leczniczego do 8 godzin po podaniu

Dystrybucja

Gabapentyna nie wiąże się z białkami osocza i jej objętość dystrybucji wynosi 57,7 litrów. U pacjentów z padaczką stężenie gabapentyny w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 20% stężenia w stanie stacjonarnym osiągniętego w osoczu. Gabapentyna obecna jest w mleku kobietkarmiących piersią.

Metabolizm

Nie ma dowodów na to, że organizm ludzki metabolizuje gabapentynę. Nie indukuje ona wątrobowych oksydaz o mieszanej funkcji uczestniczących w metabolizmie produktów leczniczych.

Eliminacja

Gabapentyna usuwana jest z organizmu przez nerki wyłącznie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji gabapentyny nie zależy od dawki i wynosi średnio 5 – 7 godzin.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek klirens osoczowy gabapentyny jest zmniejszony. Stała szybkości eliminacji gabapentyny, klirens osoczowy oraz klirens nerkowy wykazują zależność proporcjonalną do klirensu kreatyniny.

Gabapentyna usuwana jest z osocza przez hemodializę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub poddawanych hemodializie zaleca się modyfikowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę gabapentyny u dzieci ustalono w grupie pięćdziesięciu zdrowych osobnikówo rozpiętości wieku od 1 miesiąca do 12 lat. Stężenie gabapentyny w osoczu u dzieci powyżej 5 lat jest generalnie podobne do stwierdzanego u dorosłych przy przeliczeniu dawki produktu leczniczego w mg na kilogram masy ciała. W badaniu farmakokinetyki, przeprowadzonym u 24 zdrowych dzieci w wieku od 1 miesiąca do 48 miesięcy, stwierdzono ekspozycję (AUC) mniejszą o około 30%,

mniejsze stężenie Cmax i zwiększony klirens w przeliczeniu na masę ciała, w porównaniu do dostępnych danych, zgłaszanych dla dzieci w wieku powyżej 5 lat.

Liniowość lub nieliniowość

Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) zmniejsza się wraz ze wzrostemdawki, co wpływa na nieliniowość parametrów farmakokinetycznych, do których zalicza się parametrdostępności biologicznej (F), np. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetyka procesu eliminacji (parametryfarmakokinetyczne, które są niezależne od wartości F, na przykład CLr i t1/2) najlepiej opisuje model liniowy. Stężenie gabapentyny w osoczu w stanie stacjonarnym daje się przewidywać z danych dotyczących podania jednorazowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono badanie, w którym przez okres dwóch lat myszom i szczurom podawano gabapentynę z dietą. Dawki podawanej gabapentyny wynosiły 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę w przypadku myszy i 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w przypadku szczurów. Statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki stwierdzono wyłącznie u samców szczura przy najwyższej dawce gabapentyny. Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg/dobę 10-krotnie przekraczało stężenia produktu leczniczego w osoczuu ludzi otrzymujących 3600 mg gabapentyny na dobę. Nowotwory z komórek zrazikowych trzustki tonowotwory o niskim stopniu złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie rozwoju wspomnianych nowotworów z komórek zrazikowych trzustki występujących u samców szczura dla ryzyka rakotwórczego u ludzi jest niejasne.

Działanie mutagenne

Nie wykazano, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych oznaczeniach in vitro opartych na komórkach bakterii lub ssaków ten produkt leczniczy nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków ani w warunkach in vitro, ani in vivo, i nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpikukostnym chomika.

Negatywny wpływ na płodność

Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, jeżeli chodzi o płodność czy rozrodczość, u szczurów,którym podawano dawki do 2000 mg/kg (około 5-krotnie przekraczająca maksymalną dawkę u człowieka wyrażoną w mg/m2 ).

Działanie teratogenne

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z kontrolą u potomstwa myszy, szczurów i królików w dawkach do odpowiednio 50, 30 i 25 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (które to dawki odpowiadały odpowiednio czterokrotności,pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2).

U gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazywałoby na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te obserwowano, kiedy ciężarne myszy w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki wynoszące 1000 lub 3000 mg/kg/dobę oraz kiedy szczury otrzymywały dawki wynoszące 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży. Dawki te odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowiekawynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2.

Działania teratogennego nie stwierdzono u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2).

W badaniu oceniającym wpływ na płodność i ogólną rozrodczość szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i (lub) wodonercza przy dawce wynoszącej 2000 mg/kg/dobę, przy dawce wynoszącej 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym, oraz przy dawce wynoszącej 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym. Znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te również odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu namg/m2.

W badaniu teratologicznym na królikach przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę podawanych w okresie organogenezy miała miejsce zwiększona częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Dawki te odpowiadają około 1/4 do 8-krotności dawki dobowej u człowiekawynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Każda kapsułka twarda zawiera następujące substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobiakukurydziana oraz talk.

Skład kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona oraz sodu laurylosiarczan.

Kapsułki twarde 100 mg zawierają barwnik E 171 (tytanu dwutlenek), kapsułki twarde 300 mgzawierają barwnik E 171 (tytanu dwutlenek) oraz barwnik E 172 (żelaza tlenek żółty), a kapsułki twarde 400 mg zawierają barwnik E 171 (tytanu dwutlenek) oraz barwnik E 172 (żelaza tlenekczerwony i żółty).

Tusz to nadruku na wszystkich kapsułkach twardych zawiera szelak, E 171 (tytanu dwutlenek) oraz E132 (indygotynę w postaci soli glinowej).

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/PVC/PVDC

Opakowanie zawiera: 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 kapsułek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.